Modellierung des Bakteriophagen Lambda / Teil II

Lambda-Phage Beispiel für Modellierung eines genregulatorischen Netzwerkes Vorstellung effizienterer Varianten des Gillespie-Algorithmus Vorträge von Christof Dehmel, Stephan Menz, Reiner Matthiesen Seminar : Modellierung dynamischer Prozesse in der Zellbiologie SS 2003

Lambda-Phage: Beispiel für einen genetischen Schalter

http://www.blc.arizona.edu/marty/411/Modules/lambda.html

Seminar : Modellierung dynamischer Prozesse in der Zellbiologie SS 2003

Lambda-Phage: Beispiel für einen genetischen Schalter

Brock et al. – Biology of Microorganisms, 9th Edition, 2000

Seminar : Modellierung dynamischer Prozesse in der Zellbiologie SS 2003

Lambda-Phage: Beispiel für einen genetischen Schalter

Arkin A., Ross J., McAdam H. – Stochastic Kinetic Analysis of Developmental Pathway Bifurcation

Seminar : Modellierung dynamischer Prozesse in der Zellbiologie SS 2003

Lambda-Phage: Beispiel für einen genetischen Schalter

Arkin A., Ross J., McAdam H. – Stochastic Kinetic Analysis of Developmental Pathway Bifurcation

http://www.blc.arizona.edu/marty/411/Modules/lambda.html

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Integration des Phagen ins Wirtsgenom

Brock et al. – Biology of Microorganisms, 9th Edition, 2000

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Transkription bei Prokaryoten

Brock et al. – Biology of Microorganisms, 9th Edition, 2000

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Repressoren/Aktivatoren besitzen DNA-Bindemotive

Brock et al. – Biology of Microorganisms, 9th Edition, 2000

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Der Übergang vom lysogenen zum lytischen Zustand

http://www.blc.arizona.edu/marty/411/Modules/lambda.html

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Entwicklung des stochastischen Modells

Arkin A., Ross J., McAdam H. – Stochastic Kinetic Analysis of Developmental Pathway Bifurcation

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Integration der genregulatorischen Elemente

-

Auswürfeln der Promotorzustände in Abhängigkeit von Teilchenzahlen der regulatorischen Elemente und Bindungsenergien

- Abhängigkeit der Initiation der Transkription vom Promotorzustand - separate Modellierung der Transkriptions und Translationsreaktionen -

Abhängigkeit der Terminationsreaktionen vom Zustand der Terminationssites

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Promoterzustände & Initiation

Kcal/mol

s-1

Aus: Michael A. Gibson: Computational Methods for Stochastic Biological Systems

-

die Promotorzustände werden in Abhängigkeit von Teilchenanzahl und nötiger Bindungsenergie für jedes DNA-Molekül jede Sekunde neu ermittelt

- in Abhängigkeit von der Besetzung der Operator-Sites variieren die Reaktionskonstanten für eine Initiationsreaktion Seminar : Modellierung dynamischer Prozesse in der Zellbiologie SS 2003

Transkription, Translation & Antitermination

statt jeden Elongationsschritt als Einzelreaktion zu modellieren werden Transkription/Translation als gammaverteilte Reaktionen modelliert

Aus: Michael A. Gibson: Computational Methods for Stochastic Biological Systems

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Transkription und Translation als gammaverteilte Zufallsereignisse -

Initiationsreaktion (exp.vert. nach a = k1 * #A * #B)

-

n Elongationsschritte mit gemeinsamer Reaktionskonstante werden als eine Reaktion modelliert (gamma.vert nach n & k)

-Auflösen

des Komplexes(nur bei Transkription) (exp.vert nach a = k2)

Aus: Michael A. Gibson: Computational Methods for Stochastic Biological Systems

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Details der Umsetzung Ordnen der Reaktionen nach Reaktionszeitpunkten(tau)

1. Reaktionen werden in einem binären Baum(Heap) gespeichert 2. der Reaktionszeitpunkt jedes Vaterknotens ist ≥ den taus der Kindknoten 3. die Wurzel entspricht der Reaktion die als nächstes ausgeührt wird 4. die taus werden entsprechend dem Dependency-Graphen aktualisiert und die Heapeigenschaft(2.) wiederhergestellt Gibson M. , Bruck J., Efficient Exact Stochastic Simulation of Chemical Systems with many Species and many Channels

5. Ermitteln der nächsten Reaktion in O(1), update in O(log2(n))

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Details der Umsetzung Laufzeitanalyse

- Anzahl der Operationen pro Iteration: c2,3,4,5a,6 + c5b(k-1)+ c5c + ( c5d(k) * log2(r) ) - asymptotisch: O( log2(r) ) - gute Laufzeit wenn k im Verhältnis zur Anzahl der Reaktionen klein ist

Aus: Michael A. Gibson: Computational Methods for Stochastic Biological Systems

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Details der Umsetzung

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für jedes Gen und jedes Template(DNA) sowie für jeden Translationskomplex wird eine separate Reaktion verwendet (Anzahl der DNA-Moleküle/Ribosomen ist in diesem Modell konstant) Aufwand der Simulation skaliert nicht mit der Anzahl der Reaktionen, sondern mit der Anzahl der Moleküle(Verwendung effizienter Datenstrukturen) Modellierung der Transkriptions/Translationsreaktionen als gammavert. Zufallsereignisse minimiert die Anzahl der zu erzeugenden exp. vert. Zufallszahlen Änderung der Promotorzustände zu festen Zeitpunkten verringert die Anzahl der Reaktionen

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Ergebnisse

- σ & µ für alle Trajektorien

-σ &

-σ &

µ für den lytischen Fall

µ für den lysogenen Fall

Arkin A., Ross J., McAdam H. – Stochastic Kinetic Analysis of Developmental Pathway Bifurcation

Kurven zeigen Mittelwerte und Standardabweichungen Seminar : Modellierung dynamischer Prozesse in der Zellbiologie SS 2003

Ergebnisse

Arkin A., Ross J., McAdam H. – Stochastic Kinetic Analysis of Developmental Pathway Bifurcation

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