Dariusz Maciejewski Katedra Pielęgniarstwa i Ratownictwa Medycznego Wydziału Nauk o Zdrowiu ATH w Bielsku – Białej, Katedra Chorób Wewnętrznych i Gerontologii, Klinika Leczenia Bólu i Opieki Paliatywnej Collegium Medicum UJ w Krakowie, Oddział Anestezjologii i Intensywnej Terapii Szpitala Wojewódzkiego w Bielsku - Białej

…za często używane w OIT:

STATYNY dla wszystkich, na wszystko ??? III Konferencja Edukacyjna Czasopisma „Anestezjologia Intensywna Terapia”: Sopot 2015 r

1

Deklaracja

Autor nie deklaruje konfliktu interesów w związku z treścią wykładu…

2

Historia statyn • 1973 r Akira Endō i wsp.  mewastatyna (Sankyo) z Penicilium citrinum • 1978 r Alfred Alberts i wsp.  mewinolina z Aspergillus terreus

• 1979 r Akira Endō i wsp.  monakolina K z Monascus ruber

• 1979 r mewinolina = monakolina K = lowastatyna (1987 r - mevacor, MSD) 3

Historia statyn • 1987 r lowastatyna (MSD;Mevacor) • 1988 r prawastatyna Jap (Mevalotin) • 1991 r prawastatyna USA (Pravachol)

• 1988 r simwastatyna (Zocor) • 1993 r fluwastatyna* (Novartis; Lescol) • 1996 r atorwastatyna (Pfizer;Lipitor) • 1997 r ceriwastatyna (Baycol , Lipobay, Bayer AG) – wycofana (FDA) 8.08. 2001 r - ryzyko rabdomiolizy

• 2000 r fluwastatyna (Novartis; Lescol XL) • 2003 r piwastatyna (Kowa Pharm; Livalo) • 2003 r rosuwastatyna (AstraZeneca;Crestor)

??? 4

Pochodzenie statyn • Statyny naturalne (fermentacja grzybów pleśniowych, boczniak ostrygowaty, ryż cz.) • półsyntetyczna simwastatyna,

– Mewastatyna – m.in. Penicillium compactum, Eupenicillin, Trichoderma – Lowastatyna – m.in. Monascus ruber, Aspergillus terreus, Pleurotis saca – Prawastatyna – m.in. Aspergillus sp., Monascus sp. Nocardia

• Statyny syntetyczne – atorwastatyna, ceriwastatyna, fluwastatyna, rosuwastatyna, pitawastatyna, prawastatyna*

5

Mechanizm działania

Reduktaza HMG-CoA 1.Inhibicja reduktazy 3-hydroksy-3metyloglutarylo-koenzymu A 2.Spadek stężenia cholesterolu 3.Połączenie z białkami sterolowych miejsc regulacyjnych SREBP 4. Nasilenie transkrypcji genu kodującego LDL 5.Wzrost liczby receptorów – wychwyt LDL

6

zmniejszenie syntezy izoprenoidów wpływ na śródbłonek naczyniowy, stres oksydacyjny, działanie przeciwzapalne i przeciwproliferacyjne

De Loecker I, Preiser J-C. Statins in the critically ill. Annals of Intensive Care. 2012;2:19.

7

Plejotropia statyn

Ścieżka mewalonianowa i plejotropowe działanie statyn w komórkach śródbłonka i naczyniach zapobieganie powstawaniu GGPP przez hamowanie Rac1, który pośredniczy w aktywacja oksydazy NADPH . Zmniejszanie zapalenia przez zapobieganie aktywacji NFkB; stabilizują biodostępność NO eNOS mRNA, zwiększając w naczyniach BH4 oraz fosforylacji eNOS i dysocjację eNOS z caveolinu-1

Margaritis M, Channon KM, Antoniades C. Statins and vein graft failure in coronary bypass surgery. Current opinion in pharmacology. 2012;12(2):172-180 8

Działanie plejotropowe */pominięto ceriwastatynę

• Płytki krwi • Hamowanie aktywacji: Ator, Fluwa, Pita, Rosu • Hamowanie agregacji: Fluwa, Pita

• Śródbłonek • Aktywacja NO: Lowa, Pita, Sim • Redukcja syntezy wolnych rodników: Fluwa, Pita, Rosu, Sim • Zwiększenie liczby komórek macierzystych: Ator, Sim

J. Davignon. Pleiotropic effects of pitavastatin Br J Clin Pharmacol 2012, 73 (4), 518-535,

9

Działanie plejotropowe • Mięśnie gładkie

*/pominięto ceriwastatynę

– Zmniejszenie proliferacji: Pita, Rosu, Sim – Zmniejszona migracja: Pita, Rosu, Sim – Zwiększona apoptoza: Ator, Fluwa, Lowa, Pita

• Makrofagi i monocyty – Zmniejszona eksperesja proteazy MNP: Prawa, Rosu – Zmniejszone pobieranie oksydowanych LDL: Lowa, Pita, Rosu, Sim

• Stan zapalny naczyń – Obniżona ekspresja MHC-II: Ator, Lowa, Pita, Prawa – Obniżony poziom his-CRP: Lowa, Prawa ,Sim, Rosu J. Davignon. Pleiotropic effects of pitavastatin Br J Clin Pharmacol 2012, 73 (4), 518-535,10

De Loecker I, Preiser J-C. Annals of Intensive Care. 2012;2:19.

11

Wykorzystanie efektu plejotropowego • Rejestracja: hypercholesterolemia/ dyslipidemia od 6 r.ż. • Próby zastosowań pozarejestracyjnych: • • • • • • • •

Ciężkie infekcje Zapalenie płuc Grypa Choroba Alzheimera Osteoporoza Nowotwory Zespół policystycznych jajników Endometrioza 12

Statyny w intensywnej terapii • • • • • • •

Ciężka sepsa i wstrząs septyczny ARDS i ciężkie zapalenie płuc Krwotok podpajęczynówkowy (aSAH) POChP i stan astmatyczny Zawał serca - wstrząs kardiogenny Zatorowość płucna, zatorowość tłuszczowa ……

• ?????

????

??? 13

Shotgun prescription… • W materiale własnym: w 2014 r na 327 leczonych statyny otrzymało 129 (39,4 %) – Atorwastatynę przepisano 78 chorym (60,46%) • Choroba niedokrwienna serca, zawał serca • Udar niedokrwienny • Zaburzenia lipidowe

– Prawastatynę przepisano 48 chorym (37,2%) • Ostry krwotok podpajęczynówkowy • Udar mózgu

– Simwastatynę przepisano 3 chorym (2,32%) • Kontynuacja terapii …dziękuję dr Maciejowi Sawczukowi za zwrócenie uwagi na powyższe…

14

Zagrożenie: miopatia i mialgia • 1-2% populacji: polimorfizm nukleotydu (SNP) rs4149056 Alfirevic A et al. Clin Pharmacol Ther. 2014 ;96(4):470-6

• Zwiększone ryzyko w int. terapii » schorzenia endokrynologiczne, neurologiczne, przewlekła niewydolność nerek, niewydolność wątroby, choroba reumatyczna, interakcje lekowe (alkohol, kokaina)

• Przyczyny (?) » M.in.: obniżenie stężenia cholesterolu w komórce, spadek stężenia koenzymu Q10 i ubiquinonów, zaburzenia metabolizmu Ca w mięśniach, zahamowanie syntezy selenoproteiny, czynniki genetyczne , nieujawnione miopatie

15 Ghatak A et al. The genetics of statin-induced myopathy. Atherosclerosis 2010, 210: 337-343

Zagrożenie: rabdomioliza • Mechanizm: Mewalonian izoprenoidy (farnezyl i geranylgeranylpyrofosfat) inaktywacja wiązania małych GTP-az do błony komórkowej  zmiana funkcji komórki •

Sakamoto K, Kimura J. Mechanism of statin-induced rhabdomyolysis. J Pharmacol Sci. 2013;123(4):289-94

• Wpływ na: 1/transportery błonowe i enzymatyczne OATP1B1, ABCA1, MRP, CYP3A4), 2/ produkcję koenzymu Q10 (np COQ10A i B), 3/ metabolizm energetyczny mięśni (GAA, CPT2) •

Vrablik M et al. Statin-associated myopathy: from genetic predisposition to clinical management. Physiol Res. 2014;63 Suppl 3:327-34

• Profilaktyka: hamowanie oksydazy ksantynowej - allopurinol •

Alis R et al Inhibition of xanthine oxidase to prevent statin-induced myalgia and rhabdomiolysis. Atherosclerosis. 2015;239(1):38-42

Zagrożenie: hyperglikemia • Zahamowanie wychwytu glukozy – hyperglikemia, ponieważ… – statyny wywołują zmiany konformacyjne GLUT -1 (human glucose transporter 1) » Nowis D, Malenda A, Furs K, et al. Statins impair glucose uptake in human cells. BMJ Open Diabetes Res Care. 2014 ;2:e000017

• Medline: 2000-2013 r : – Jednoznaczny związek cukrzycy z zastosowaniem statyn (Rosu) : w grupie pacjentów krążeniowych z czynnikami zagrożenia cukrzycą nie włączać statyn do terapii » Park ZH et al. Statin-associated incident diabetes: a literature review. Consult Pharm. 2014;29(5):317-34

17

Zagrożenia: wątroba • Leczeni statynami (10% populacji) • analiza REH (Spanish Hepatotoxicity Registry) 1994-2012 – n=858 hepatotoksyczność polekowa

• 5.5 % związane z terapią statynami – czynnik ryzyka: wiek (62 vs.53 lata; p