T.C. SALIK BAKANLII L ETFAL ETM VE ARATIRMA HASTANES III. DAHLYE KLN KLNK EF: UZMAN DR FATH BORLU

T.C. SA LIK BAKANLI I L ETFAL E T M VE ARA TIRMA HASTANES III. DAH L YE KL N KL N K EF : UZMAN DR FAT H BORLU C DD SOL KALP YETMEZL NDE LEVOS ME...
44 downloads 0 Views 1MB Size
T.C. SA LIK BAKANLI I L ETFAL E

T M VE ARA TIRMA HASTANES

III. DAH L YE KL N

KL N K EF : UZMAN DR FAT H BORLU

C DD SOL KALP YETMEZL

NDE

LEVOS MENDAN UYGULANMASININ PLAZMA N TERM NAL PRO-BNP DÜZEY NE VE EJEKS YON FRAKS YONU ÜZER NE ETK LER N N NCELENMES

UZMANLIK TEZ

DR. RFAN TURSUN

STANBUL 2008

TE EKKÜR UZMANLIK E E

TM N

ALDI IM TC SA LIK BAKANLI I

STANBUL

L

ETFAL

T M VE ARA TIRMA HASTANES N N KURUCUSU OLAN MERHUM II. ABDULHAM T HAN’I,

ÇANAKKALE EH T VE GAZ LER M Z RAHMETLE ANIYORUM. Ç HASTALIKLARI YARARLANDI IM

YET

HT SASIM SIRASINDA ENG N B LG

MEMDE EME

VE DENEY MLER NDEN

GEÇEN NSANLIK AB DES ÇOK DE ERL KL N K

EF M SAYIN DR.FAT H BORLU’YA, YAPTI IM ROTASYONLARIMDA KL N KLER NDE ZEVKLE ÇALI TI IM KARTAL E VE ARA TIRMA HASTANES GÖ ÜS HASTALIKLARI KL N K

TM

EF DR. BENAN ÇA LAYAN VE

B YOK MYA EF DR. NEZAKET EREN’E ARA TIRMALARIM SIRASINDA HER TÜRLÜ YARDIMLARINI ES RGEMEYEN KARD YOLOJ

UZMANI

DR.

ERKAN ÖZTEK

N ’E ,

VE HO GÖRÜSÜNÜ

ÇALI MAM SIRASINDA K

DESTEKLER NDEN DOLAYI DE ERL UZMANIMIZ DR. CEMAL BES, DR. EM NE GÜLTÜRK ,DR FATMA PAKSOY, DR. KAYA KALAN VE DR ABDULLAH AKPINAR’A , DE ERL UZMANLARIMIZ DR. KEMAL EROL, DR.AYDA BATUAN DAMAR VE DR. AL

ÖZTÜRK’E

UZUN SÜRED R BERABER ÇALI TI IMIZ

HT SASA AYNI DÖNEMDE BA LADI IM

ARKADA LARIM DR. LHAN HBO, DR.GÖKHAN APUCU, DR.S NAN DAL, DR. TURGAY ULA DR.D DEM GÜRBÜZ,DR. ÖZLEM KINIK, DR KÜBRA ASLAN VE DR. TALAR KILIÇDA TÜM II. VE III. DAH L YE KL N

,

’A

NDE ÇALI AN DE ERL AS STAN ARKADA LARIMA

BA TA BA HEM

REM Z MEHTAP HANIM OLMAK ÜZERE TÜM SERV S HE

SEKRETER M Z

KADER

HANIM’A,PERSONEL M ZE

VE

LABORANT

RELER M ZE,

NAZIM

BEY’E

TE EKKÜRLER M SUNARIM YET

MEMDE SONSUZ EMEKLER GEÇEN KIYMETL ANNE VE BABAMA, LK VE ORTA

Ö REN M MDEK DESTEKLER NDEN DOLAYI EN VE DESTE

Ç NE

TEM NURETT N

M HAYRUNN SA TURSUN’A TESEKKÜR EDER M.

2

LERO LU’ NA ,ANLAYI

Ç NDEK LER

1 KISALTMALAR

4

2. G R

5

VE AMAÇ

3. GENEL B LG LER

7

4. MATERYAL VE METOD

75

5. BULGULAR

78

6. TARTI MA VE ÖZET

81

7. KAYNAKLAR

86

3

KISALTMALAR ACE:

Anjiotensin Converting Enzim

ARB:

Anjiotensin Reseptör Blokörleri

DHS :

Duvar Hareket Skor ndeksi

EF:

Ejeksiyon Fraksiyonu

EDV:

End Diastolik Volüm

ECL A:

Elektrokemiluminesans mmunoassey

GMP:

Guanozin Monofosfat

HOKM:

Hipertrofik Obstruktif Kardiyomiyopati

HT:

Hipertansiyon

KY:

Kalp Yetmezli-i

KOAH:

Kronik Obstruktif Akci-er Hastal/-/

LVEF:

Sol Ventrikül Ejeksiyon Fraksiyonlar/

M:

Miyokard nfarktüsü

NYHA:

Newyork Kalp Cemiyeti

NPR:

Natriüretik Peptit Reseptörü

NEP:

Nötral Endopeptidaz

PCWB:

Pulmoner Kapiller Uç Bas/nç

Pro- BNP:

Pro-B tipi Natriüretik peptit

TNF:

Tümör Nekrotizan Faktör 4

GR

VE AMAÇ

Kalp yetersizli i bir hastal k olmay p bir çok hastal

n sonucu olarak ortaya

ç kan klinik bir sendromdur. Kalp yetersizli i; kalbin yap s veya fonksiyonunun anormal oldu u, dispne, yorgunluk ve s v retansiyonuyla karakterize klinik bir sendromdur. Kalp yetersizli inin s k nedenleri aras nda; Koroner arter hastal hastal k, kalp kapak hastal

, hipertansif kardiovaskuler

, dilate kardiyomyopati, infiltratif kardiyomyopati ve

miyokard hipertrofisi yer al r. Kardiyak fonksiyondaki azalma olas l kla biyokimyasal stimuluslarla ili kili spesifik sinyallerdeki de i ikliklerin ve hücre iskeleti proteinleri, miyosit sa kal m yollar ve sarkoplazmik retikulum kalsiyum döngüsünde de i ikliklerin sonucudur ve fonksiyondaki bu azalmay , kardiyak remodelling, nörohumoral ve sitokin aktivasyonu ve kaç n lmaz olarak kalp hastal

n n ilerlemesine sebep olan miyosit

ölümü izlemektedirTüm geli melere ra men semptomlar n ortaya ç k

ndan sonra KY

giderek artan mortalite, semptomlar n ilerleyi i ve tekrarlayan hastaneye yat larla karakterize bir tablo çizer. NYHA (Newyork kalp cemiyeti) s n flamas na göre 3-4. basamak semptomlar olan hastalarda y ll k mortalite oranlar % 14-18 aras nda de i mektedir.

(Tablo- 1) Evre

NYHA

A (semptomsuz-hafif) B (hafif- orta) C (ileri) D (ciddi)

I- II II- III III- IV IV

5

Y/ll/k mortalite % 2- 5 % 5- 15 % 15- 25 > % 25

Y/ll/k hastaneye yat/9 < 0.25 0.25- 0.75 0.75- 2 >2

NYHA evre 3 ve 4 teki ciddi kalp yetersizli i olan hastalarda acil infüzyon tedavisi olarak kullan lan levosimendan farkl bir etki mekanizmas na sahip yeni ku ak bir inotrop ajand r.1lk kez bulunu u y llar öncesine dayanan, ancak

kardiyolojik

olarak

önemi

son

zamanlarda

anla lan

Pro-

BNP günümüzde kalp yetmezli inin ön tan s için anlaml bulunmaktad r.pro-B tipi natriüretik peptit (pro-BNP) ventrikül miyokard nda sentezlenen ama sadece ventrikül içi volümü, duvar gerginli i, end-diastolik bas nç art

gibi

sol kalp yetmezli i hallerinde cevap olarak plazmaya sal nan bir diüretik peptitdir. Kalp yetmezli ini te his etmedeki spesifitesi ve sensitivitesi % 95 civar nda oldu u American Collage of Cardiology ve American Heart of Association pratik klavuzu 2001 de ilan edilmi tir.Henüz asemptomatik kalp yetmezli i vakalar n belirleme de bile de erli non-invaziv bir yöntemdir. Biz çal mam zda ciddi sol kalp yetmezli inde levosimendan uygulanmas n n

plazma

N-Terminal

fraksiyonu üzerine etkilerini inceledik

6

pro-BNP

düzeyine

ve

ejeksiyon

GENEL B LG LER

KALP YETMEZL Kalp yetersizli!i tan#m#: Kalbe venöz dönü ün ve dolma bas nçlar n n normal oldu udurumda akut yada kronik ventriküler disfonksiyondan dolay kalbin dokular n ihtiyac n kar layacak düzeyde yeterli kan pompalamada yetersiz kald kompleks klinik sendromdur. Ventriküler sistolik disfonksiyon miyokard n kontraktil gücünün kayb yla karakterizedir. Kompansasyon olarak ventriküler hipertrofi yada dilatasyon (ventriküler remodeling) e lik eder. Ventriküler disfonksiyon ilerledikçe nöroendokrin sistemlerde aktivasyon olur. Etyoloji ne olursa olsun, kalp yetersizli i sendromuna ve sistolik fonksiyon bozuklu una neden olan etmen, miyokard hasar d r. Miyokard hasar , hücrelerin protein ekspresyonunda ve organellerin tamir süreçlerinde de i iklikler yaparak miyokard hücrelerinin yap s n fetal fenotipe do ru kayd r r. Bu durum, miyokard n yeniden ekillenmesinde anahtar rolü oynayan miyosit hipertrofisine neden olur. A rl kl olarak fetal proteinleri içeren hipertrofik miyosit, kas lma ve gev eme kusurlar

gösterir

ve

bu

da

hücre

baz nda

kompansasyon

mekanizmalar n n

ba lamas na neden olur. Bu hücresel de i iklikleri yönlendiren, “maladaptif” mediatörler ayr ca miyosit apoptozisine yol açarak miyokardda daha az kontraktil birim kalmas na neden olurlar. Miyosit hipertrofisini, kalp bo luklar nda dilatasyonu, intertisyel fibrozu ve bozulmu

ventriküler

geometriyi

içeren

anatomik

de i iklikler

kardiak

yeniden

ekillenmenin (remodelling) en belirgin özellikleridir. Bu durumun fizyolojik sonuçlar n 7

olu turan mitral anulus geni lemesi ve e lik eden mitral yetersizli i, artm gerilimi, koroner arter hastal

duvar

olmaks z n geli en miyokard iskemisi, miyokard hasar n

daha da artt rarak miyokard fonksiyon bozuklulu unun ilerlemesine neden olur(1-2). Sistolik sol ventriküler disfonksiyon normal bo alma kapasitesindeazalmay yans t r. Bu durumda genellikle EF (ejection fraction) %45 yada daha a a dad r. Genellikle diastolik volümde kompansatori yükselmeyle birliktedir. 1zole diastolik ventriküler disfonksiyon yada yetmezli i bir yada iki ventrikülün dolmas yetersiz oldu unda mevcuttur. Burada ventriküllerin bo alma kapasitesi normaldir. Kal n(hipertrofik) ventriküler duvardan, infiltratif kardiyomyopatilerden, diastolik dolum için zaman azaltan ta ikardiden dolay olabilir. Bu durum sonuçta ventriküler dolma bas nc n artt rarak pulmoner ödeme götürebilir. Konjestif kalp yetmezli i; kompleks ve de i ken i aret ve semptomlar olan, dispne, çabuk yorulma, ta ipne, ta ikardi, pulmoner raller, kardiyomyopati, ventriküler galo sesleri ve periferik ödem ihtiva eden klinik sendromdur. Hastalar n ço unda kalp yetmezli i ve takiben periferik dola mda de i iklikler, sempatik sinir sistemi ve renin angiotensin sisteminin aktivasyonuyla birlikte konjestif kalp yetmezli i ve anormal dola msal konjesyon olur(3-4-5-6). Mekanik yada miyokardiyal anormalliklerden dolay

klinik konjestif kalp

yetmezlikli hastalar n ço unda kalp yetmezli inden önce uzun bir dönem miyokardiyal disfonksiyon en az ndan istirahatte miyokardiyal hipertrofi ve ventriküler dilatasyon gibi kompensatuvar mekanizmalarla devam ettirilir. Bu yüzden erken devrelerde hastada kalp yetmezli i semptomlar az yada s n rl düzeyda olmayabilir. Ba lang çta kardiak output istirahatta normal s n rlarda olabilir. Ekzersiz ve stres esnas nda kardiak outputta artma yeterince yükselemez, hatta dü ebilir. Kalp yetmezli i ile birlikte olan di er

8

de i iklikler istirahatte sistemik vasküler dirençte artma ve artm

metabolik ihtiyaçla

birlikte sistemik vasküler dirençte azalmada yetersizlik olur.

ekil 1

Sol ventriküler diastolik ve pulmoner venöz bas nçlarda yükselmeyle beraber intravasküler dola msal konjesyon oldu unda kapillerlerden interstisyel mesafeye s v geçi i artar. Pulmoner dola mda geçi h z lenfatik drenaj h z n a arsa pulmoner ödem geli ir. Sistemik venöz sistemde, artm

juguler venöz bas nç s kl kla görülür ve buna

periferik ödem, hepatomegali e lik edebilir. Hastalar n ço unlu unda konjestif kalp yetmezli i kronik olarak geli ir ve böbreklerden sodyum ve su retansiyonu ile birliktedir. Akut kalp yetersizli i ventriküllerin akut iskemisi esnas nda (miyokard infarktüsünde

9

oldu u gibi), ta ikarkiden, kalp kapaklar ve strüktürlerinin rüptüründen dolay olabilir. Konjestif kalp yetmezli i terimi kardiak orijinli konjesyon olmad kça kullan lmamal d r.

Tablo 2. Framingam kriterleri Major kriterler

Minör kriterler

Paroksismal nokturnal dispne

Ayak bile i ödemi

Boyun venlerinde distansiyon

Gece öksürü ü

Raller

Efor dispnesi

Kardiyomegali

Hepatomegali

S3 galo

Plevral efüzyon

Akut akci er ödemi

Vital kapasitede azalma,

Artm

Ta ikardi (hr>120 dk)

juguler venöz bas nç

Dola m zaman n uzamas (>25 msn) Hepatojuguler reflü Pulmoner ödem, visseral konjesyon Tedaviye cevap al nmas (5 günde 4.5 kg daha fazla kilo kayb )

Kalp yetersizli i tan s nda Framingam kriterleri kullan l r.(tablo 2) Tan 1 major yada 1major+1minör kriterle konur(7). Kalp yetersizli i’ nin s n fland r lmas nda genellikle New York Kalp Derne inin s n flland rlmas kullan l r:

10

KALP YETERS ZL 0 N N PATOGENEZ Kalp yetersizli i patogenezinde genel olarak geçerli bir mekanizma ortaya koymak zordur. Patogenezinden önce kalp yetmezli inin ne oldu u konusunda bile herkesçe kabul edilen ve tüm klinik tablolar kapsayan bir tan m yapmak kolay de ildir. En s k rastlanan KY tablolar Myokard Kas lma bozuklu unun neden oldu u pompa yetersizli i tablolar d r. Ancak KY, Kalbin gev eme, geni leyebilme yetersizli ine, kapaklar n ve di er yap lar n yap sal, fonksiyonel bozukluklar na, vasküler ve humoral faktörlere de ba l olabilir. ekil 2

11

Etyolojik, patogenetik ve klinik özelliklerinde görülebilen farkl l klar KY’nin s n flamalar na da yans r. Sistolik-Diastolik, sa -sol, yüksek debili-dü ük debili, ileri do ru-geri do ru, akut kronik KY de i ik kriterlere göre yap lan s n flamalard r. Bu yetersizlik tablolar n n ortak özellikleri dikkate al narak KY, kalbin organizman n gereksindi i miktarda kan

dokulara pompalayamamas

yada bunu ancak yüksek

diastolik dolu bas nçlar nda sa layabilmesi olarak tarif edilir. Kalp yetersizli inin en s k rastlanan nedeni myokardial yetersizlik olmakla birlikte KY olmas için myokardial yetersizli in bulunmas tan mlanan ve kalp d

her zaman zorunlu de ildir. Dola m yetersizli i olarak nedenler (h zl ve a r intravasküler volüm art

ve/veya

periferik direnç de i iklikleri) ile geli en tablolar da KY’den ayr l rlar. Hangi etyoloji ve mekanizma ile meydana gelirse gelsin KY ciddi bir tablodur. Kardiak ve ekstra kardiak kompansasyon mekanizmalar bo luklar nda

diastolik

bo anman n

zorla mas na

ile düzeltilmeye çal

bas nçlar n neden

artmas na, olur.

l r. Volüm yüklenmesi kalp

bas nç

Diastolik

yüklenmesine,

bas nçlar n

art

ventriküler konjestif

semptomlar n, at m hacimlerinin azalmas da ileri do ru yetersizlik tablolar n n ana nedenini olu turur. Bu yüklerin tolerans , miktarlar na sürelerine ve myokard n gev eme, geni leyebilme (relaksasyon, komplians) ve kontraktilite gibi özelliklerine ba l olarak de i ir. Kardiak adaptasyon mekanizmalar ventrikül içi diastol sonu bas nc n ve sistol sonu volümünü korumaya (normal s n rlar içinde tutmaya) yöneliktir. Myokard akut yüklenmelere kontraktilite de i ikli i ile cevap verir. Akut ard yük ve ön yük art lar nda myokard kontraktilitesi artar (s rayla Anrep etkisi ve Frank Starling mekanizmas ). Sempatik tonus ve kan katekolamin

düzeyleri yükselir. Sempatik aktivasyon akut

geli en bir cevap olmakla birlikte yetersizli in sürmesi halinde kronik olarak devrede kalarak önemli klinik ve prognostik sonuçlar do urur(8). Kronik ön yük ve ard yük 12

art lar na kar

geli en majör myokardial cevap myokard hipertrofisi, ventrikül

dilatasyonu veya bunlar n birlikte geli mesidir. Kronik bas nç yüklenmeleri önce hipertrofi ile kompanse edilir myokard hipertrofisine ventrikül dilatasyonu da eklendi inde dekompansasyon ba lam t r. Kronik volüm yüklenmelerinde ise ventrikül dilatasyonu kompansatuar bir de i ikliktir ve hipertrofiden önce ortaya ç kar. Dilatasyon, ventrikül diastol sonu bas nc n n a r artmas n önler ancak bir süre sonra ventrikül çap n n ileri düzeylere varmas ayn aort bas nc kar s nda bile lif k salmas için üretilmesi gereken duvar gerilimini artt r r (Laplace kanununu). Volüm yüklenmesi at m hacmini ve dolay s yla aort sistolik bas nc n artt r yorsa duvar gerilimi daha da artar; giderek dilatasyona hipertrofi de eklenir. Ventrikülün dilate olmas nedeniyle myokard kütlesi belirgin olarak artsa da duvar kal nl

nda önemli art

olmayabilir. Hipertrofi ventrikül

komplians n azalt r; konjestif belirtileri artt r r. Her iki tür yüklenmede de ventrikül dilatasyonunun ve hipertrofinin birlikte bulundu u evreler KY’nin ilerledi ini gösterir. Kardiak performans ve ejeksiyon fraksiyonu progresif olarak azald kça ventriküllerin sistol ve diastol sonu volümleri artar. Ventrikül volümleri artt kça geometrisinin, koniden küresele do ru de i ti i görülür (Ventriküler Remodeling). Küre, yüzey/hacim oran en küçük ekildir. Yüzey geni li i ayn iki ventrikülden küresel olana daha fazla kan s ar ve ayn miktarda at m hacmi için daha az lif kas lmas gerekir. Ancak ventriküler remodeling, ileri dönemlerde ortaya ç kmas , ventrikül dilatasyonu ile birlikte papiller kaslar n pozisyonun de i mesi, atrioventriküler halkan n geni lemesi ve fonksiyonel atrioventriküler kapak yetersizliklerinin artmas yla birlikte oldu undan kötü prognoza ve ileri derece azalan kardiak rezerve i aret eder(9). Kalp d

kronik

adaptasyon mekanizmalar intravasküler volümü ve vasküler direnci de i tirerek etkili olurlar. Katekolaminlerin pozitif inotropik ve kronotropik etkileri oldu u gibi kalp üzerine 13

de etkileri olabilir. Bu mekanizmalar ve medyatörler aras nda sempatoadrenal sistem, renin anjiotensin aldosteron mekanizmas , natriüretrik peptitler, arginin vasopressin, prostaglandinler, nitrik oksit, endotelin ve sitokinler önemlidir(10). Kalp yetersizli i ilerledikçe, kapak disfonksinu ve s v retansiyonu miktar ndan da etkilenerek kalp bo luklar n n dolu

bas nçlar yükselir. Konjestif belirtiler ortaya ç kar (geriye do ru

yetersizlik). Konjestif tablolar n kontrolünde öncelikle diüretiklerden yararlan l r. Tüm KY tablolar nda ayn zamanda ihtiyaç duyulan miktarda kalp debisinin sa lanamamas da söz konusu oldu undan de i ik derecelerde mutlak veya nispi debi dü üklü ü sistemik perfüzyon yetersizli i söz konusu olur (ileriye do ru yetersizlik). Kalp debisini artt rmak için kullan labilecek ajanlar da teorik olarak pozitif inotroplar ve vasodilatörlerdir. Pozitif inotroplar akut olarak kalp debisini artt rmakla birlikte uzun dönemde dijital istisnas d

nda mortaliteyi artt r c etki yaparlar. Dijital kullan m n n semptomlar n kontrolünde

yarar sa lad

ve mortaliteyi etkilemedi i gösterilmi tir(11). Vasodilatörler yaln zca akut

ve kronik yetersizliklerin kontrolünde yarar sa lamakla kalmazlar hastalar n ya am beklentisini de artt r rlar(12). Kalp yetersizli i belirtileri uygun tedavi ile kontrol alt na al nsa bile tablo progresyon gösterir. Bu nedenle tedavi yakla mlar ndaki temel amaçlardan biri de hastal

n progresyonunu önlemektir. Myokard hasar na neden olan

ba lat c olay tekrarlamasa da myokardial fonksiyon kayb n n giderek artmas histolojik incelemelerde miyosit say s n n azalmas , ba

dokusu art

, inisial faktörden sonra

ortaya ç kan ve süreklilik gösteren sekonder hasar mekanizmalar n n i ledi ini dü ündürmektedir(13). Kalp yetersizli i olan hastalarda, özellikle transplantasyon uygulananlardan al nan kalplerde yap lan histolojik incelemeler apopitotik miyosit kayb nda çok ileri düzeylere varabilen artmalar n oldu unu göstermi tir. Apopitozis eri kinlerde timusta, 14

do um sonras nda uterusta, demansiyal tablolarda beyinde belirgin olarak artan özel bir hücre olumu tipidir. Burada hücre ölümü nekrotik hücre ölümünde oldu u gibi hücrenin i mesi ve membran bütünlü ünü yitirmesiyle ba lamaz. Önce DNA fragmantasyonu, kromatin yo unla mas geli ir. Hücre büzü ür ve ölür. Etraf ndaki hücreler canl d r. Programl hücre ölümü yada hücrenin intihar da denilen bu olayda özel mekanizmalar n varoldu u ve KY olan hastalarda miyositlerdeki bu mekanizmalar n uyar ld anla lmaktad r(14). ekil 3

Kalp yetersizli inde artan endokrin ve parakrin (kan yoluyla gelen yada myokard içinde sentez edilen) nörohormonlar-nörepinefrin, anjiotensin II, endotelin, aldosteron

ve

tutulmu lard r.

tümör

nekroz

Deneysel

faktörü

çal malar

(TNF)-

ile

bu

apopitozisin

maddelerin

antagonistlerinin hangi mekanizma ile ortaya ç km klinik

yarar

sa lamalar

bu

dü ünce

15

lehine

art

ndan

apopitozisi

sorumlu

uyarmalar ,

olursa olsun KY olan hastalarda de erlendirilmektedir(15).Ancak

nörohormonlar n KY’nin progresyonunu azalt c etkilerini zamanla zay flad kalkt

ve ortadan

da dikkati çekmektedir. Kalp yetersizli i olan hastalarda anjiotensin konverting

enzim (ACE) inhibitörü kullan m , mortalite veya hospitalizasyon oran n plaseboya göre azaltmakta ancak 1-1,5 y ldan sonra gruplara ait e riler yeniden paralelle mekte ve gruplar aras ndaki fark ilk dönemde sa lanan ile s n rl kalmaktad r. Bu durum, ACE inhibitörlerinin (veya beta blokerlerin) KY’nin progresyonunu yava lat c sa lad klar yarar kal c olsa da- bir süre sonra ortadan kalkt blokeri

ve

ACE

inhibitörünü

birlikte

alan

hastalarda

etkilerinin

n göstermektedir. Beta da

benzer

sonuçlar

görülmektedir(16). Kullan lan nörohormonal antagonistlerin ya etkileri bir süre sonra ortadan kalkmakta yada bu etkileri dengeleyen kar t mekanizmalar devreye girmektedir. Son y llarda pravastatin ve enalapril ile yap lan iki önemli çal man n sonuçlar da bunlar

göstermektedir(17-18).Son yirmi y lda KY olan hastalarda semptomlar n

kontrolünde önemli a amalar kaydedilmi , vasodilatör ve betabloker tedavi ile hastalar n ya am

beklentilerinin

artt rabilece i

gösterilmi tir.

Ancak

sa lanan

kazan mlar

yeterlilikten uzakt r. Kalp yetersizli i tedavisinde daha ba ar l olman n yolu miyosit kayb n uyaran ve kontrol eden mekanizmalar daha fazla anlamak ve etkileyebilir olmaktan geçiyor görünmektedir. Konjestif kalp yetersizli i (KKY) dispne ve çabuk yorulma, ta ipne, ta ikardi, pulmoner raller, kardiyomegali, ventriküler galo sesleri ve periferik ödemden olu an belirti ve bulgular içeren kompleks klinik bir sendromdur. KKY hastalar n ço u anormal dola m konjesyonu gösterir. Mekanik veya miyokardiyal bozukluklara ba l geli en KKY hastalar n ço unda, kalp (pompa) yetersizli inden öncesinde belirli bir dönem vard r. Kardiyak pompa fonksiyonunun ve kardiyak debinin miyokard hipertrofisi ve ventrikül dilatasyonundan olu an kompansatuar mekanizmalarla en az ndan istirahatde korundu u önemli bir miyokardiyal disfonksiyon dönemidir. Bu 16

sebepten dolay , erken dönemlerde hastan n hiçbir engeli veya semptomu olmayabilir. Ba lang çta istirahatdeki kardiyak debi normal s n rlarda olabilir. Egzersiz veya stress esnas nda kardiyak debi yükselemez ve hatta dü er. Sonunda, istirahatde bile kardiyak debi dü er. E lik eden de i iklikler aras nda, artm

istirahat sistemik vasküler rezistans

(SVR) vard r.LV diyastolik bas nçlar nda ve pulmoner venöz bas nçlar nda art mevcuttur. Böylece, herhangi bir süre boyunca intravasküler dola m konjesyonu olur ve kapillerden intertisyel bo luklara s v transüdasyonu artar, di er pulmoner dola mdaki transüdasyon h z lenfatik drenaj h z n geçerse pulmoner ödem geli ir. Pulmoner ödem s kl kla ilk olarak röntgen incelemesiyle tespit edilir ve ancak daha sonralar fizik muayenede raller duyulabilir hale gelir. Sistemik venöz sistemle ilgili olarak, yükselmi jugüler venöz bas nç s kl kla gözle görülebilir ve buna yerçekimine ba ml periferik ödem ve hepatomegalide e lik edebilir. Hastalar n ço unlu unda KKY kronik olarak geli ir ve buna böbrekler taraf ndan tuz ve su tutulmas e lik eder(19-20-21). Akut kalp yetersizli i, ventrikülün akut iskemisi (yani miyokard infarktüsü) esnas nda,ikincil bir ta ikardi s ras nda veya bir kalp kapa n n ve bir kardiyak yap n n y rt lmas na ba l olarak geli ebilir. Kan n akut olarak sistemik dola mdan pulmoner dola ma geçi i anlaml miktarda su veya tuz tutulumundan daha önce geli ebilir. Konjestif kalp yetersizli i terimi, konjesyon kardiyak kökenli de ilse kullan lmamal d r. Pulmoner ödem veya konjesyonun tam sebebi belli de ilse, yanl

olarak kalp

yetersizli i te hisi koymamak gerekir. Bunun için spesifik olmayan bu semptomlar ve bulgular sadece tarif etmek yoluna gidilmelidir.

17

KALP YETMEZL

EVRELER VE SINIFLANDIRILMASI

Y llard r birçok s n fland rma emalar ve tan mlar yap lm t r. Kalp yetmezli!inin baz# tiplerinin tan#m# ve s#n#fland#r#lmas# Kalp yetmezli i: Miyokardiyal fonksiyon yetersizli ine ba lanan nefes almada zorluk,yorgunluk, ekzersiz intolerans olan klasik semptomlu klinik sendrom. Konjestif kalp yetersizli i: Öncekine benzer fakat burada juguler venöz dolgunluk,akci erlerde raller, periferik ödem, ascites gibi dola msal konjesyon özellikleri vard r. Nonkardiak sirkülatori konjesyon: Klinik olarak konjestif kalp yetmezli inden ayr lamaz. Fakat strüktürel kalp yetmezli ine ait özellik yoktur. Mutlaka kalp d

sebep

olmal d r (akut böbrek yetmezli i gibi). Sistolik kalp yetersizli i: Nefes almada zorluk, yorgunluk, ekzersiz intolerans ile birlikte dilate kalp, yetersiz sistolik performans. Beraberinde kapak hastal klar olabilir yada olmayabilir. Normal sistolik fonksiyonlu kalp yetmezli i: Bazan diastolik kalp yetmezli i olarakta adland r l r. Bu klinik sendromda nefes darl intolerans

, yorgunluk, ekzersiz

vard r. Dominant özellik yetersiz diastolik fonksiyondur (genellikle tan

ekokardiyografi ile konulur).Normalyada normale yak n ejeksiyon faz de erleri vard r. S kl kla sol ventriküler hipertrofi, sol ventrikül duvar sertli inin de i ikli inden dolay kalbin dolmas nda bozulma vard r. Yada di er diastolik disfonksiyon bulgular vard r. S kl kla hastada ciddi hipertansiyon vard r. Beraberinde kapak hastal klar olabilir veya olmayabilir. Mitral yetmezli i gibi kalp yetmezli inin bu türü sistolik kalp yetmezli i ile beraber olabilir.

18

Sa kalp yetmezli i: Bu klinik sendromda juguler venöz dolgunluk, periferal ödem, abdominal organ büyüklü ü ile karakterizedir. Belirgin olarak sa performansta bozulma vard r.Genellikle sa

ventriküler

ventrikül dilatasyonu, ciddi triküspit

yetmezli i vard r. Bu sendromun multipl sebepleri vard r. Ciddi sol taraf kalp yetmezli i, kronik hipoksemi ile birlikte ciddi akci er hastal klar , pulmoner hipertansiyon, sa ventrikül miyokard infarktüsü, primer pulmoner hipertansiyon ba l ca sebeplerdir. 1leri kalp yetmezli i, geri kalp yetmezli i terimleri art k çok kullan l de ildir. New-York kalp cemiyeti fonksiyonel s n fland rmas da yayg n olarak kullan lmas na ra mendo ruluktan yoksundur. New York kalp cemiyeti fonksiyonel s#n#fland#rma I. Hastada kalp hastal

var. Fiziki aktivitede s n rlama yok. Normal fiziki

aktivite s ras nda yorgunluk, palpitasyon, dispne, anginal a r olmaz. II. Fiziki aktivitede hafif limitasyonlu kalp hastal

olan hastalar. Hasta

istirahatte rahatt r.Normal fiziki aktivitede yorgunluk, palpitasyon, dispne, anginal a r yapabilir. III. Hastada kalp hastal

var. Fiziki aktivitede belirgin k s tlama vard r. Bu

hastalar 1stirahatte rahatt r. Normalden daha az fiziki aktivite yorgunlu a, palpitasyona, dispne, anginal a r ya neden olur. IV. Hastada kalp hastal

vard r. Her türlü fiziki aktivite rahats zl k olu turur.

Kalp yetmezli i yada anginal sendrom istirahatte bile vard r. Herhangi fiziki aktivite yap ld

nda rahats zl k artar. Kalp yetmezli i ile ilgili son zamanlarda yap lan

s n fland rma daha fazla kullan lmaktad r. Önleme ve tedavi ile bu s n fland rma daha uyumludur.

19

KALP YETMEZL 0 EVRELER

8ekil 4 Stage A: Komorbid kondüsyonlar nedeniyle kalp yetmezli i geli mesi yönünden riskte olan hastalar. Böyle hastalarda kalp yetmezli i i aret ve semptomlar yoktur. Ventriküllerde ve kapaklarda sütrüktürel, fonksiyonel anormallikler yoktur. Örne in: sistemik hipertansiyon, koroner arter hastal Stage B: Sütrüktürel kalp hastal

, diabetes mellitüs.

geli en hastalar.Bu hastalarda konjestif

kalp yetmezli i geli mesi ihtimali yüksektir. Kalp yetmezli i semptomlar yoktur. Örnek: sol ventriküler hipertrofi, büyük, dilate ventriküller, valvular kapak hastal

, önceden

miyokard infarktüsü geçirmi olmas . Stage C: Altta yatan sütrüktürel kalp hastal önceden kalp yetmezli i semptomlar olmas .

20

nedeniyle halihaz rda yada

Stage D: Maksimal t bbi tedaviye ra men istirahatte kalp yetmezli inin belirgin semptomlar

olan hastalar. Bu hastalar özel müdaheleler gerektirirler. Örnek:

hastaneden

emniyetle

taburcu

edilmeyen

hastalar,

devaml

hospitalizasyon

gerektirenler, hastanede kalp transplantasyonu bekliyenler, semptomlar n rahatlamas için devaml evde intravenöz ilaç alanlar ve mekanik sirkulatuvar assist device deste i görenler. Bu yeni devrelere ay rma emas klinik olarak daha iyidir. Belirli spesifik hasta grubunda hedef tedavinin yap lmas na müsaade eder. S STOL K VE D ASTOL K D SFONKS YON Kalp yetmezli inde faydal ay r m sistolik ve diastolik disfonksiyon aras ndad r. Bu terimler yinede sistemik hemodinamiklerden ziyade bozulmu

ventriküler architecture

yönünden çok uygun olarak tan mlanm lard r. Tablo 3’de sistolik ve diastolik kalp yetmezli i aras nda ay r c tan görülmektedir. Tablo 3: Sistolik ve diastolik kalp yetmezli!i aras#nda ay#r#c# tan# Sistolik kalp yetmezli i

Diastolik kalp yetmezli i

• Büyük, dilate kalp

• Küçük sol ventriküler kavite.

• Normal yada dü ük kan bas nc

• Sistemik hipertansiyon

• Geni ya grubu. Erkeklerde daha s k

• Ya l kad nlarda s kt r.

• Dü ük EF

• Normal yada yüksek EF

• S3 Gallop

• S3 Gallop

• EKO ile sistolik ve diastolik yetmezlik

• EKO ile diastolik yetmezlik

• Tedavisi iyi tan mlanm t r.

• Tedaviyi iyi tan mlanmam t r.

• Prognoz zay ft r.

• Prognoz zay f de ildir

21

• Baz vakalarda miyokardiyal iskemi rolüönemlidir.

• Miyokardiyal iskemi mutadd r.

Sistolik disfonksiyonda geni , dilate ventrikül ve yetersiz ejeksiyondan dolay out-put s n rl d r. Halbuki diastolik disfonksiyon dolu unda s n rlama olan kal n ve kavitesi küçük ventriküle i aret eder. Diastolik kalp yetmezli i (sol ventrikül sistolik fonksiyonlar korunmu kalp yetmezli i) gün geçtikçe artan miktarlarda tan mlanan major epidemiolojik klinik problemdir. Kalp yetmezli i ikayeti ile gelen hastalar n %40’ kadar büyük ço unlu unda sol ventrikül sistolik fonksiyonlar korunmu tur. Hastanede tedavi gören ya l larda bu oran daha fazlad r. Diastolik kalp yetmezli i s kl kla zay f olarak kontrol edilen hipertansif hastalarda bulunur. Sol ventriküler diastolik fonksiyonunun bozulmas na katk da bulunan faktörler miyokardiyal fibrozis, hipertrofi, iskemi ve artm afterload’d r. Miyokardiyal iskemi tan mlanmas gereken mekanizmad r. Sebebi de hipertansiyon gibi genellikle tedavi edilebilir. Kalp yetmezlikli hastalarda sistolik ve diastolik disfonksiyonun s kl kla bulunabilece ini tan mak önemlidir. Sistolik olaylar diastolik fonksiyonu etkileyebilir.Diastolik disfonksiyon tan s n koymak zordur. Bu gaye için ileri ekokardiyografik teknikler mevcuttur. Kalbin yüklenme durumlar , kalp h z , k smen ya la ilgili limitasyonlar yeni eko teknikleri, doku Doppler görüntüleme ile üstesinden

gelinmi tir.

Diastolik

kalp

yetmezli i

bayanlarda

daha

fazla

gibi

görülmektedir. Özellikle hipertansiyonlu, diabetes mellituslu, sol ventrikül hipertrofili ya l hastalarda görülür.Afterload streslerine kar

bayanlarda erkeklere göre daha fazla

hipertrofi geli mektedir.Kalp yetmezlikli ve normal sistolik fonksiyonlu hastalar dü ük EF’li hastalara göre daha az mortalite riskine sahiptirler. Kalp yetmezli i olmayan hastalarla k yasland

nda 4 kat daha fazla mortalite riskine sahiptirler. Kalp yetmezlikli

hastalarda sol ventrikül durumu ve fonksiyonunun ekokardiyografi ile tedaviden önce 22

de erlendirilmesi önemlidir. Bunun sebebi e er semptomlar sol ventrikül sistolik fonksiyonlar normal, diastolik disfonksiyondan dolay oluyorsa sistolik disfonksiyon tedavisi etkisizdir. Hatta kontrendike bile olabilir. Renal fonksiyonlar n, renal vasküler yap n n bilinmesi önemli olabilir. Kalp yetmezlikli ve hipertansiyonlu birçok ya l hastada beraberinde renal vasküler stenoz olabilir. Böyle hastalarda angiotensin konverting enzim inhibitörlerinin verilmesi ciddi renal yetmezli e götürebilir. Bunun gibi ciddi sol ventriküler hipertrofili hastalarda ve küçük sol ventriküler kavitesi olanlarda diüretiklerin uzun süre agresif kullan m strok volümü azaltabilir ve hipotansiyona götürebilir. Bu yüzden prognoz tespitinde ve tedavi planlamas nda, miyokardiyal yap , anatomi, fonksiyonlar n bilmek önemlidir.

Genel olarak sistolik ventriküler disfonksiyon enddiastolik volümde artma ve normal yada biraz dü ük strok volüm, EF de azalma ile karakterizedir. Strok volüm, enddiastolik volüm ili kisi Frank-Starling ilgisine göre olur. Enddiastolik volümde artma, ventriküler enddiastolik bas nçta artma ile beraberdir. Konsantrik hipertrofi yada fibrotik duvar varl

nda dolma bas nc yüksektir. Bunun tersi olarak kronik overdistansiyonda

dü ebilir(ekzentrik hipertrofi).Hafif kalp yetmezlikli hastalarda ventriküler enddiastolik bas nç ve kardiak output istirahatte normal olabilir. Fakat ekzersiz yada afterload’da art oldu unda, stres esnas nda enddiastolik bas nç anormal düzeylere ç kabilir. O2 tüketimindeki art a cevap olarak kardiak output’un yükselme kabiliyeti de ayn zamanda azalm t r.Daha ciddi sistolik disfonksiyonlu hastalarda her iki erken bas nç ve enddiastolik bas nç istirahatte bile yükselmi

olabilir. Artm

sol ventriküler diastolik

bas nç pulmoner venöz ve kapiller bas nçlar artt r r. Pulmoner konjesyon ve ödemden dolay

akci er komplians nda de i iklikler nedeniyle dispnenin artmas na katk da 23

bulunabilir. Kliniksel olarak kalp yetmezli ine girmeden önce anormallik ba lad ktan sonra

vücut

birçok

kompensatuar

mekanizmalar

çal t r r.

Bu

kompensatuar

mekanizmalar sonuçta kardiak output’u devam ettirmede yetersiz kal r. DÜ ÜK OUTPUT’LU KALP YETERS ZL 0 Bütünüyle kalp pompa yetersizli inin sebepleri 4 ana grupta s n fland r labilir. 1. Yetmezlik öncelikle i yükünün fazlal

ya da mekanik anormalliklerden olanlar

2. Yetmezlik büyük oranda primer miyokardiyal anormalliklerden olanlar 3. Anormal kardiak ritim yada ileti bozukluklar ile ilgili yetmezlik 4. Miyokardiyal iskemi, infarktüs

Miyokard n bir k sm n n kayb yla sonuçlanan miyokard infarktüsü özel tip i yükü yapar. Akut miyokard infarktüsü esnas nda dü en stroke volümü devam ettirmek için EDV (enddiastolik volüm) artt kça EF dü er. EF deki dü me kaybedilen miyokard dokusu ile orant l d r. Zamanla EF bu dü ük seviyede kalmaya e ilimlidir. 1nfarktüsün iyile mesiyle akinetik infarktüs bölgeleri skarla maya ba lar. Ventriküler bo almaya katk da bulunmad

gibi, ventrikül yükünü artt rmaya katk da bulunur. Bütün yük

noniskemik miyokard n üzerine yüklenir.Bu yük artm

diastolik volümle beraber daha da

artar. Duvar bas nc n artt r r. Kaybedilen miyokard dokusuyla orant l olarak noniskemik miyokardium hipertrofi olur.Kalp yetmezli i aylar, y llarca sürebilir. Sonradan progresif ventriküler dilatasyon ve reaktif hipertrofiden dolay iskemik kardiyomyopati geli ir. Reaktif hipertrofi noniskemik miyokardiumda ventriküler remodeling olarak adland r l r. YÜKSEK OUTPUT’LU KALP YETERS ZL 0

24

Yüksek-debili kalp yetersizli i, birincil olarak kalp d

dola m yüklenmesidir. Baz

hastalarda, toplam kardiyak debisi (sistolik veya pompa fonksiyonu) ve sol ventrikül EF'si normal veya artm t r. Böyle durumda ventrikül diyastol bas nc nda anormal bir yükselmeye ikincil olarak, pulmoner konjesyon ve ödem geli ebilir. Bu sendrom, tuz tutan steroidlere ba l olarak a r su ve tuz birikmesine, a r s v ve kan verilmesine veya akut glomerulonefrite, oliguriye veya anuriye ba l olabilecek,kan volümünde bir art la beraber olan durumlarda da geli ebilir. Di er hastalarda da arteriyovenöz fistüller, bakteriyemi, sepsis, anemi, hipertiroidi, beriberi, gebelik, paget hastal

, hiperdinamik

kalp sendromu, arteryel hipertansiyon, fibroz displazi, karaci er hastal

, çevresel a r

s caklar, polisitemi vera, karsinoid sendrom, dermatolojik bozukluklar, eritrodermi sendromu, kaposi sarkomu gibi anormal derecede artm

venöz dönü ve/veya azalm

periferik dirençle birlikte olabilir. Bu durumlarda, ventriküle uygulanan kronik volüm ve/veya bas nç a r yükü, sonunda miyokardiyal ve ventrikül sistolik disfonksiyonuna yol açabilir. Sonunda, bu hem diyastolik bas nçlar artt r r, hem de kardiyak debiyi anormal düzeyde dü ük seviyelere çeker. Kardiyak debi halen normal düzeydeyken veya artm ken, artm

diyastolik bas nçlara, ikincil olarak pulmoner konjesyonun veya

pulmoner ödemin semptomlar geli irse, bu semptomlara bazen yüksek debili yetersizlik denir(22). KARD YOMYOPAT Asl nda herhangi bir kalp hastal

sonuçta kalp yetmezli ine götürür. Primer ve

sekonder kalp hastal klar n n birçok sebepleri vard r. Primer kalp yetmezli i genellikle kardiyomyopati

olarak

adland r l r.

Ba l ca

kardiyomyopatiler:

idyopatik

dilate

kardiyomyopati, familiyal dilate kardiyomyopati (dilate kardiyomyopatinin sebebi olarak

25

artan oranda tan mlanmaktad r) ve hipertorfik kardiyomyopatidir. Familiyal dilate kardiyomyopati eskiden dü ünüldü ünden daha fazlad r. Tespit için aile taramas gerekir.1dyopatik dilate kardiomyopatili hastalar

de erlendirirken familiyal dilate

kardiyomyopatiyi göz önüne almak önemlidir. Klinik seyirin nas l gidece i tahmin edilemez. Durum birdenbire a rla abilir. Erkenden transplantasyona vermelidir. Dilate kardiyomyopatili

hastalar n

mevcuttur.Dilate

kardiyomyopatili

hastal klara

sahip

olabilir.

olabilir.Hipertrofik obstrüktif

asemptomatik hastalar n

Hastal k

akrabalar nda

kardiak

%30’u

hatta

daha

fazlas

genetik

tek

gen

defekti

önemli

patogenezinde

kardiyomyopati

anormallikler

(HOKM) ve nonobstrüktif hipertrofik

kardiyomyopatide ayn zamanda familiyaldir. Genel populasyonda 500 ki ide 1 ki iyi etkiler. Çok vakada otosomal dominant geçi lidir ve de i ken klinik geçi lidir. En az ndan 7 anormal sarkomerik proteinli birçok farkl HOKM’nin geç ba l yan tipi farkl klinik antitedir. Bu hastal

mutasyonlar

tan mlanm t r.

n genetik heterojenitesi rutin

genetik testleri pratik olmaktan yoksun b rakm t r. Hipertrofik kardiyomyopatili ailelerin üyelerinin klinik taramas yap labilir. Familiyat dilate yada hipertrofik kardiyomyopatinin aksine alkolik ve viral kardiyomyopati (inflamatuar miyokarditten dolay sekonder olan) klinisyenler taraf ndan belki de fazla tan konulmaktad r. Alkolik kardiyomyopati için spesifik klinik markerlar yoktur. Görünürde alkolik populasyonun büyük bölümü bu komplikasyona immun kalmaktad r. Yine de çok alkol içen kardiyomyopatisi olan ve alkolü

b rakt

nda

semptomlar nda

düzelme

olanlarda

muhtemelen

alkolik

kardiyomyopatiye sahip olabilirler. Bu observasyon dilate kardiyomyopatili hastalarda sebep belli de ilse yada muhtemel alkol orijinli ise hastaya alkolden uzak kalmas n gerektiren kuvvetli sebeptir.

26

Viral miyokarditte sadece miyokard dokusunun muayenesi ile tan konulur (miyokardiyal biopsi). Klinik tan olarak viral miyokardit demek do ru de ildir. 1nflamatuar miyokarditten

üphe edilerek biopsi yap lan hastalar n sadece %5-10’unda gerçek

pozitiflik vard r. Doku verifikasyonu olmad kça hekim hastaya kalp yetmezli inin virusten dolay oldu unu söylemekten kaç nmal d r. Hafif yada subklinik akut miyokardit sonunda kalp yetmezli ine giden ve dilate kardiyomyopati ile gelen hastalar vard r. 1nflamatuar hastalar n prognozu idyopatik dilate kardiyomyopatilerden daha iyidir. Nedeni, sol ventrikül EF de spontan iyile meler olabilir. Aktif inflamatuar miyokarditli hastalar erken ciddi rejeksiyona sahip olabilirler. Kalp transplantasyonundan sonra idyopatik Giant cell miyokarditini inflamatuar lenfositik miyokarditten ay rmak önemlidir. Sebebi daha kötü ya am oran ve kalp transplantasyonuna daha iyi cevap verebilir.Antrasiklinin neden oldu u kalp yetmezli i gün geçtikçe toksik kalp yetmezli i olarak daha fazla tan mlanmaktad r. A ikar olarak dozla ilgili fenomendir ve kardiyomyopati olarak kar m za ç kabilir. H zla say s artan miktarda ki i çocukluk kanserinden ya amaktad r. ABD de ya ayan 150.000 ki i çocukluk ça ndan antrasiklin alm t r. Bunlarda antrasiklinle olu an kardiyomyopati geli ecektir. Tedavi ve semptomlar n ba lamas aras nda uzun süre latent devre olabilir (y llarca). Son y llarda Herceptin (recombinant humonized anti-HERZ antibody) meme kanseri tedavisi için kabul edilmi tir. Herceptin ve doxorub için yada paclitaxel alan hastalar n yakla k %27’si kardiak disfonksiyone sahiptirler. Bu yüzde sadece antrasiklin yada paclitaxel alanlardan daha fazlad r. Antrasiklinle s kl kla birlikte kullan lan herceptin alan hastalar için kardiotoksisite major dü üncedir. Bu ilaçlarla olu an kalp yetmezli i, ilaç tedavisiyle düzeltilebilecek basit bir komplikasyon de ildir. Fakat ayn zamanda, dikkatli bak m gerektiren potansiyel letal komplikasyondur. Toksik kardiyomyopatinin di er sebepler 27

unlard r. Kokain, di er

sitostatik ajanlar, interferonlar, interlökin-2, anabolik steroidler ve di er ajanlar. Hipoksi ve hiperkapni kombinasyonu önemli olabilmesine ra men kronik obstrüktif akci er hastal

olanlarda sol ventrikül disfonksiyonunun nedeni bilinmemektedir. Böyle

hastalarda sol ventriküler diastolik disfonksiyon bir bak ma belirgin sa

ventriküler

hipertrofi ve dilatasyondan dolay d r.

M YOKARD YAL A IRI YÜKLENME Miyokardiyal

yetmezlik

birçok sebeplerden dolay

overload nedeniyle

geli ebilir. Fazla yükle ba a ç kabilmek için miyosit hipertrofisi olur. Hipertrofik hücreler kas l r ve daha yava olarak gev eme olur. Kardiyal miyositlerin proliferasyon için çok az yada kapasitesi olmad

ndan dolay bu durum önemli prognostik de ere sahiptir.

Miyositlerin kayb segmental (miyokard infarktüsünde oldu u gibi), yada miyokarditiste oldu u gibi diffüz olursa, kalan miyositlerde reaktif hipertrofiye götürür. Kompensatori hipertrofi baz hastal k durumlar nda daha belirgindir. Sonunda miyokardiyal yetmezlik (beraberinde olabilecek mekanik anormallikler dahil) s kl kla pompa fonksiyonunda sistolik dü meye götürür ve kalp yetmezli i yapacak düzeydedir. Birçok hastada belirgin disfonksiyon ve miyokardiyal yetersizlik konjestif kalp yetmezli i klinik bulgular a ikar hale gelmeden görülür.

28

Kardiak out-put’u artt8ran durumlar



Bakteremia / sepsis / Anemi (edinsel veya konjenital)



Hipertiroidism



Beriberi



Arterio-venöz fistül



Gebelik



Paget hastal



Hiperdinamik kalp sendromu



Arteryel hipertansiyon



Fibröz displazi



Böbrek hastal



Karaci er hastal



Ortam s s nda yükselmeler



Polisitemia vera



Carcinoid sendrom



Dermatolojik anormallikler



Eritroderma sendromu



Kaposi sarkomu

(akut, kronik)

29

KOMPANSE KALP YETERS ZL Kompanse kalp yetmezli i, kalp yetmezli i semptomlar n n rahatlad duruma denir.Bu durum genellikle tedaviden yada kompansatuar mekanizmalardan dolay olur. Burada enddiastolik volüm ve enddiastolik bas nç genellikle yüksek kalmaya devam eder ve EF dü üktür.

;ekil 5 Umumi kompansatuar mekanizmalar unlar kapsar: Kalbin artm

sempatik,

adrenerjik stimulasyonu, renal renin angiotensin sisteminin aktivasyonu, artm vasokonstrüksiyon, böbrekler yoluyla s v retansiyonu, artm

venöz dönü , artm

ventriküler preload, kardiak dilatasyon ve hipertrofidir. Klinik olarak miyokardiyal kompensasyon ve konjesyonda azalma, artm 30

ventriküler performans artt rarak elde

edilebilir. Kompanse kalp yetmezli i terimi tedavi ile konjestif kalp yetmezlikli hastalarda pulmoner ve periferal konjesyon, semptom ve i aretleri rahatlama durumuna kullan l r. Böyle hastalar n ço unda azalm

miyokardiyal fonksiyon ve dü ük kardiak output sebat

eder. Burada periferal sirkülasyonda iyile me, ödem ve konjesyonda azalma vard r.

Miyokardiyal yetersizli!in muhtemel mekanizmalar# Miyositlerin kayb Kalan miyositlerin hipertrofisi Enerji yap m ve kullan m O2 enerji temini Substrat kullan m ve enerji depolama Yetersiz mitokondri kitlesi ve fonksiyonu Ventriküler remodeling Kontraktil proteinler Anormal miyofibriller Anormal miyokardial proteinler Defektif protein sentezi Kontraksiyon ve fonksiyonda düzen bozuklu u Kontraktil elemenlerin aktivasyonu Membran Na, K- ATP-az defektleri Anormal sarkoplasmik retikulum fonksiyonu Anormal miyokardiyal reseptör fonksiyon Beta adrenoreseptörlerin down regülasyonu

31

Azalm

beta-1 reseptörler

Azalm

G protein

Artm

G protein

Otonom sinir sistemi Anormal miyokardiyal norepinefrin fonksiyonu Anormal baroreseptör fonksiyon Artm & miyokardiyal fibroblast geli&imi ve kollagen sentezi Ya lanma de i iklikleri Sustained ta ikardi Di er Otonom sinir sistemi Kalp Artm

kalp h z

Artm

miyokardiyal kontraktil stimulasyon

Artm

relaksasyon h z

Periferal sirkulasyon Arterial vasokonstrüksiyon (artm Venöz vasokonstrüksiyon (artm

after-load) preload)

Böbrekler (renin-angiotensin-aldosteron) Arteryel vasokonstrüksiyon Venöz vasokonstrüksiyon Sodyum ve su retansiyon Artm

miyokardiyal kontraktil stimulasyon 32

Endotelin 1 Arginin, vasopressin Atrial ve beyin natriüretik peptidler Prostaglandinler Peptidler Kalbin Frank-starling kanunu Hipertrofi Periferal O2 da l m Aneorobik metabolizma KALP YETMEZL

TANI VE TEDAV S

8ekil 6 Kronik kalp yetmezli i olan hastan n tedavisi gittikçe kompleks durum almaktad r. Bunun nedeni konjestif kalp yetersizli i birçok kardiyovasküler, pulmoner, 33

spesifik ve agresif tedavi gerektiren sistemik hastal klar n sonucudur. Ventriküler disfonksiyon genellikle klinik semptomlardan aylar, y llar önce ba lar. Tedavinin ba lang ç gayesi primer etyolojiyi tedavi etmek ve sol ventrikül sistolik disfonksiyonunu yava latmak, hatta tersine çevirmektir. Bu gaye s kl kla ba ar labilir. Konjestif kalp yetmezli i semptomlar ba lad Semptomlar n a rl

nda primer gaye bu semptomlar n kontrolüne yöneliktir.

parenteral tedavi ve hospitalizasyonu gerektirebilir. Konjestif kalp

yetmezlikli hastan n ba ar l tedavisi ventriküler disfonksiyondan sorumlu proçeslerin tedavisine dayan r. Sonuçta semptomlar rahatlar. Ba lang çta proçeslerin farkl l

na

ra men 3 önemli k lavuz hala önemini korumaktad r. Konjestif kalp yetmezli i tedavisinde ilk k lavuz altta yatan hastal

n, yada konjestif kalp yetmezli ine götüren

sebebin takibi ve tedavisidir. Örne in hipertansiyon etkili ve yeterli tedaviyi gerektirir. Konjestif kalp yetmezli i (KKY) nedeni koroner arter hastal klar oldu unda reversibil miyokardiyal iskeminin gösterilmesi angina yoklu unda dahi koroner revaskülarizasyona götürür.

34

8ekil 7

Benzer olarak koroner arter hastal

progresyonunun yava lat lmas bu

durum antitrombotik, lipid dü ürücü tedavi, sigaran n b rak lmas , iskemi, KKY klinik semptomlar n n tedavisinde önemlidir.Konjestif kalp yetmezlikli hastalar n tedavisinde ikinci

temel

klavuz

tedavi

ba lang c nda

tan mlanmas d r. Semptomlar hastal

hastal

n

evresinin

do ru

olarak

n erken döneminde tedaviye klavuzluk etmesi için

kullan lmamal d r. Ejeksiyon fraksiyon ölçümleri ve takibi hastal k hakk nda bilgi vermektedir. Asemptomatik, sol ventrikül sistolik disfonksiyonlu hastalarda ani kardiak ölümün önlenmesi önemlidir. Ciddi konjestif kalp yetmezli i olan hastalarda üçüncü önemli prensip hasta bak m n n s k olmas na dayan r. Burada hasta s k ziyaret edilir evde monitorizasyon yap labilir. Diet,günlük aktivite düzeyi, günlük kilo durumu, ald ç kard

s v miktar , ilaçlar n dozlar n n ayarlanmas , yan etkilerinin de erlendirilmesini

gerektirir. Semptomatik sol ventriküler disfonksiyonlu hastalarda betabloker tedavi dozunun ba ar l olarak ba lama, yava yava doz artt r lmas gerekir. Uygun tedaviyi planlamak için do ru klinik tan ve ilgili fizyopatolojinin anla lm 8ekil 8

35

olmas gereklidir.

Kronik Kalp Yetersizlikli Hastalar#n Tedavisinde Kullan#lan laçlar •

Tiyazidler



Loop diüretikleri



Potasyum tutucu ajanlar



Renin-anjiyotens n-aldosteronsistem inhibitörleri: ACE inhibitörleri AT reseptör blokerleri Aldosteron antagonistleri



Beta adrenerjik reseptör blokerleri Kardiyoselektif beta blokerler



Nonselektif beta blokerler



Dijital glikozidleri



Direkt vazodilatatörler 1norganik nitratlar



Hidralazin



Kalsiyum kanal blokerleri



Vazodilatatör prostaglandinler

36



Natriüretik peptidler



Nörohormonal inhitörler



1ntravenöz pozitif inotropik ajanlar : Dobutamin Fosfodiesteraz inhibitörleri Levosimendan



Sitokin inhibtörleri Endotelin antagonistleri



TNF-alfa inhibitörleri



Destek tedavi Antitrombotik ajanlar ACE (Angiotensin Converting Enzim) nhibitörleri:

Kronik

sol

ventrikül

sistolik

fonksiyon

bozuklu u,

kalp

yetmezli i

sendromunun ilerlemesinde nörohumoral aktivasyonun önemli rolü vard r. Ba lang çtaki sempatik tonus art

ve parasempatik tonusta azalmadan sonra reninanjiotensin sistemi

aktive olur. Böbreklerden sal nan renin ile kanda dola an anjiotensinojen inaktif anjiotensine o da damar çeperlerinde yayg n olarak bulunan bir dönü türürcü enzim ile hayli aktif olan anjiotensin 2’ye dönü türülür. Anjitensin 2, sürrenallerden sodyum tutulumuna yol açan aldosteron sal n m na ve belirgin arteriyolar konstriksiyona ve periferik direnç art

na neden olur. Her iki olay da ventrikül preload (dolu bas nc ) ve

afterload (sistolik bas nç) art rarak KKY tablosuna katk da bulunurlar. Bunlar yan nda anjiotensin 2 bir büyüme faktörü olarak etki edip miyokardiyal hipertrofi ve fibroza katk da bulunur. Ayn zamanda apoptozisi art rarak miyosit kayb na da yol açabilir (23).

Asemptomatik Sol Ventriküler Disfonksiyonda ACE nhibitörleri:

37

Dökümante sol ventriküler disfonksiyonu olan hastalar uzun süreli ACE inhibitörleri

tedavisinden

faydalan r.

Veriler

ACE

SOLVD,

SAVE

ve

TRACE

çal malar nda asemptomatik olan sol ventriküler disfonksiyonlu hastalarda semptomatik kalp yetmezli i ve kalp yetmezli i için hastaneye yat

oranlar n n daha az oldu u

gösterilmi tir (24) .

Semptomatik Kalp Yetmezli!inde ACE nhibitörleri: Sol ventriküler disfonksiyona ba l semptomatik kalp yetmezli i olan bütün hastalar ACE inhibitörü kullanmal d r. ACE inhibisyonu sa kal m belirgin olarak uzat r, orta ve yat

iddetli kalp yetmezli i ve sol ventrikül

azalt r. S v retansiyonu olmad

sistolik disfonksiyonunda hastaneye

nda ilk olarak ACE inhibitörleri verilmelidir. Sol

ventriküler disfonksiyon ve / veya kalp yetmezli i olan 12763 hasta ile toplam 5 kontrollü çal man n (üçünde miyokard infarktüsünden hemen sonra) meta-analizinde ACE inhibitörlerinin mortaliteyi, kalp yetmezli i ve re-enfarktüs için hastaneye ba vuruyu ya , cinsiyet, ba lang çta diüretik, aspirin veya beta bloker kullan m ndan ba ms z olarak anlaml derecede azaltt

gösterilmi tir (25). ACE inhibitörleri uzun süreli mortalite ve

morbiditeyi azaltmak için e er tolere edilirse geni çal malarda kullan lan hedef dozlara kadar yükseltilmelidir. ACE inhibitörleri semptomatik düzelmeye göre titre edilmemelidir (26). Normotansif hastalarda sistolik ve diyastolik bas nçlarda de i iklik ve serum kreatinindeki art bas nc

küçüktür. Orta dereceli böbrek yetmezli i ve görece olarak dü ük kan

( 90 mmHg’a kadar dü ük sistolik kan bas nc ) ACE tedavisi için

kontrendikasyon de ildir. Siddetli kalp yetmezli i olan hastalarda ba lang ç kreatininden ba ms z olarak kreatinin seviyesi %10-15 artabilir. Bu hastalar n ço unda kreatinin seviyesi sabit kal r ya da tedavi öncesi de erlere göre azal r. Kreatinin seviyesinin 38

yüksek oldu u hastalar aras nda mortalitenin daha yüksek oldu una ve bu hastalar n özellikle ACE inhibitörleri tedavisinden fayda gördü üne dikkat edilmelidir. Hipotansiyon ve böbrek disfonksiyonu riski iddetli kalp yetmezli i olanlarda, yüksek doz diüretiklerle tedavi edilenlerde, ya l

hastalarda ve böbrek disfonksiyonu ya da hiponatremisi

olanlarda artar. Buna ek olarak serum potasyum seviyesindeki de i iklikler genellikle küçüktür

(0.2

mg/dl).

Hafif

hiperkalemi

ACE

inhibitörlerinin

kullan m

için

kontrendikasyon de ildir. Ancak serum potasyum seviyesinin > 5.5 mg/dl olmas kontrendikasyondur. E er potasyum tutucu diüretikler do ru potasyum seviyesinde reçete edilmi

ise ACE inhibitör tedavisi ba land

s rada sonland r lmal d r. ACE

inhibitörlerinin ba lanmas için mutlak kontrendikasyonlar bilateral renal arter stenozu ve ACE inhibitör tedavisi öncesinde anjioödem ve anüri saptanan hastalard r . Siddetli öksürük ACE inhibitörlerinin kesilmesine neden olabilir. ACE inhibitör tedavisi s ras nda öksürü ü bast rmak için sodyum kromoglikat kullan labilir(27). ACE inhibitörlerinin kalp yetmezli indeki etkileri hedef dozlarda gösterilmi tir ve bunlar genellikle klinik uygulamadan yüksektir. Dahas ATLAS çal mas nda kalp yetmezli i için hastaneye yat

olarak gösterilen morbidite daha yüksek dozda dü ük dozlara göre daha azd r.

ACE inhibitörleri her zaman dü ük dozda ba lanmal ve hedef doza titre edilmelidir. Diüretikler: Diüretiklerin sa kal m üzerine etkileri kontrollü, randomize çal malarda ara t r lmam

olmas na ra men s v retansiyonu oldu unda ya da pulmoner konjesyon,

periferik ödem geli ti inde bu ajanlar n kullan m gereklidir. Diüretiklerin kullan m dispnede h zl düzelme ve egzersiz tolerans nda h zl düzelme ile sonuçlan r (29). Diüretikler mümkün oldu unca ACE inhibitörleri ile kombinasyonda kullan lmal d r (30).

39

Hafif kalp yetmezli i tiazid diüretiklerle tedavi edilebilir ama kalp yetmezli i artt kça loop diüretikler genellikle gerekli olur. E benzer art dozunda art

dozlarda bütün loop diüretikleri idrar ç k

nda

sa lar. Siddetli kalp yetmezli i olan hastalar genellikle loop diüretiklerinin gerektirir. Bu, böbrek fonksiyonlar n n kötüle mesi ya da furosemidin

gastrointestinal emiliminin azalmas nedeniyle olabilir. 1ntravenöz ilaç uygulamas ve özellikle sürekli intravenöz infüzyon diüretik direncinin geli mesine neden olabilir. Glomerüler filtrasyon h z 30 ml/dak ’n n alt na dü tü ünde tiazid diüretikler daha az etkilidir, bu duruma kalp yetmezli i olan ya l hastalarda s k rastlan r. 1leri evre kalp yetmezli inde tiazidler loop diüretikler ile sinerjik etki gösterebilir ve kombinasyonda kullan labilir. Bu kombinasyonun etkisi loop diüretiklerin dozunun artmas yla olu an etkinlik ve yan etkiler aç s ndan de erlendirildi inde daha üstündür (31). Potayum tutucu diüretikler: Kalp yetmezli i için diüretik kullanan hastalar n ço u bir ACE inhibitörü ile de tedavi edilecektir. Yak n zamana kadar potasyum tutucu diüretikler ile ACE inhibitörleri potansiyel olarak tehlikeli görülmekteydi. Kontrollü çal malarda loop diüretikler ve ACE inhibisyonuna yan t vermeyen hastalarda 50-200 mg gibi diürez ve natriüreze neden olan dozlarda spironolakton uygulamas n n hiperkalemiye neden olmadan h zl kilo kayb na yol açt

gösterilmi tir. Ancak triamteren, amilorid gibi güncel potasyum

koruyucu diüretikler ve görece olarak yüksek dozlarda spironalakton sadece uygun ACE inhibitör tedavisine ra men sürekli diüretik ile tetiklenen hipokalemi varsa ya da ACE inhibisyonu ve

dü ük

doz

spironalaktona

ra men

iddetli

kalp yetmezli inde

dü ünülmelidir. ACE inhibisyon tedavisine ve anjiotensin reseptör blokerleri ile replasman na intolerans olmas da benzer k s tlamalar ile ilgilidir. Oral potasyum takviyeleri diüretik tedavisi s ras nda vücut potasyum depolar n sürdürmede daha az 40

etkildir. Genel olarak bütün potasyum koruyucu diüretiklerin kullan m serum kreatinin ve potasyumunun tekrarlayan ölçümleri ile izlenmelidir. Bu konudaki pratik yakla m, tedavi ba land ktan sonra her 5-7 günde bir serum kreatinin ve potasyum seviyelerinin de erler stabil oluncaya kadar ölçülmesidir. Bundan sonra her 3-6 ayda bir yap labilir (32). Aldosteron reseptör antagonistleri – spironolakton Aldosteron antagonizmi ileri evre kalp yetmezli inde (NYHA 3-4) önerilmektedir. ACE inhibisyonu ve diüretiklere ek olarak morbititeyi azaltmaktad r(33). Spironolakton yüksek dozlarda diüretik ajan olarak geli tirilmi patofizyolojisinde önemli rol oynad

olmas na ra men kalp yetmezli inin

anla lm t r. Vasküler ve pulmoner fibrozisi,

potasyum ve magnezyum tükenmesini, sempatik aktivasyonu, parasempatik inhibisyonu ve baroreseptör disfonksiyonunu engeller. ACE inhibitörleri dola an aldosteron seviyesini yetersiz düzeyde bask lar (34). Spironolaktonun uygulanmas# ve dozaj#: 1. ACE inhibitörü / diüretik kullan m na ra men iddetli kalp yetmezli i olan hastalarda dü ünülür. 2. Serum potasyumu (< 5.0 mg/dl) ve kreatinini kontrol edin. 3. Günlük 25 mg spironolakton ekleyin. 4. 4-6 gün sonra serum potasyum ve kreatinini kontrol edin. 5. E er herhangi bir zamanda serum potasyumu 5-5.5 mg/dl aras nda ise dozu %50 azalt n. E er serum potasyumu >5.5 mg ise sonland r n. 6. E er bir ay sonra semptomlar devam ediyorsa ve normokalemi varsa dozu günlük 50 mg artt r n. Bir hafta sonra serum potasyum ve kreatinini kontrol edin.

Anjiotensin 2 reseptör antagonistleri: 41

Anjiotensin 2 resptör antagonistleri (ARB) semptomatik tedavi için ACE inhibitörlerini tolere edemeyen hastalarda dü ünülebilir. ACE inhibisyonlar

ile kombinasyonda

ARB’ler kalp yetmezli i semptomlar n düzeltebilir ve kalp yetmezli inin kötüle mesinde hastaneye yat

azalt r. Yan etkiler ve özellikle öksürük ACE inhibitörlerinden belirgin

olarak daha azd r. Böbrek fonksiyonlar n n takibi ACE inhibitörlerinde oldu u kadar ARB’lerde de esast r (35). Kardiyak Glikozidler: Kardiyak glikozidler atrial fibrilasyon ve sol ventriküler disfonksiyona ba l olan ya da olmayan herhangi bir derecedeki semptomatik kalp yetmezli inde ventriküler h z yava latmak amac yla ve böylece fonksiyon ve semptomlar düzeltmek için endikedir (36). Sinüs ritminde, ACE inhibitör ve diüretik tedavisine ra men sol ventriküler sistolik disfonksiyona ba l

persistan kalp yetmezli i semptomlar

olan hastalar n klinik

durumlar n iyile tirmek için digoksin önerilir (37).Digoksin ve dijitoksin en yayg n kullan lan kardiyak glikozidlerdir. Farmokodinamik etkileri ayn d r ancak farmokokinetik profilleri farkl d r. Digoksinin eliminasyonu renaldir. Buna kar l k dijitoksin karaci erde metabolize edilir ve böbrek fonksiyonlar na daha az ba ml d r, renal disfonksiyonlu ya l hastalarda potansiyel olarak faydal d r (37). Kalp yetmezli inde digoksin için endikasyon ve birincil fayda semptomlar

azaltmak ve klinik durumu iyile tirmek ve böylece

sa kal ma etki etmeden kalp yetmezli i için hastaneye yat

riskini azaltmakt r (37).

Kardiyak glikozidlerin kullan m n n kontrendikasyonu bradikardi, ikinci ya da üçüncü derece AV blok, hasta sinüs sendromu, Wolff-Parkinson-White sendromu, hipertrofik obstruktif kardiyomiyopati, hipokalemi ve hiperkalsemidir(38). Digoksin: Serum kreatinin seviyesi normal s n rlarda ise (ya l larda 0.625- 1.25 mg, nadiren 2,5 mg) günlük ola an digoksin dozu 0.25-0.375 mg’d r. Kronik durumlar n 42

tedavisin de yükleme dozu gerekli de ildir. Tedaviye 2 gün içinde günde iki kez 0.25 mg ile ba lanabilir. Renal fonksiyon ve plazma potasyumu tedaviye ba lamadan önce mutlaka

ölçülmelidir.

Kalp

yetmezli inde

günlük

uygun

dozlar

uygun

ekilde

azalt lmal d r (38). Hidralazin- zosorbid Dinitrat: Vazodilatatör ajanlar kalp yetmezli inin tedavisinde ek terapi olarak kullan labilir. Yüksek doz hidralazin (300 mg kadar) ACE inhibisyonu olmadan yüksek doz izosorbid dinitrat ile kombinasyonun (160 mg’a kadar) mortaliteye baz olumlu etkileri olabilir, ama kalp yetmezli i için hastaneye yat a etkisi yoktur. Bu dozlarda egzersiz performans n enapril ile olandan daha fazla art r r. Mevcut tedaviye ek olarak tek ba na nitratlar veya hidralazin kullan lmas n n kan tlanm

faydas oldu una dair kan t yoktur. Nitratlar

e zamanl angina veya akut dispnenin rahatlamas nda kullan labilir. S k dozajda (her 4-6 saatte) nitratlara kar

hemodinamik tolerans (ta iflaksi) erken geli ebilir. Aral klar 8-12

saat oldu unda ya da ACE inhibitörleri veya hidralazin kombinasyonunda daha azd r (38). Alfa Adrenerjik Blokaj Yapan laçlar Kalp yetmezli inde alfa adrenerjik ilaçlar n kullan m n destekleyen kan t yoktur. (39-40). Kalsiyum Antagonistleri Genel olarak sistolik disfonksiyona ba l kalp yetmezli inde kalsiyum antogonistleri önerilmez. Diltiazem ve verapamil tipi kalsiyum antogonistleri sistolik disfonksiyona ba l kalp yetmezli inde önerilmez ve beta blokerler ile kombinasyonu kontrendikedir. ACE inhibitörleri ve diüretikleri içeren ba lang ç tedavisine ek olarak yeni kalsiyum antogonistlerinin (felodipin, amlodipin) kullan lmas sa kal m üzerinde plasebodan daha iyi etki göstermez. Felodipin ve amlodipin ile uzun süreli güvenlik verileri sa kal ma 43

nötral etki gösterir, e zamanl arteriyel hipertansiyon veya anginada ek tedavi olarak dü ünülebilir (39-40) Pozitif notropik Ajanlar: 1notropik ajanlar yayg n olarak kalp yetmezli i epizodlar n n iddetini s n rlamada ya da terminal

evre

kalp

yetmezli inde

kalp

transplantasyonu

için

köprü

olarak

kullan lmaktad r. Ancak tedavi ile ili kili komplikasyonlar olabilir ve bunlar n prognoza etkisi henüz tam olarak bilinmemektedir. Oral inotropik ajanlar ile tekrarlayan ya da uzun süreli tedavi mortaliteyi art r r. Güncel olarak kalp yetmezli i tedavisinde dopaminerjik ajanlar önermek için mevcut veriler yetersizdir. 1ntravenöz inotropik ajanlar kötüle en kalp yetmezli inin

iddetli epizodlar n n hemodinamik bozukluklar n

düzeltmede

kullan lmaktad r. Bu nedenle en s k kullan lan ajan dobutamindir. Dobutaminin kullan m ile ili kili problemler ta iflaksi, kalp h z nda art

ve genellikle yetersiz vazodilatatör

etkidir. Benzer problemler di er cAMP ba ml inotroplarda da mevcuttur, örne in amrinon, milniron veya enoksimon gibi fosfodiesteraz inhibitörleri (40). Dopaminerjik Ajanlar: Güncel olarak oral dopamin analoglar n n kalp yetmezli i tedavisinde önerilmesi için mevcut veriler yetersizdir. Kötüle en kalp yetmezli inin hemodinamik

bozukluklar n n

k sa

süreli

düzeltilmesi

için

iddetli ataklar n n intravenöz

kullan lmaktad r. Dü ük dozlarda (3-5 µg/kg/ dak) böbrek kan ak m n

dopamin art rabilir.

Kullan m prospektif kontrollü çal malarda ara t r lmam t r ve progresyona etkisi iyi ortaya konmam t r (41). Antitrombotik Ajanlar: Antitrombotik tedavinin kalp yetmezli i olan hastalarda atriyal fibrilasyondan ba ka antikoagülasyonun kesin olarak endike oldu u vasküler olaylar veya ölüm riskini 44

modifiye etti ini gösteren az kan t vard r. Atriyal fibrilasyonu olan kalp yetmezli i hastalar nda oral antikoagülanlar inme riskini azalt r. Ancak sinüs ritmi olan hastalarda daha önce vasküler olay geçirmi antitrombotik tedavinin kullan m n

ya da intra-kardiyak trombüs kan tlar olsa bile destekleyen kan tlar eksiktir. Sol ventriküler

trombüslü hastalarda tromboembolik olaylar riskinin artt

n destekleyen kan tlar azd r.

Kalp yetmezli i akut dekompansasyonu olan pek çok hastada hastaneye yat

ve yatak

istirahati gereklidir. Böyle hastalar ile yap lan randomize kontrollü çal malar dü ük moleküllü heparinlerin yüksek dozlarda kullan ld

nda derin venöz tromboz riskini

azaltabilece ini dü ündürmektedir. Ba ka ülkelerde yürütülen çal malarda mortalitede azalma e ilimi görülmesine ra men (pulmoner embolizmin olas

prezentasyonu)

pulmoner embolizm riskinde azalma gösterilememi tir. Fraksiyone olmayan heparinlerin kullan m n destekleyen kan tlar ve heparinler aras nda kar la t rmal çal malar yoktur. Kalp yetmezli i olan ve yatak istirahatindeki hastalar dü ük moleküler a rl kl heparinleri kullanmal d r (41).

Beta Bloker laçlar:

Beta-Bloker Ajanlar#n Kalp Yetmezli!indeki Etki Mekanizmas#: Kronik kalp yetmezli inde artan kardiyak adrenerjik etki myokard rezervinin tükenmesine ve kalp yetmezli inin karakteristik özelli i olan sol ventrikül (LV) disfonksiyonuna yol açar. 1nsan kalp yetmezli inde kronik olarak artm

olan adrenerjik

aktivitenin iki istenmeyen etkisi vard r; uyar iletiminde desensitizasyon ve kardiyak miyositler üzerinde istenmeyen biyolojik etkiler (42-45). Uzam

45

kardiyak adrenerjik

aktivasyonun birinci tip zararl etkisi W adrenerjik uyar iletiminin desensitize olmas d r. Bu kronik yetmezlik bulunan insan kalbinde kronik adrenerjik uyar n n tespit edilen ilk istenmeyen etkisidir. Uyar iletimindeki azalman n klinik sonuçlar kalp yetmezli inin klinik semptomlar n tan mlamaya yarayan myokard rezervinde azalma ve maksimum egzersiz cevab ndaki bozulmalar gibi de i ikliklerdir (46,47). Kronik olarak artm kardiyak adrenerjik uyar m n zararl etkilerinin görülmesinin ikinci nedenide kardiyak myositler üzerindeki istenmeyen etkisidir. Bu etkinin klinik sonlan m ilerleyici LV (sol ventrikül) disfonksiyonudur. Yetmezlik bulunan kalp üzerindeki uzun süreli W adrenerjik uyar n n ilerleyici LV disfonksiyonuna yol açmas , norepinefrinin yüksek orandaki sempatik etkinli inin insan myokard fonksiyonu üzerine olan etkisi ve kronik kalp yetmezli inde W adrenerjik blokerlerin LV fonksiyonunu düzeltmesiyle kan tlanm t r (45,48,49). Genel olarak LV fonksiyonundaki bu düzelme kardiyak myositler üzerindeki zamana ba ml

biyolojik etki ile sa lanmaktad r çünkü, W bloker ajanlar n akut

uygulanmas n n farmakolojik etkisi kontraktilitenin azalmas d r. W – blokaj n n intrensek sistolik fonksiyon üzerindeki paradoksal ama uzun dönemde yararl etkisinin k smen geri dönü ümlü, adrenerjik uyar ml istenmeyen myokard sürecine, gen ekspresyonuna ba l oldu u dü ünülmektedir (45, 50-52). Pozitif inotropik cevap ve advers biyolojik etki için ba lanan insan ventrikül miyokard W adrenerjik reseptörleri söz konusu oldu unda kardiyak miyositler iki major alt tipe sahiptir; W1 ve W2. Yetmezlik bulunmayan ya da genç ya taki bir ventriküler miyokard % 75 – 80 W1 ve % 20 – 25 W2 reseptöre sahipken, yetmezlik bulunan ya da ya l bir miyokard % 30-40 W2 ve %60 – 70 W1 reseptöre sahiptir (53,54). Yeta adrenerjik reseptörlerle kar la t r ld

nda, Z1- adrenerjik reseptörler ve

anjiotensin II AT1 reseptörleri insan kalbinde dü ük yo unluktad r ve yaln zca ventriküler

46

miyokarddaki marjinal kontraktilite art lar n kontrol ederler. Ancak her iki reseptör yolu hem modellerde hem de insan kalbinde güçlü bir büyümeyi uyar c d r (55,56). Kronik sistolik yetmezlikten etkilenen tüm ventriküllerde W1 reseptörleri azal r. Yani, radioligand ba lanma yöntemi ile tespit edilen reseptör protein miktar , hücre yüzey membran dahil olmak üzere, tüm hücresel kompartmanlarda azalm t r. Bu, W adrenerjik yolda en s k görülen anomalidir ve kalp yetmezli inin ciddiyetine ve kalp kas hastal

n n cinsine ba ml olarak de i ir. Yetmezlik geli en ventrikülde ikinci W reseptör

anomalisi W2 reseptörünün ba lanamamas d r (57-59). Rapor edilen üçüncü bir W reseptör anomalisi sadece iskemik kardiomiyopatide görülen ve hafif derecede down regülasyonun da görüldü ü W1 adrenerjik reseptörün ba lanmamas d r. 1nsan kalp yetmezli inde dördüncü ve en son rapor edilen reseptör ba lant l anomalisi W adrenerjik reseptör kinaz upregülasyonu ve bunun yol açt

hem W1 hem de W2 reseptör

fosforilasyonudur. Bu olay reseptörün ba lanamamas nda rol oynar. Bu enzim agonist aktivitesi ile W adrenerjik reseptör ba lanmas ve G proteininin W ve [ subünitelerine ba lanmas ile membran ile ili kili hale gelir (60-63). Sonuncu, özellikle bas nç alt ndaki miyokardda oldukça önemli bir anomali adenil siklaz enziminin fonksiyon (ve belki de) miktar nda ki downregülasyondur. Orta derecedeki de i iklik a r primer pulmoner hipertansiyon sonucu bas nç alt nda kalan sa

ventrikülde, hafif de i iklikler ise orta

derecede pulmoner hipertansiyon ve idiyopatik dilate kardiomiyopati sa

ventrikülde

olu ur. Dahas bas nç yüklenmesi alt ndaki köpek miyokardiyumunda adenil siklaz n downregülasyonu hipertrofiden yetmezli e geçi esnas nda olu ur. Yani, adenil siklaz fonksiyon ya da miktar ndaki azalma bas nç yüklenmesi sonucu geli en kalp yetmezli inin bir indikatörüdür (58,60,64).

47

Kronik Yetmezlik Bulunan nsan Kalbinde I Adrenerjik Reseptör Bloker Ajanlar#n Etkileri: Bir çal mada ve yay nda belirtildi i üzere, W bloker ajanlar tedavinin süresine ba l olarak 2 ayr etkiye sahiptir. Akut uygulamada W bloker ajanlar adrenerjik olarak kontrol edilen inotropik ve kronotropik etkilerin çekilmesine sekonder olarak ortaya ç kan farmakolojik etki ile miyokard fonksiyonlar n

bask larlar. Tersine, uzun süreli

uygulamalarda (>1 ay) primer veya sekonder dilate kardiyomiyopatik insanlarda miyokard fonksiyonlar ndaki bozulmay ve yeniden yap lanmay engellerler. 1ntrensik sistolik fonksiyon üzerindeki “biyolojik” etki ile miyokard fonksiyonunu iyile tirir, yeniden yap lanmay (remodeling) düzeltir (yani, hipertrofiyi geriletir ve ventrikül geometrisi düzelir). Ek olarak, baz W bloker ajanlar W adrenerjik sinyal iletimindeki anomalileri düzeltir (45,50,51,53, 65-69). jenerasyon ajanlar W2 reseptör blokaj ve atipik reseptör modulator etkileri nedeniyle daha belirgin anti adrenerjik etki göstrirler. Yaln zca W2 reseptör blokaj ile kardiyak koruyucu etki göstermezler bunun yan nda presinaptik W2 blokaj yoluyla kardiyak (carvedilol ve bucindolol) ve sistemik ( bucindolol) adrenerjik aktiviteyi azalt rlar (69-71). çal malarda mortalitede aç kça bir azalma sa lad gösterilmi olan tek -blokerdir. Di er

-blokerlerle kar la t r ld

nda, karvedilolün kalp yetmezli inde ek

olarak avantajl etkilerinin oldu u ve kalp yetmezli inin rutin tedavisinin bir bölümü olarak dü ünülmesi gerekti i ileri sürülmektedir. Yak n zamanda

-bloker ajanlar n etkilerine

dair, geni randomize çal malar bildirilmi tir. Beta-bloker karvedilol ile yürütülen sadece bir çal ma, mortalitede aç kça bir azalma göstermi tir; fakat etki geni tir. Bu derleme,

48

karvedilolün kalp yetmezli inde reçetelenmesine dair kan tlar ve bunun, beta-bloker s n f bir etki oldu una dair tart mal kan tlar incelemektedir (72,73).

Kalp

Yetmezli!i

Progresyonun

Engellenmesi

ve

Ya8am

Süresinin

Uzat#lmas#: Son 20 y lda konjestif kalp yetmezli i tedavisindeki en önemli ilerleme sol ventrikül disfonksiyonu ve dilatasyonunun, remodeling süreciyle ilerlemesini engelleyen ilaçlar n bulunmas yla gerçekle mi tir. Anjiyotensin II, aldosteron, katekolaminler, endotelin ve proinflamatuar sitokinlerin kanda anormal seviyelerde dola mas n n miyokard kayb n ve disfonksiyonunu ve intertisiyel fibrozisi art rd

bilinmektedir. Bunun

sonucunda ise progresif sol ventriküler dilatasyon, patolojik hipertrofi ve ileri sistolik ve diyastolik disfonksiyon meydana gelmektedir. Reninanjiyotensin- aldosteron sistemi inhibitörleri, beta blokerler ve fibrozisi engelleyen ilaçlar bu kötü yönlü remodelingi engelleyerek daha ileri bozulma ve ventriküler disfonksiyonun önüne geçmektedir. ACE inhibitörleri, Beta blokerler (metoprolol, carvedilol, bisoprolol) ve spironolakton ile ya am süresinde art

kan tlanm t r.

Ancak konjestif kalp yetersizli inde mortalitenin %40-50 oran nda sebebi ani kardiyak ölümdür. Ani ölümün ventriküler fibrilasyon nedeniyle olu tu u dü ünülse de miyokard infarktüsü, sinüs nod ve ileti anomalilerine veya hemodinamik anomalilere yan ta ba l bradiaritmiler de ani ölüm sebebi olabilir. Beta blokerler bu mekanizmalar etkileyerek ani ölüm insidans n %40-50 oran nda azaltmaktad r. Antiaritmik ilaçlar proaritmojenik etkileri nedeniyle etkili bir tedavi seçene i olamamaktad r. Seçilmi hasta gruplar nda koroner revaskülarizasyon, intrakardiyak defibrilatörler, biventriküler pacing, kalp transplantasyonu ile sürvi art r labilmektedir. 49

N-TERM NAL PRO BNP 1lk kez bulunu u y llar öncesine dayanan, ancak kardiyolojik olarak önemi son zamanlarda anla lan Pro-BNP günümüzde kalp yetmezli inin ön tan s için anlaml

bulunmaktad r. Bu testin, özellikle risk grubunda yer alan bireylere

yapt r lmas halinde erken tan y kolayla t rabilece i dü ünülmektedir. Vücutta etki gösteren aktif hormon BNP’dir.Fakat BNP’nin çok k#sa sürede kandan kaybolmas# nedeniyle günün her saatinde e8it miktarda salg#lanan ve daha güvenilir sonuç veren NT-ProBNP ölçümü tercih edilmektedir.

Natriüretik Peptidlerin Klinik Özellikleri Natriüretik peptidler son zamanlarda tan mlanm

olmalar na kar n

potansiyel klinik öneme sahiptirler. Klinik çal malarda BNP ve NT-proBNP ölçümleri aras nda çok az bir fark

oldu u gözlenmi tir. Bu iki molekül aras ndaki as l fark

stabiliteleridir. NT-proBNP daha

stabil özelliklere sahiptir. Avrupa’da kardiyak

yetmezlik tek ba na en önemli sa l k sorunu

olarak görülmektedir. Avrupa

Kardiyoloji Toplulu u [European Cardiac Society (ECS)]’nun

de erlendirmelerine

göre popülasyonun prevalans % 0.2-4 aras ndad r. ECS’nin incelemesi sonucunda Avrupa’n n çe itli bölgelerine da lm

10 milyona yak n kalp yetmezli i vakas tespit

edilmi tir. Mortalite ve morbiditenin yüksek olmas nedeniyle burada do ru tan önemlidir. Süpheli kalp yetmezli inin klinik de erlendirmesi %33 ile 55 aras bir sensiviteye sahiptir. EKG ve gö üs grafisinin tan sal sensivitesi ise %55-65 aras ndad r. BNP/NTProBNP ölçümü ikincil tan sal süreçte yap labilir. EKG, Kardiyak MR gibi yöntemlerin kolayl kla uygulanamad

hastalarda, h zl

sonuç vermesi

nedeniyle, hekimlerimize daha rahat tan sal de erlendirme yapabilme olana n

50

vermektedir.

Kardiyoloji

kliniklerine

ba vuran

hastalar n

ba lang ç

de erlendirmesinde de rahatl kla kullan labilir. Bunun yan nda risk grubundaki bireylerin düzenli kontrollerinde de önemli bir de erlendirme unsuru olabilir. Bebeklerde yap lan bir çal mada akut koroner kalp yetmezli i olan bebeklerin plazma N-BNP düzeylerinin sa l kl kontrol grubundakiler ile

kar la t r ld

nda

anlaml oranda yüksek oldu u gözlenmi tir Natriüretik peptidler halka ekilli vazoaktif hormonlar ailesinden olup, yüksek ard

k homoloji gösterirler.

Natriüretik Peptidlerin Yap8s8 ( ekil 9) Dört Natriüretik Peptid tan mlanm

BNP TranskripsiyonveTranslasyon(9ekil10 ve A-D olarak adland r lm t r.Ticariolarak

Kemilüminesans ve 1mmünoassay yöntemleriyle geli tirilen Tip B (B type NP veya Brain Natriuretic Peptid) dir. BNP, ilk olarak kalp duvar ndaki kaslardan hücre içine büyük bir molekül olarak salg lan r.Hücre içinde bu büyükmolekül ikiye parçalan r. Parçalardan biri Pro-BNP’dir. Kalp gerildi i zaman kashücresindeki Pro-BNP kana verilir. Sonuçta, NT-Pro-BNP ve BNP olarak yine iki farkl yap ya ayr l r. Miyosit içinde sentez edilen preproBNP, 134 aminoasitten olu ur. ProBNP olu turmak üzere 26 aminoasitlik bir sinyal peptidi ayr l r. BNP 108 aminoasitlik bir prohormon olarak sentezlenir ve daha sonra BNP ve biyolojik aktivitesi olmayan N-terminal

51

proBNP(NT-proBNP)’ye

parçalanmaktad r.NT-proBNP’nin

i levi

kesin

olarak

bilinmemektedir. Brain natriüretik peptidin sentezi genomik kontrol ile olmaktad r. Sentez için en önemli uyaran, bas nç ve volüm yükünün olu turdu u miyosit gerilimidir . Uyar

geldi inde h zl dönü ümlü TATTTAT(T= timin, A= adenin

nükleotidi) nükleik asit dizilimine sahip olan gen sayesinde BNP, bas nç ve volüm yüküyle orant l

olarak patlamalar

eklinde sentezlenir (74). Bu nedenle BNP’nin

plazma düzeyinin artmas için belli bir süre gerekmektedir. Ayr ca kalp h z nda art , glukokortikoidler, tiroid hormonlar, endotelin 1 ve anjiyotensin-II de BNP sentezini uyarabilmektedir. Brain natriüretik peptid parçalanmaya ANP den daha dayan kl olup, plazma yar

ömrü de daha uzundur(yakla k 18-22 dk.)(75).Vücutta etki

gösteren aktif hormon BNP’dir. BNP,ilk kez domuz beyninden izole edilmi ve bir nörotransmiter olarak tan mlanm t r. Bu nedenle orijinal ad

Brain Natriüretik

Peptid’dir. Ancak, kalp ventriküllerinde yo un olarak bulunmas nedeniyle, güncel ad B Tip Natri-Üretik Peptid’dir. Ana kaynak olan ventriküllerde küçük bir miktar depolanmaktad r. Ventriküler gerilimin derecesine ba l bir yan t olarak, direkt üretilir. Bu nedenle ventriküler dilatasyonun bir göstergesi olarak kabul edilir. BNP düzeyinin ventrikül duvar n n gerilimine göre de i en aktif düzenlenmesi nedeniyle ProBNP’nin mRNA’s stabil(unstable’d r.)de ildir.

Transkripsiyonun ba lang ç ürünü önder bir diziyi içerir. Bu dizi ProBNP üretmek üzere bölünür.ProBNP de sekresyon s ras nda ya da sonras nda bölünerek NTproBNP ve BNP’i olu turur.1ki adet Natriüretik Peptid Reseptörü [A (NPR-A) ve -B (NPR-B)] vard r. Bunlar n biri ekstrasellüler ba lanma noktas olan transmembran bölgesi ile bir Guanil Siklaz ve bir de Protein Kinaz benzeri ba lanma noktas na sahip intrasellüler bölgeleri vard r. Bütün halindeki zincirin reseptör ba lanmas için yap s esansiyeldir. Reseptör ba lamas ikincil haberci olarak Guanozin Monofosfat

52

(GMP)’ n üretilmesi ile sonuçlan r. Normal ko ullar alt nda BNP’nin yar ömrü 20 dakika, NTproBNP’nin yar ömrü ise 60 dakikad r. BNP üçüncü bir reseptöre ba lan r. NPR-C adl

reseptör BNP’ye ba lan r ve endositoz ve lizozomal

degredasyon sürecini ba lat r. Zincir yap s vasküler sistemde ve böbreklerde inaktif halde bulunan, membran ba l

bir NPR-C adl

reseptör BNP’ye ba lan r ve

endositoz ve lizozomal degredasyon sürecini ba lat r. Zincir yap s vasküler sistemde ve böbreklerde inaktif halde

bulunan, membran ba l bir endopeptidaz taraf ndan

bölünür.

BNP Fizyolojik Etkileri: Natriüretik peptidler NPR A ve NPR B ad verilen hücre yüzey reseptörlerine ba lan p cGMP’yi ikincil mesajc

olarak kullanarak

biyolojik etkilerini meydana getirirler. BNP ve ANP daha çok NPR A’ya ba lan rken CNP NPR B’ye ba lan r (76). NPR C ise BNP ve ANP için bir y k m (klirens) reseptörüdür (77). Dola mdaki natriüretik peptidlerse vasküler hücreler ve renal tübüler hücrelerde bulunan nötral endopeptidaz (NEP) ile inaktive edilirler. Peptidlerin N terminal pro halleri nötral endopeptidazlara direçlidir ve renal at l m yoluyla temizlenirler (78,79). Biyolojik etkileri ise

öyledir: Böbrekte glomerüler filtrasyonu

artt r p, sodyum geri emilimini azaltarak diürez ve natriüreze sebep olurlar (80). Natriüretik peptidler damar duvar ndaki düz kaslar gev eterek arter ve venlerde dilatasyona sebep olarak kan bas nc ve ventriküler ön yükü azalt rlar (81,82). Merkezi ve periferik sempatoinhibitör etkileri vard r ve kardiyak sempatik aktivite blokaj ile kardiyak dolum bas nc n azalt rlar (83,84). Renin, anjiotensin, aldesteron sistemini inhibe ederler (85,86). BNP’nin miyokard üzerindeki do rudan gev etici etkisinin yan nda kardiyak ve vasküler dokularda antiproliferatif ve antifibrotik etkileri de mevcuttur (87,88). BNP a r salg layan transgenik fare modelinde ise sistemik hipotansiyon ve kemik malformasyonlar

53

gözlenmi tir. BNP üretimi tamamen

durdurulmu

fare modelinde ise kardiyak fibrozis gözlenmi

ancak hipertansiyon

geli memi tir. Bu durum kardiyak fibroblastlarda ayr bir BNP reseptörü oldu u spekülasyonlar n do urmu tur.

Kalp Yetmezli!inde BNP : Depolanma yeri atriyum ve ventrikül olan atriyal natriüretik peptidden farkl olarak BNP’nin ana kayna

ventriküllerdir. Bu da BNP’yi ventrikül bozukluklar n n

belirleyicisi olarak di er natriüretik peptidlere göre daha duyarl ve özgül k lmaktad r. Ventrikülden sal nan BNP miktar n n volüm geni lemesi ve bas nç yüklenmesi ile do ru orant l oldu u çe itli ara t rmalarda gösterilmi tir (89,90). Randomize bir çal mada sol ventrikül sistolik fonksiyon bozuklu u olup asemptomatik seyreden hastalarda renin anjiyotensin sistemi aktivasyonu olmaks z n natriüretik peptid yükselmesiyle karakterize nörohümoral aktivasyon art

n n oldu u gösterilmi tir (91).

Kalp yetmezli inin erken tan ve tedavisi, bu hastal a sahip hastalar n mortalite ve morbidite yüzdelerinin azalt lmas nda önemli bir role sahiptir. Asemptomatik evrede ve kalp yetmezli i geli iminin ba lang ç evrelerinde BNP düzeyinin yükselmeye ba lamas

bu peptidin erken tan da duyarl l

n

göstermektedir. Alt

dakikal k

yürüyü testinde, yürünen uzakl k ile pulmoner arter bas nc ve ejeksiyon fraksiyonu ile BNP konsantrasyonlar aras nda anlaml bir ters kolerasyon oldu u yap lan çal malarda gösterilmi tir. Bunun yan s ra BNP yatak ba nda h zl ve güvenilir bir ekilde ölçülebilmesi ile di er nörohormonal aktivasyon göstergelerine göre daha avantajl d r

(92).

Sol

ventrikül

sistolik

ekokardiyografik inceleme planlanm bak ld

fonksiyonunun

olan olgularda e

de erlendirilmesi

için

zamanl BNP düzeyine

nda olgular n yar s nda sistolik fonksiyon bozuklu u saptanm

ve BNP

düzeyi bu hastalarda normal sistolik fonksiyonlu hastalara göre anlaml derecede yüksek bulunmu tur (328 pg/ml kar l k 30 pg/ml, p%25 azalma), ikincil sonlanma noktalar ise KY belirti ve semptomlar ndaki de i iklikler, tedavinin kesiminden alt saat sonraki hemodinamik etkilerin takibi ve 30 günlük mortalite olarak belirlenmi tir. Sonuçta, 24 saatlik

tedavi

sonras nda

olumlu

hemodinamik

yan t

al nan

hasta

say s

levosimendan grubunda anlaml derecede daha fazla bulunmu tur (%28 ve %15, p=

65

0.022). Tedavinin kesilmesinden alt saat sonra da kalp debisi ve pulmoner kapiller kama bas nc ndaki de i iklikler levosimendan lehine anlaml

derecede farkl l k

göstermi tir. Semptomatik aç dan levosimendan grubunda daha fazla iyile me görülmesine kar n, aradaki fark anlaml bulunmam t r. Dikkat çekici sonuçlardan biri de, dobutaminin olumlu hemodinamik etkilerinin beta-blokerler ile belirgin derecede

azalmas na

kar n,

levosimendan

grubunda

bu

olumsuz

etkinin

görülmemesidir. LIDO çal mas n n en önemli sonucu, levosimendan n mortaliteyi azaltt

n n gösterilmesidir. Otuz gün sonundaki ölüm oran , levosimendan grubunda

dobutamin grubuna göre anlaml derecede daha dü üktür (%7.8 ve %17, p=0.045). Geriye dönük analizlerde, levosimendan lehine olan mortalite azalmas n n 180 gün sonunda da devam etti i bildirilmi tir (%26 ve %38, p=0.029). Bu sonuçlar, özellikle KY için dobutaminin kullan ld

en büyük randomize çal mada al nm

olmas

nedeniyle çok say da ele tiriye neden olmu tur.Dobutamin ile güçlü adrenerjik uyar lara maruz kalmak, hücre içi kalsiyumda, aritmi s kl

nda ve kardiyak

miyositlerde programl hücre ölümünde art a neden olarak hem k sa hem de uzun dönemde olumsuz etkilere yol açabilmektedir. Ayr ca, daha önceki çal malarda bildirilen

dobutaminin

al narak,levosimendan n

sa kal m sa kal m

üzerine üzerine

olumsuz olumlu

etkileri etkisinin

kar la t r lmas na veya tesadüfe ba l olabilece i ileri sürülmü tür

66

de

göz

önüne

dobutamin

ile

ekil 20. Levosimendan n beta bloker ile kullan m nda gözlenen hemodinamik parametrelerdeki iyile me

ekil 19. L DO çal/9mas/ sonuçlar/

67

4.

RUSSLAN

çal mas

(Randomized

Study

on

Safety

and

Effectiveness of Levosimendan in Patients with Left Ventricular Failure due to an Acute Myocardial Infarct). Akut miyokard infarktüsü sonras ndaki be dekompanse KY geli en 504 hastan n al nd

gün içinde

çokmerkezli, randomize, plasebo

kontrollü bir çal mad r.Levosimendan dört farkl rejimde, alt saatlik infüzyonla uygulanm t r: 10 dakikada 6, 12 veya 24 bg/kg yüklemeyi takiben 0.2 bg/kg/dk infüzyon veya 24 bg/kg yüklemeyi takiben 0.4 bg/kg/dk infüzyon. Birincil sonlanma noktas önemli hipotansiyon ve iskemi oranlar , ikincil sonlanma noktalar ise 14 gün içinde dispne ve bitkinlik semptomlar ndaki de i iklikler ve plasebo ile kar la t r lan ölüm oran idi.

ekil 21. Levosimendan uygulanan hastalarda 6. ve 24.saatteki mortalite oranlar Sonuçta, hipotansiyon ve iskemi, en yüksek dozda levosimendan alan grupta daha fazla

olmas na

ra men,

plaseboya

göre

anlaml

farkl l k

göstermemi tir.

Levosimendan grubunda dispne anlaml derecede daha az kötüle mi ; ancak,

68

bitkinlik durumunda anlaml fark saptanmam t r. Yirmi dört saat sonunda, ölüm ve KY’de kötüle me levosimendan grubunda belirgin olarak daha az (%4 ve %8.8, p=0.04); 14. günde bütün nedenlere ba l ölüm s kl

daha dü ük bulunmu tur

(%11.7 ve %19.9, p=0.03). Geriye dönük analizlerde, alt ay sonunda ölüm s kl levosimendan grubunda plaseboya göre, anlaml derecede olmasa da, daha dü ük izlenmi tir (%22.6 ve %31.4, p=0.05). RUSSLAN çal mas , pozitif inotrop tedavisi sonucu akut miyokard infarktüsü sonras mortalitenin artmad

ilk çal mad r.

ekil 22. Levosimendan n 14.günde mortalite üzerine etkisi 5. CASINO Çal mas (Calcium Sensitizer or Inotrope or None in LowOutput Heart Failure). Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu %30 art ve pulmoner kapiller kama bas nc nda >%25azalma) 24 saatlik tedavi sonras nda olumlu hemodinamik yan t al nan hasta say s levosimendan grubunda anlaml derecede daha fazla bulunmu tur (%28) bizim çal mam zda ise 4.günde bu oran %26 olarak bulunmu tur ancak bizim çal mam z n primer sonlan m noktas 4.günde hemodinamik yan t (kalp debisinde >%20 lik art ) olarak belirlendi. Doz saptama çal mas nda KY olan 151 hastada levosimendan n terapötik dozunu tan mlamak amac yla

24

saatlik

levosimendan

infüzyonunun

etkinlik

ve

güvenilirli i

de erlendirilmi ltir. Levosimendan verilen 95 hasta be li doz grubuna ayr lm t r: 3, 6, 12, 24, 36 µg/kg yükleme dozu ard ndan 24 saat süreyle s ras yla 0.05, 0.1, 0.2, 0.4, 0.6 µg/kg/dk idame infüzyonu. Tedaviye olumlu yan t, kalp debisinde %40 veya daha fazla art

olarak kabul edilmi tir. Levosimendana yan t doza ba ml

ekilde

en dü ük dozda %50, en yüksek dozda %86 bulunmu tur. REVIVE Çal mas (Randomized Multicenter Evaluation of Intravenous Levosimendan Efficacy) standart tedaviye eklenen levosimendan n akut dekompanse KY’nin klinik seyri üzerine etkisini standart tedaviyle kar la t rmal olarak de erlendiren kontrollü çal mad r. Levosimendan infüzyonu 6-12 µg/kg yükleme sonras›, 0.1 µg/kg/dk dozunda

83

uygulanm

ve bir saat sonunda iyi tolere edilmi

ise 0.2 µg/kg/dk doza ç k larak

tedavi 24 saate tamamlanm t r.Tedaviye ba l yan etkiler levosimendan kolunda plaseboya göre daha s k izlenmi tir (hipotansiyon, %50 ve %35; ventriküler ta ikardi, %25 ve %17; atriyal fibrilasyon, %8 ve %2).Bizim çal mam zda ise herhangibir komplikasyona

ve

aritmiye

rastlan lmam t r.Ancak

bizim

çal mam zda

levosimendan 12mcg/kg/h ten 10 dakika yükleme dozunu takiben 0.1mcg/kg/h ten 24 saat sabit infüzyon tedavisi uygulanm

ve infüzyon dozunda herhangi bir de i iklik

yap lmam t r. SURVIVE Çal mas (Survival of Patients with Acute Heart Failure in Need of Intravenous Inotropic Support) levosimendan ile dobutamin aras nda mortaliteyi kar la t ran, 1327 hastan n kat ld

bir çal mad r.Standart tedaviye ek olarak

levosimendan 12 µg/kg yükleme dozu sonras nda 0.1-0.2 µg/kg/dk dozda 24 saat süreyle verilmi tir. 1kincil sonlan mlardan biri olan BNP düzeyleri levosimendan kolunda

dobutamine

göre

anlaml

derecede

dü üklük

bulunmu tur.

Kalp

yetmezli inde proBNP önemi giderek artan ve bir hormon s n f na ait belirteçdir. proBNP ventrikülden miyokard gerilimi ve artan intravasküler hacme yan t olarak sal n r. Biz çal mam zda proBNP nin kalp yetmezli i tan

ve tedavisinin

izlenmesindeki önemini de tart mak istedik.Bizim çal mam zda da

levosimendan

verilmesi öncesindeki pro BNP düzeyi ile levosimendan verilmesi saatteki pro BNP

sonras 48.

düzeyinin k yaslanmas nda Wilcoxon Signed Ranks Test’i ile

p=0.000(çok ileri düzeyde istatistiksel anlaml l k) olarak saptanm t r. Bu amaçla dekompanse kalp yetmezli ine sahip 30 hasta al nd ve bu hastalara levosimendan tedavisi ba land .Tedavi öncesi Levosimendan verilmesi öncesindeki Pro BNP ye ait en dü ük, en yüksek, ortalama ve standart sapmaya ait de erler 977 pg/ml, 68034 pg/ml, 10963 pg/ml ,14136 pg/ml iken,Levosimendan verilmesinden sonraki 48.saatte ki Pro BNP ye ait en dü ük, en yüksek, ortalama ve standart sapmaya ait

84

de erler 277 pg/ml, 17535 pg/ml , 5075 pg/ml ,5283 pg/ml olarak tesbit edildi.Görüldüki tedavi öncesi proBNP düzeyleri anlaml derecede yüksek ve tedavi sonras proBNP düzeyleri çok ileri derecede anlaml olarak azalm

idi (p