Stoffwechselerkrankungen

Pathologie der Stoffwechselerkrankungen Adiposität

Energie Inbalanz

Kohlenhydrate

Diabetes mellitus Glykogenosen

Lipide

Adipositas Hyperlipoproteinämien Lipidosen

Eiweiße

Gicht Phenylketonurie Homozystinurie Typ I Alkaptonurie Oxalosen Zystinurie

Glykogenspeicherkrankheiten Glykogenosen

pathologische Glykogenspeicherung Störung des Glykogenabbaus Steigerung der Glykogensynthese Folgen: Hepatomegalie Kardiomegalie Muskelschwäche

Glykogenosen I (v.Gierke) 37%

II (Pompe) 10% III (Forbes, Cori) 26% IV (Andersen) 1% V (McArdle) 1% VI (Hers) VII (Tarui)

G6P Leber, Niere, Dünndarm, Thr.

Hepatorenomegalie zytoplasmatische Sp. Xanthomen Hyperurikämie Skelettwachstumsstörung α-1,4-Glucosidase Kardiomegalie Muskulatur, Herz, Leber, ZNS, Lyz. lysosomale Sp. Muskelschwäche Amylo-1,6-Glucosidase Kardiohepatomegalie Leber, Herz, Muskulatur-zytoplasmatische Sp. Muskelschwäche Amylo-1,4>1,6-Transglucosidase generalisierte Ablagerung Hepatosplenomegalie Leberzirrhose Muskelphosphorylase Muskelschwäche Leberphosphorylase

Hepatomegalie

Phosphofruktokinase Skelettmuskel, Erys

Muskelschwäche

Wie entstehen Lipidstoffwechselstörungen ?

Wie werden sie diagnostiziert ? Wie werden sie klassifiziert ? Welche Arzneimittel werden bei welcher Störung verwendet ?

(a) Nahrungsfett (b) Chylomykonen Darm LPL

(c) Fett Muskel

exogener Weg (d) Chylomikr Remnant

LDL- R LPL

(e) VLDL

(k) endogener Weg

IDL (f) Fett Muskel

(h) LDL

(g) IDL

LDL-R reverser Trigylzeride Cholesterin Rezeptoren

(i) HDL

NichtLeberzelle

Chol. transport

Bei wem Cholesterinspiegel bestimmen? (Selektives Screening) 1. Personen mit klinisch manifesten HGK 2. Personen mit positiver Familienanamnese von HGK (vor dem 60-ten Lebensjahr) 3. Personen mit positiver Familienanamnese von Fettstoffwechselstörungen 4. Personen mit Xanthomen 5. Personen mit Xanthelasmen/Arcus lipoides corneae 6. Personen mit Diabetes mellitus 7. Personen mit sonstigen Risikofaktoren (Rauchen, Hypertonie)

Diagnostik Bestimmung des „Lipidprofils“ im Nüchternplasma: Gesamt-C.: unter 20 J < 4,5 mmol/l über 20 J < 5,2 mmol/l LDL-C.*:

1,6 – 3,4 mmol/l

HDL-C.:

0,9 – 1,7 mmol/l

TG:

0,75 – 1,70 mmol/l

TG > 10 mmol/l = Chylomikronämie; TG < 8 mmol/l = VLDL ↑ *Friedwaldformel: LDL-Cholesterin = Gesamt-C. - HDL- C. - Triglyceride/5 (in mg/dl) bei TG-Werten< 350mg/dl

Hyperlipidämie

erh. LP

nach Fredr.

Klinik

Isolierte Hypercholesterinämie Familiäre (Homozygot/Hererozygot) (LDL Rez. Defekt) Polygene Hypercholesterinämie Familär defektes apo B100

LDL

IIa

LDL LDL

IIa IIa

Isolierte Hypertriglyceridämie Familiäre Hypertriglyceridämie LPL – Defekt Apo CII Defekt

VLDL Chylomikronen Chylomikronen

IV I/V I/V

LDL, VLDL Chylomikronen IDL, VLDL

II b III

Xanthome und hohes KHK Risiko (Kindesalter) Xanthome/KHK Xanthome/KHK

Therapie Für alle: Diät + 1. Statine* 2. Anionenaustauscher + Nikotinsäure (↑HDL)

für alle Pankreatitis, Fettleber, Xanthome

Für alle: Diät +Fibrate allein oder mit Nikotinsäure (↑HDL)

Xanthome/Pankreatit/KHK, Xanthome, KHK

Diät + Statine + Nikot. Diät + Fibrate besonders bei Typ III(!) (und/oder Nikotinsäure)

Kombinierte Hyperlipidämie Kombinierte Hyperlipidämie Dysbetalipoproteinämie (apo E Defekt)

*Bei homozygoter familiärer Hypercholesterinämie sind Statine nur wenig wirksam, da keine funktionellen LDL-Rezeptoren gebildet werden.

ATHEROGENE DYSLIPIDEMIE

Insulinresistenz

VLDL Überproduktion

TRL Remnant ↑

Free fatty acid Akkumulation

Apo B/C Ratio ↑

Postprandiale Hyperlipoprot.

Adipocitokine ?

LPL Aktivität↓ HL, CETP Aktivität ↑

Small dense LDL ↑ HDL (2/3) ↓

ESC/ESH Guidelines 2013

LDL-Zielwerte richten sich nach dem koronaren Gesamtrisiko

keine KHK* + ≤ 1 RF z.B. hoher LDL-Wert keine KHK * + > 2 RF (z.B. + Rauchen, Diab. mel.) best. KHK**

LDL-Zielwert

Diät, wenn LDL

Diät und med. Ther. wenn LDL

4,16 mmol/l

>4,94 mmol/l

< 3,38 mmol/l

> 3,38 mmol/l

>4, 16 mmol/l

< 2,6 mmol/l

> 2,6 mmol/l

> 3,38 mmol/l

*

Primärprävention (d.h. keine KHK und 0-1 RF)

**

Sekundärprävention bei bestehender KHK: z.B. nach Herzinfarkt, Angina pectoris mg/dl x 0,026 = mmol/l

Stufenschema 1. Diät und körperliche Betätigung 1/3 gesättigte, 1/3 einfach unges., 1/3 mehrfach unges. Fettsäuren; z.B. Seefisch (↓ KHK Inzidenz), Ballaststoffe > 300 Kcal extra Bewegung täglich

2. Pharmakologische Monotherapie 3. Pharmakologische Kombinationstherapie 4. LDL Apherese (technische Verfahren)

Lipidsenker Statine lovastatin pravastatin simvastatin fluvastatin atorvastatin rosuvastatin

Fibrate bezafibrate fenofibrate gemfibrozil ciprofibrate

Andere ezetimibe (new) resins (e.g. cholestyramin) antioxidant (probucol) nicotinic acid (or derivate, i.e acipimox) PCSK-9 Plasmepherese

HMG-CoA-Reduktasehemmer (CSE-Hemmer) Nahrungsfette

Darm

Kapillare

Statine Leberzelle Acetyl-CoA

Remn./ApoE-R. Gallensäure Remnants

HMG-CoA

VLDL

HMG-CoA Red.

Cholesterin (-)

(-)

LDL

Mevalonsäure

LDL-R.

Charakteristika der Statine

Simvastatin

Atorvastatin

Rosuvastatin

Fluvastatin

Maximale Dosierung mg/d

80

80

40

80

PHWZ (h)

1-2

14

19

1.2

Metabolisiert über

P 450 3A4

P 450 3A4

P 450 3A4

P 450 2C9

Antwort auf die Statinetherapie 10 20 40 80 mg

10 20 40 80 mg

10 20 40 80 mg

LDL-C

atorvastatin - 20% - 30%

- 50% mässig

üblich

excellent

Wirkung – Dosis der Statine

- 6%

20 mg

Statin 10 mg

0

10

20

- 6%

30

40

40 mg

- 6%

80 mg

50

60

% LDL-C ↓

Stein E. Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E11-E16.

Kontraindikationen der Anwendung der Statine •Absolut •Lebererkrangung (AST/ALT > 3xN)

•Relative: •Erhöhtes Risiko für MP •Fieber

•Myopathie (MP)

•Starke körperliche Belastung

•Allergie

•Hpothyreose – ohne Th.

•Schwangerschaft

•Geschädigte Nierenfunktion •Alkoholismus •Perioperative Perioden

Risikofaktoren für Rhabdomyolyse Hohe Dosen Alter > 70 J Frauen Niedriges Körpergewicht

Simva-, atorvastatin Interaktionen Fibrate (v.a. gemfibrozil)

+

coumarin, amiodarone, digoxin, verapamil, diltiazem

+

konazol antimycotics (v.a. itra-, keto-)

++

makrolide antibiotics (v.a. azithro-, erythromycin)

++

ciklosporine, tacrolimus

++

fluoxetine, sertaline, fluvoxamine

+

alprazolam, midazolam, buspirone

+

Anionenaustauschharze / Ezetimib

Ch o l Cole estyram stip in ol

Nahrungsfette

Kapillare

Entero-hepatischer Kreislauf

Darm

Gebunden über Fäzes Leberzelle

Remn./ApoE-R. Gallensäure VLDL Cholesterin (-)

LDL-R.

LDL

ezetimib 10 mg ezetimib 10 mg ezetimib 10 mg ezetimib 10 mg + + + + atorvastatin atorvastatin simvastatin simvastatin pravastatin pravastatin lovastatin lovastatin (n=248) (n=255) (n=263) (n=274) (n=205) (n=204) (n=220) (n=192)

0

LDL-C-↓ (%)

–10 –20

–25.2

–30 –40 –50

–36.5

–25.4

–38.6

–44.2 –51.3 –56.3

–60 *p6,4mg/dl Ätiologie: genetische Faktoren (erhöhte Produktion oder Störung der tubulären Ausscheidung) NB: DIURETICA!!!

Purinreiche Ernährung Glyogenose Typ I Leukämien, hämolytische Anämie

Epidemiologie Etwa 1-2% der Bevölkerung ist getroffen

1-3

Häufigkeit steigt:4 1990: 2,9/1000 1997: 5,2/1000 Mann:Frau 4-9:1 Männer: 30-50 J Frauen: 45-60 J

Zhang E et al. Ann Rheum Dis 2006; 65:1301-1311. 2. Mikuls TR et al. Ann Rheum Dis 2005; 64:267-272.3. Annemans L et al. Ann Rheum Dis 2008; 67(7):960-966. 4. Doherty M, Rheumatology 20999,48:2-8

Gicht (Arthritis urica) Ausfall von Uratkristallen in der Gelenkflüssigkeit Phagozytose der Kristalle Entzündungsmediatoren Gelenkentzündung Synovitis Chron. Stadium: Uratablagerungen (Tophi) Degen. Gelenkveränderungen Uratnephropathie

Akuter Gichtanfall Therapie mit Colchizin Lokalisation: Großzehengrundgelenk, Daumengelenk Kniegelenk Sprunggelenk