T.C. Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı        

SİSTEMİK BİFOSFANAT KULLANIMININ DENTAL İMPLANT YAPIMINA ETKİSİ

BİTİRME TEZİ

Stj. Diş Hekimi Aysel TOPRAK

Danışman Öğretim Üyesi: Prof.Dr. Cenk CAN

İZMİR-2013

İÇİNDEKİLER

1.GİRİŞ 2.Dental implantlar ve osteointegrasyon özellikleri……………………………2 2.1.Dental implantların sınıflandırılması……………………………..3 2.2.Osteointegrasyon………………………………………………….6 2.3. Osteointegrasyon başarısını etkileyen faktörler…….……………7 2.4. Dental implantların yüzey özellikleri ve osteointegrasyon ilişkisi……….…………………………...……………………….8 2.5. İmplant başarısı ve hücre adezyonu ilişkisi……….…………….10 3. Bifosfonatlar………………………………………………….………….....13 3.1. Farmakokinetik özellikleri…………………………...…………14 3.2.Farmakolojik özellikleri………………………………...……….15 3.3.Endikasyonları………………………………………….……….16 3.4. Bifosfonat türevleri……………………………………..………19 3.5. Yan etkileri ve kontrendikasyonları…………………………….21 4. Bifosfonat kullanımına bağlı çene kemiği nekrozu …………………….….24 5. Bifosfonat kullanmış ya da kullanmakta olan hastalarda dental implant uygulamaları……………………………………………………………….30

5.1. İntravenöz bisfosfonat kullanım hikayesi olan hastalarda dental implant kullanımı ve osteonekroz riski…………….....30 5.2. Oral bisfosfonat kullanım hikayesi olan hastalarda dental implant uygulaması ve osteonekroz riski....………………….32 5.3. Deney hayvanları ile yapılmış çalışmalar………………………41 5.4. Bifosfonat kullanan dental implant hastalarına yaklaşım…….45 6. Tartışma ve sonuç……………………………………………………….....48 7. Kaynaklar…………………………………………………………………..52 8. Özgeçmiş…………………………………………………………………...61

ÖNSÖZ

Tezimin hazırlanması sürecinde her türlü desteğini benden esirgemeyen ve tezimde büyük emeği olan değerli hocam Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Farmakoloji Anabilim Dalı öğretim üyesi Prof. Dr. Cenk Can’a, yardımlarını esirgemeyen Emine Büşra Mersin ve Züleyha Kadıoğlu arkadaşlarıma ve hayatımın her alanında yanımda olan çok sevdiğim aileme sonsuz teşekkür ve saygılarımı sunarım.

İZMİR-2013

Stj. Diş Hekimi Aysel TOPRAK

Giriş Son 20 yılda toplumda diş sağlığındaki gelişmelere rağmen, yaşlı kadınlarda daha fazla olmakla beraber çoğu kadın ve erkek için diş kaybı hala önemli bir problemdir. 1994-2004 yılları arasında A.B.D’de yapılan araştırmalarda 20-64 yaş arası bireylerde diş kaybı prevalansı erkeklerde %3.8 kadınlarda ise %3.7 olarak bulunmuştur. Ancak bu oran 65 yaş ve üzeri kadınlarda %29.3 ve erkeklerde %24.4 e kadar ulaşmaktadır. Dişlerin kaybı estetik problemlerin yanısıra, fonksiyon kaybına, oklüzal bozukluğa, konuşma problemi ve psikolojik problemlere yol açmaktadır. Dişsiz alanların sabit veya hareketli protezlerle tedavi seçenekleri olmasına rağmen dental implant tedavisindeki gelişmeler uygun hastalarda konvansiyonel protezlere göre önemli bir alternatif sağlamıştır.

Son yıllarda implant tasarımı ve yüzey özellikleri konusunda izlenen gelişmeler dental implantların başarı oranını arttırmakla birlikte implant uygulaması günümüzde hala %3 ile %10 arasında başarısızlıkla sonuçlanmaktadır. İmplant başarısını etkileyen birçok faktör bulunmasına rağmen sistemik hastalıklar ve kullanılan ilaçların tedavi başarısı üzerine etkisi çok az araştırılmıştır.

Osteoporoz, implant hastalarında karşılaşılan kemik metabolizmasının en sık görülen hastalığıdır ve 60 yaş üstü hastaların yaklaşık üçte birini etkiler. Bu hastalarda kemik yoğunluğunda normal insanlara oranla aşağı yukarı %10 azalma izlenir. Osteoporoz tedavisinde

kullanılan ilaçlardan önemli

bir grubu

bisfosfonatlar

oluşturmaktadır.

Bifosfonatların gücü ve yarı ömrüne bağlı olarak oluşturdukları ana komplikasyon çene kemiği osteonekrozudur. Osteonekroz bifosfonatların sık izlenen bir yan etkisidir. Bisfosfonatların uzun kemiklere göre çenelerde daha fazla nekroz oluşturma sebeplerinin

başında, alveol kemiğinde uzun kemiklere göre kemik yapım-yıkım hızının 10 kat daha fazla olması ve alveoler kemiğin uzun kemiklere göre mikrotravmaya maruz kalması sayılabilir. Buna ek olarak basit cerrahi girişimlerde bile alveol kemiğinin ağız ortamına açılarak bakterilerle kontamine olması da osteonekroz riskini artırmaktadır(1). Buna karşın bifosfonatların malign hiperkalemi, iskeletsel olaylarla ilgili metastatik neoplazm, multiple myeloma, osteoporozis ve kemiğin paget hastalığı gibi hastalıklarda etkin bir tedavi seçeneği oluşturmaları bu ilaçların yaygın bir şekilde kullanımına neden olmaktadır. Bu nedenle çene kemiği nekrozu riskine rağmen bifosfonatlar günümüzde osteoporoz tedavisinde sıkça kullanılmaktadır.

Öte yandan, osteoporoz nedeniyle söz konusu ilaçları kullanan özellikle 65 yaş üstü bireylerde dental implant uygulaması ihtiyacının arttığı da bilinmektedir. Bu nedenle rutin oral cerrahi pratiğinde alveol kemiği içine yerleştirilen dental implantların kullanımı, bisfosfonat kullanan hastalar için ayrı bir risk oluşturmaktadır.

Bu nedenle rutin klinik pratiklerinde sıklıkla implant uygulayan oral ve maksillofasiyal cerrahların bifosfonat grubu ilaçların implant başarısı üzerine etkilerini iyi bilmeleri gerekir.

 

   

2. Dental implantlar ve osteointegrasyon özellikleri Oral kavitede diş eksikliklerinde estetik ve fonksiyonun hastaya yeniden iadesi klasik protetik yaklaşımlarla tedavi edilmekle birlikte protetik tedavinin uygulanamayacağı bireylerde implant sistemlerin kullanımı kaçınılmaz olmaktadır. İmplant, kelime anlamı olarak tedavi amacı ile canlı dokulara cansız maddelerin yerleştirilmesini ifade etmektedir. Dental implantlar kemiğin içine, üzerine veya mukozaya yerleştirilen ve dişin yerini tutması amaçlanan ya da protetik araçların kullanımını kolaylaştıran yapılardır.

İmplantların yerleştirildiği kemiğin fizyolojik ve morfolojik durumu ve kullanılan materyallerle ilgili biyolojik özellikler osseointegrasyonun sağlanmasında önemli faktörler olarak nitelendirilmektedir. Osseointegasyon, bir proteze destek sağlayabilecek implant gövdesine direkt bir kemik desteği (bağlantısı) olarak tanımlanmıştır. Osteointegre implantlar oklüzal kuvvetleri direkt olarak kemiğe aktarmaktadır. Günümüzde osseointegrasyonu geliştirmeye yönelik yapılan birçok çalışmada implant yüzey özellikleri araştırılmaktadır. İmplant materyalinin kendisi, materyalin

makro-topoğrafyası

(implant

şekli,

açısı,

yiv

tasarımları)

ve

mikrotopoğrafyası (yüzey özellikleri) osseoentegrasyonda belirleyici olmaktadır.

Dental implantlarda uzun dönemli başarılı sonuçlar elde edilebilmesi için; implantların uygulama yöntemlerinin ve implantlarda kullanılan materyallerin çeşitlerinin bilinmesi ve implant yüzey özelliklerinin osseintegrasyondaki etkisinin tanımlanması gerekmektedir.

2   

   

2.1.Dental implantların sınıflandırılması 1-Kullanılan materyallere göre implantlar şu şekilde sınıflandırılmaktadır(2): a) Metal ve alaşımları Titanyum ve titanyum 6-alüminyum-4 vanadyum Kobalt-krom-molitaden Demirkrom-nikel b) Seramikler Alüminyum oksit (alüminave safir) Hidroksilapatit Trikalsiyum fosfat Kalsiyum alüminat c) Karbonlar Polikristal (vitröz) cam karbon Karbon-silikon d) Polimerler Polimetilmetakrilat Politetrafloroetilen Polietilen Silikon lastik Polisülfon 3   

   

Dental implantlar için en sık kullanılan biyomateryaller metaller ve bunların alaşımlarıdır. İlk olarak paslanmaz çelik ve kobalt-krom alaşımı kabul edilebilir özelliğinden dolayı tercih edilmiştir. Bu alaşım daha çok işlenmiş, ısıtılmış durumlarda kullanılır. Güçlü darbelere dayanıklıdır. Ancak tüm alaşımlar içinde çatlak ve nokta korozyonun en sık karşılaşıldığı paslanmaz çelik ve kobalt-krom alaşım olduğu bilinmektedir (2).

Altın, palladyum, tantalyum, platin ve bu metallerin alaşımları da implant materyali olarak kullanılmıştır. Fakat bu materyaller inert olmadıklarından ve çok pahalı olduklarından günümüzde kullanılmamaktadır(3).

Seramikler üstün biyolojik uyumları ve inert olmalarından dolayı dental implantlar için uygun materyallerdir. Bu materyaller özellikle alveal kret yükseltilmesinde veya kemik defektlerinin doldurulmasında implant olarak kullanılmıştır. Ancak seramiğin kuvvetlere karşı dayanıksızlığı kullanım alanlarını sınırlandırmaktadır. Klinik çalışmalarda başarı gösteren seramik tipi aluminyumoksit içerikli polikristalin veya tek kristalin yapıda olan safir seramiklerdir.

Metallerin içinde saf titanyum veya titanyumalüminyum-vanadyum alaşımı en sık kullanılanıdır. Bu metalin gittikçe artan bir şekilde daha çok vakada ve farklı implant tiplerinde kullanılmasının nedeni biyouyumluluğudur. Havada ve suda titanyumun üzeri titanyum dioksit ile kaplanmaktadır. Oksitin kalınlığı milisaniyede 10 A°, birkaç dakikada 100 A°, ilerleyen sürede 2000 A° olmaktadır. Titanyumun

4   

   

üzeri bu dioksit tabakası ile kaplandıktan sonra organizmadaki sıvı hücumuna karşı direnç göstermektedir. Osseointegrasyon, oksit tabakasına proteoglikan ve glikozaminoglika gibi doku ürünleri yapışması ve onların üzerlerine de kollajen demetlerinin tutunmasıyla başlamaktadır(4).

2-Yerleştirildikleri yer ve destek dokularına göre implantlar şu şekilde sınıflandırılmaktadır(4): a) Subperiostal implantlar b) İntramukozal implantlar c) Endosseöz implantlar d) Endodontik stabilizatörler e) Transosseöz implantlar

Subperiosteal implantlar periost altında, kemik üzerinde yer alan yapılar olup, eğer şeklinde iskeletleri bulunmaktadır ve aşırı rezorbe kretlerde kullanılmaktadırlar. İntramukozal implantlar mantar şeklinde titanyum yapılardır ve hareketli protezleri sabitlemek amacıyla kullanılmaktadırlar.

Endo-osseöz implantlar kemiğin içine yerleştirilen ve kemiğe osseointegre olan implantlar olarak tanımlanmıştır. Dental implantlar içinde en çok kullanılan implant çeşididir. Endo-osseöz implantlar kemik içine gömülerek fikse edilmektedirler.

5   

   

Endodontik implantlar kron/kök oranının değiştiği periodontal sorunlu dişlerin sabitlenmesi için kullanılmaktadırlar.

2.2.Osteointegrasyon Günümüzde osseointegrasyonu geliştirmeye yönelik yapılan birçok çalışmada implant yüzey özellikleri araştırılmaktadır(5). Branemark tarafından ortaya konan osseointegrasyon tanımı bugün birçok ülkede değişik merkezlerde başarı ile uygulanan bir implant tekniği olmuştur. Branemark kemik onarım mekanizmalarında mikrosirkülasyon üzerinde çalışırken bir titanyum bölmesinin direkt ve güçlü kemik ankrajını keşfetmiştir. In vivo hayvan modellerinde mikroskobik çalışmalar yapan Branemark ve arkadaşları, kemik dokusunun direk titanyuma arada yumuşak bağ dokusu olmaksızın bağlandığını görebilmişlerdir. Bu buluşla, rekonstrüktif cerrahide çeşitli protezlerin yaşayan dokulara sürekli bir bağlantısı sağlanmıştır(2,3,4,6,7).

Osseointegre implant sistemi Branemark ile gelişmiştir. Başka araştırıcılar implant çevresinde fibröz bir yumuşak doku oluşmasının gerekli olduğunu savunurken Branemark fibröz enkapsülasyonun implant başarısını olumsuz yönde etkileyeceğini ve kemik ile implantın sıkıca kaynaşması gerekliğini savunmuştur ve bu duruma ‘osseointegrasyon’ demiştir(3). Branemark sistemi ile beraber diğer osseointegre implant sistemleri gündeme gelmiştir. Branemark sisteminin Amerikan Dişhekimliği Birliği (ADA) tarafından 1986’da kabulü ile dental çevreler tarafından bu tedavi şekli yaygınlaşmıştır (1).

6   

   

2.3. Osteointegrasyon başarısını etkileyen faktörler Osseoentegrasyonun başarısını etkileyen faktörler; 1)

Materyalin

karakteristiği

ile

ilgilidir.

İmplant

kemik

içerisine

yerleştirilmeden önce steril olarak saklanmalı, hiçbir metal veya protein ile temas etmemelidir. 2) İmplant tasarımı ile ilgilidir. Kemik ile implant arasında tam uyum olmalıdır. Kemik ile implant arasında aralık kalırsa direkt kemik yüzeyi teması yerine yumuşak doku proliferasyonu olacak ve bu da osseointegrasyonu olumsuz etkileyecektir. 3) Cerrahi esnasında oluşabilecek ısı artışı, kemik dokusunun ve osteoblastların canlılığını olumsuz yönde etkilemektedir. Kemik 42 oC den fazla ısınırsa canlılığını devam ettiremez ve alkalen fosfataz dengesi bozulmaya başlar. İdeal çalışma için sıcaklık 39 oC yi aşmamalıdır. 4) İyileşme sırasında implantın üzerine herhangi bir yük gelmemesidir. Mandibulada 2-4 ay, maksillada ise 3-4 ay implant üzerine yük gelmemesi gerekmektedir. Ancak, son yıllarda yapılan çalışmalar cerrahi ile eş zamanlı yapılan yüklemelerin osseoentegrasyonu olumsuz yönde etkilemediğini uzun dönemli takiplerde gecikmiş yükleme ile aralarında istatistiksel olarak anlamlı bir fark olmadığını göstermektedir(8). 5) İmplant protez bağlantısında uyumsuzluk neticesinde oluşabilecek kuvvetlerdir. Bu kuvvetler osseointegrasyonun bozulmasına ve protetik yapının en zayıf yerinden ayrılmasına sebep olabilir. Bu nedenle ideal uyumu sağlayabilmek için laboratuvar ve klinik işlemleri hatasız yapılmalıdır.

7   

   

2.4. Dental implantların yüzey özellikleri ve osteointegrasyon ilişkisi İmplant

yüzey

özelliği

osseointegrasyon

oluşmasında

belirleyici

rol

oynamaktadır. Dokuların implant materyalinin kendisi ile değil implantın en dış yüzeyindeki oksit tabakasıyla temasta olduğu bilinmektedir. Çeşitli yüzey işlemleri ile oluşturulan pürüzlü yüzeylerde de biyolojik açıdan uygun oksit tabakasının oluştuğu belirlenmiştir. Buna bağlı olarak biyomateryal çalışmalarının da yeterli biyolojik ve mekanik özelliklere sahip implant-kemik ara yüzeyi oluşumunu ve bu ilişkinin

uzun

dönemde

korunmasını

sağlayabilecek

implant

biyomateryal

yüzeylerinin geliştirilmesi amaç olmuştur. Yüzey özelliklerine yönelik yaklaşımlar fizikokimyasal, biyokimyasal ve morfolojik olarak sınıflandırılabilir.

Yüzey enerjisi, yüzey şarjı kemik-implant ara yüzeyini geliştirmek üzere adlandırılan fizikokimyasal yöntemlerdir. Pozitif veya negatif yüklü yüzeylerin kemik oluşumunu yönlendirdiği bilinmektedir(9). Diğer yandan yüzey enerjisindeki artışın belirli hücre veya dokuların adezyonunu arttırmadığı da gösterilmiştir(10).

Biyokimyasal yöntemler biyolojik olarak hücresel fonksiyon ve farklılaşmanın anlaşılması ve geliştirilmesine dayanmaktadır. Biyokimyasal yöntemlerin amacı biyomateryaller üzerindeki protein, peptid ve enzimleri hareketlendirerek doku cevabındaki belirli hücrelerin aktivasyonu ile implant-kemik ara yüzeyindeki olayları yönlendirebilmektir. Bu amaçla osteoindüksiyonu artırmak için mitojenik etkileri olan platelet derived growth factor-BB ve transforming growth factor gibi faktörler direkt olarak implant-kemik ara yüzeyine uygulanmaktadır.

8   

   

Doku cevabını olumlu yönde etkilemek için yüzey morfolojisi ve pürüzlülüğünde değişiklikler yapılmaktadır. Yüzey pürüzlendirilmesindeki düşünce mekanik kilitlenmeye bağlı olarak kemik gelişimini artırmaktır. Pıhtı fibrinlerinin pürüzlü yüzeylere düz yüzeylerden daha kolay yapıştığı ve osseointegrasyonun başlangıç aşamalarını olumlu yönde etkilediği belirtilmiştir(11). İmplant yüzeyine plazma püskürterek kaplama yaygın olarak kullanılan yüzey pürüzlendirme işlemlerinden birisidir. Titanyum (Ti) veya hidroksiapatit (HA) toz halinde plazma tabancasından çıkan gaz buharına katılarak eritilir ve yüzeye uygulanarak implant yüzeyi kaplanır. Farklı boyutlardaki partiküller ile yapılan kumlama işlemi diğer bir yaygın yüzey pürüzlendirme işlemidir. Bu yaklaşımda aluminyumoksit (A12O3) veya titanyumoksit (TiO2) partikülleri ile bombardıman edilen implant yüzeyi pürüzlendirir.

Yüzey

pürüzlendirmedir.

pürüzlülüğündeki

İmplant

asit

diğer

solüsyonuna

bir

yöntem

daldırılarak

ise

kimyasal

yüzeyin

erozyona

uğramasıyla pürüzlendirme işlemi yapılır. Ancak diğer bir görüş ise partiküllerle pürüzlendirilmiş yüzeye asit uygulanma amacının implant yüzeyine yapışan partikül artıkların temizlenmesi olduğu bildirilmektedir(12).

Tüm bu modifikasyonlara ilave olarak implantlar yerleştirildikten sonra osteoblastik aktivitenin artması ve kemik apozisyonunun sağlanması için seramikler ve farklılaşma faktörleri ile yüzeylerin kaplanması gündeme gelmiştir. Kemik ile bağlanma özelliği olan biyoaktif seramikler, apatitler, kalsiyum fosfatlar ve Bone morphogenetic Protein (BMP) ile muamele edilmiş osteokondüktif ve osteoindüktif materyaller implant yüzeylerinin kaplanmasında kullanılarak pek çok çalışma yapılmıştır.

9   

   

Farklılaşma faktörleri doku tamiri, proliferasyon, kemotaksis (yönlendirilmiş migrasyon), farklılaşma, spesifik hücre-yüzey reseptörüne bağlanarak matriks sentezi gibi önemli hücresel olayları düzenleyen doğal biyolojik aracı moleküllerdir. BMP’lerin hücre siklusunu hem başlatma hem de ilerletme fonksiyonları bulunmaktadır ve böylece hücre siklusunun farklı aşamalarındaki etkileri aracılığıyla hücre proliferasyonu sürecinde düzenleyici olarak rol oynamaktadırlar. İmplantların yerleştirilmesinden sonraki iyileşme sürecinde de pek çok büyüme faktörü yaralanmanın olduğu bölgede ve çevresindeki hücre aktivasyonunun moleküler düzenlenmesinin uyum içinde olmasını sağlamaktadır.

BMP’ler, embriyonik gelişim ve rejenerasyon sürecinde kıkırdak ve kemik oluşumunda güçlü düzenleyicilerden olan TGF ailesinin üyeleridir. BMP-7, osteojenik protein-1 (OP-1) olarak da adlandırılır ve BMP ailesinin kemik formasyonu ve rejenerasyonda çoklu fonksiyonu olan bir üyesidir. BMP-7’nin dişlerin ve endoosseöz dental implantların etrafında, maksiler sinüs tabanı yükseltilmesi tedavilerinde kemik rejenerasyonunu artırdığı izlenmiştir(13-14)

2.5. İmplant başarısı ve hücre adezyonu ilişkisi İmplant yüzeyindeki hücre adezyonunun implant yüzeyindeki serum kaynaklı protein örtüye bağlı olarak değişebileceği ve implantın servikal kısmında absorbe olan protein yapıyla mukozal hücre bağlantısının, hücre adezyon özelliğini etkileyeceği belirtilmiştir. Ataçmanın kompleks yapısında, implant yüzeyine komşu birleşim epitel hücrelerinde bulunan artmış veziküllerin, lamina lucidanın extrasellüler glikoprotein kompenenti olan laminin isimli ürünleri salgıladığı tespit 10   

   

edilmiştir. Salgılanan laminin muhtemelen doğal laminanın diğer kollojenöz yapılarının epitelyal hücrelerin adezyonundan sorumlu olduğu düsünülmektedir(15).

Bazı araştırmacılar birleşim hemidesmozomal ataçmanın metalik sistemle sağlanamayacağını bildirmişlerdir. Cerrahi sırasında implant yüzeyindeki geçici kimyasal yapının, uygulama sonrası iyileşme esnasında gelişen hücre tiplerini potansiyel olarak artırabileceği de belirtilmiştir. Bununla birlikte kollajen ve fibronektinin implant yüzeyine uygulandığında aslında iyileşmeyi geciktirdiği düşünülmektedir(16).

İn vitro olarak titanyum alaşımda fibroblastik aktiviteyi artırmak için sığır kollajeni kullanılmış ve implant yumuşak doku yapışmasının bütünlüğünün, titanyum yüzey konfigürasyonuna bağlı olarak değiştiği belirlenmiştir.

Bazı araştırmacılar hücre adezyonu için en uygun yüzeyin düz inert implant yüzeyi olduğunu belirtmiştir. Bu yüzden yumuşak doku hücre adezyonu için en iyi materyalin polisajlı titanyum olduğu savunulmuştur. Fibroblastların oryantasyonu için titanyum alaşımın yüzey geometrisinin etkisi incelenmiş ve düz disklerdeki adezyonun daha stabil olduğu belirlenmiştir(17).

Başka bir çalışmada 6 tip implant yüzeyinde osteoblast aktivitesi incelenmiş. Hücrelerin 24 saat, 6 gün ve 12 günlerdeki osteoblast aktiviteleri değerlendirilmiştir.

11   

   

Osteoblastların metabolik aktivitesinin en fazla gözlendiği yüzey yapısı önce asitle pürüzlendirilip 60 μm Zincaniumoksit(ZrO) partikülleri ile kaplanmış grup olduğu bulunmuştur(18). Bir başka çalışmada ise Na-titanat kaplı yüzey elde edilerek polisajlanmış, ince kumlanmış ve kalın kumlanmış yüzeyler kıyaslanmıştır. Preosteoblastik hücrelerle yapılan çalışmada, hücre proliferasyonunun en az Na-titanat kaplı yüzeyde olduğu, mineralizasyon deneylerinde ise kalın kum ve Na-Ti yüzeyde en fazla mineral benzeri nodül olduğu saptanmıştır(19).

Sonuçlar, osteoblastların düz yüzeylerde daha çok prolifere olduğunu, yüzey pürüzlülüğü arttıkça hücrenin daha çok farklılaşma eğiliminde olduğunu göstermiştir. • Dental implantların dental dokularda stabilitesi implant uzunluğu, genişliği, yüzey genişliği ve yüzey morfolojisine bağlı olarak değişmektedir. • Hücrelerin implant yüzeyi ile direk bağlantısının implant yüzeyinin kimyasal ve morfolojik yapısı ile ilişkili olduğu belirtilmiştir. • İmplant yüzeyinin farklı metotlar ile aktifleştirilmesinin implantların osteointegrasyonunda önemli rol oynadığı düşünülmektedir. • İmplantların yüzey yapısı ve pürüzlülüğü, hücrelerin başlangıç ataçmanı, proliferasyonu ve mineralize doku proteinlerinin sentezlenmesini etkilemektedir. Titanyum disklerin kullanıldığı çalışmalarda titanyum alaşımının demineralize kök kesitleri kadar fibroblastların başlangıç ataçmanını sağlayabildiği gösterilmiştir. Polisajlı titanyum yüzeylerde hücre proliferasyonu daha fazla olurken, yüzey pürüzlülüğü arttıkça hücrelerin osteoblastik farklılaşması daha fazla olmaktadır.

12   

   

İmplant

yüzey

özelliğinin

osteoblastların

davranışını

etkileyebileceği

ve

fonksiyonlarını düzenleyebileceği gösterilmiştir.

İmplant yüzey özelliği ve hücresel etkileşimler ile ilgili literatürde pek çok araştırma bulunmaktadır. Bu araştırmalardan elde edilen sonuçlar, aynı materyalden elde edilen ancak farklı şekillerde oluşturulmuş titanyum yüzeylerde hücrelerin fonksiyonlarının ve aktivitelerinin farklı olduğunu göstermiştir. Halihazırda kliniklerde kullanılmakta olan ticari olarak mevcut implant sistemlerinde de endikasyonu doğru konulup, doğru cerrahi planlamalar ve doğru protetik yaklaşımlar sonrası da implantlar yüksek (%95) başarı oranları ile idame edilebilmektedir (20). Yüzey özelliklerinin geliştirilmesi ile implantların uzun dönem başarı oranlarının artırılmasının yanı sıra, osseointegrasyonun hızı ve yüzdesinin de geliştirilmesi hedeflenmektedir.

3. Bifosfonatlar İnorganik pirofosfatın P-C-P grubu içeren ve bu gruptaki karbon atomu üzerinden substitüe edilmiş organik analoglarıdır. İki C-P bağı aynı karbon üzerinde olduğu için bu bileşiklere kimyaca geminal (ikiz) bifosfonatlar da denilir. Bifosfonatlar adı yerleşmiştir. İnorganik pirofosfat, klasiyum fosfata sıkı şekilde bağlanır ve kalsiyum fosfatın dissolüsyonunu ve kristal oluşmasını bozar, in vivo ektopik kalsifikasyon yapmasını önler. Pirofosfat ağızdan alındığında çok hızlı hidroliz olduğundan, sistemik etkili ilaç olarak değeri kısıtlıdır; sadece, (teknesyum)

ile

işaretlenmiş

olarak

iskelet

sintigrafisinde

kullanılır

radyoizotopsuz şekli diş macunları içine anti-tartar ajan olarak katılır (21). 13   

99m

Tc ve

   

3.1. Farmakokinetik özellikleri Bifosfonatlar oral biyoyararlanımı çok düşük olan ilaçlardır. Sistemik biyoyararlanımları %1 in altındaki değerlerden %10’a kadar değişir; ayrıca bireyler arasında fazla değişme gösterir. Bu durum, etidronat gibi kemikte rezorbsiyonu inhibe eden dozu, mineralizasyonu inhibe eden dozuna yakın olan ilaçlarda sorun yaratabilir. Besinle birlikte alınma, özellikle kalsiyum ve demir varlığında, biyoyaralanımalrını kompleks teşkil etme nedeniyle daha da düşürür. Portakal suyu, kahve ve maden suyu da absorbsiyonlarını düşürür. Yemek sırasında ve özellikle süt ve süt ürünleri veya kalsiyum ve demirli ilaçlarla alınmamalıdırlar. Günlük doz sabah aç karna bir kezde verilir. Yaklaşık %30-65 oranında plazma proteinlerine bağlanırlar veya plazmada çok ufak kümeler halinde bulunurlar; kalan kısmı serbest durumdadır. Absorbe edilen ilacın bir kısmı kemiğe geçerek tutulur; bu kemiğe alım (uptake) oranı klodronat için yaklaşık %20, etidronat için %50 ve alendronat ve pamidronat için daha fazladır; ilacın kalan kısmı böbreklerden hızlı bir şekilde itrah edilir. İntravenöz yoldan hızlı veya yüksek miktarda verilirlerse kemik dışı dokulara (karaciğer ve dalak gibi) çökebilirler. Kemiğe çok hızlı geçerler, başka bir deyişle kan içinde kemikten ilk geçişlerinde kandaki miktarın nerdeyse tümü kemikte tutulur. İntravenöz olarak verilen alendronatın %95’ten fazlasının kemiğe geçmek suretiyle 60 dakikada plazmadan kaybolduğu görülmüştür. Bu olay sonucu ilacın kan düzeyindeki düşmenin yarılanma ömrü ilaca göre 0.5-2 saat arasında değişir. Kronik verilişte iskelet içindeki bağlanma yerlerinin doyurulmasının, onlarca yıllık verilişten sonra bile meydana gelmeyeceği kestirilmiştir. Buna karşılık antirezorptif etkinliklerinin maksimuma erişmesi türe, doza ve ilaca göre değişmek üzere birkaç günle birkaç ay arasında değişir. Maksimum etki meydana geldiği sırada kemiğe alımının (uptake’in) hala devam ediyor ve devam edecek olması, kemiğe geçen 14   

   

miktarın büyük kısmının dokuya gömülüp inaktif duruma geçtiğini gösterir. Bifosfonatların kandaki yarılanma ömürlerinin aksine, kemikte tutulan miktarlarının ilaç verilmesi sona erdikten sonra yarılanma ömrü yıllarla ölçülür ve alendronat için 10 yıldan fazla olduğu kestirilmiştir. Bu duruma göre kemikteki miktarın az veya çok bir kısmı hastanın tedaviden sonra kalan ömrüne göre kemikte yaşam boyu kalır (21).

3.2.Farmakolojik özellikleri: Bifosfonatlar kimyasal ve enzimatik hidrolize dayanıklıdırlar. Pirofosfat gibi, kalsiyum fosfat kristallerine yüksek afiniteli şekilde bağlanırlar; böylece kristalin büyümesini, kümelenmesini (agregasyonunu) ve çözünmesini inhibe ederler. Bu suretle hücre ve kemik kültürlerinde in vitro meydana getirilen veya in vivo yaptığı kemik rezorbsiyonunu inhibe ederler. Kemik dokusunda hidroksiapatite bağlanırlar. Osteoklastların bifosfonat içeren hidroksiapatit kristallerini fagosite etmesi, onların metabolik etkinliğini inhibe eder ve daha fazla kemik rezorbe etmelerini önler (antirezorptif etki). Osteoklastların bifosfonat içeren kemikle temasa geldiklerinde inhibe edildikleri in vitro olarak gösterilmiştir. Bu durum hücrede morfolojik değişikliğe neden olur. Osteoklastlarda etkinlik azalması yanında, sayıca azalmaya da enden olurlar. Etkinlik azalması, osteoklastların rezorbsiyon yapan ondüleli yüzündeki, asidifikasyon yapan olayları bozmaları ile ilişkili olabilir. Ayrıca, osteoblastların, osteoklastalrı rezorbsiyon yerine çeken ve onların ömrünü uzatan faktör salgılamasını inhibe eder. Deney hayvanlarında deneysel olarak oluşturulan yumuşak doku kalsifikasyonunu ve idrar yolu taşı ve diş taşı oluşmasını inhibe ettikleri gösterilmiştir. Normal olarak kalsifiye olmuş kemik, kıkırdak, dentin, mine ve ektopik dokunun mineralizasyonunu yüksek dozda bozarlar. Bu nedenle aşırı

15   

   

dozda raşitizm veya osteomalasi, kırılmayı kolaylaştırma ve kırık onarımında gecikme yapma riskleri vardır (21).

3.3.Endikasyonları Bifosfonatlar genellikle ağız yolundan ve acil durumlarda ya da uzun intervalli kronik uygulamada i.v. infüzyonla uygulanırlar. İntravenöz veriliş için injeksiyonluk solüsyonları 250-500 ml salin içinde seyreltilerek yavaş (en az 2 saatte) infüze edilir.

Bifosfonatların klinikte kullanılışları başlıca aşağıdaki amaçlara yöneliktir: (i) Osteoporoz, paget hastalığı ve tümörle ilişkili kemik hastalığı gibi kemik yıkımının arttığı durumlarda antiosteolitik olarak kullanılırlar. (ii) Ektopik kalsifikasyonlu ve ektopik kemikleşmeli (osifikasyonlu) hastalarda kalsifikasyon inhibitörü olarak kullanılırlar. Ayrıca nükleer tıpta

99m

Tc

türevleri şeklinde iskelet markeri olarak kullanılabilirler. Başlıca endikasyonalrı şunlardır: (i) Osteoporoz profilaksisi ve tedavisi: Hayvanlardaki pek çok osteoporoz modellerinde kemik kaybını önledikleri, kitlesini arttırdıkları ve kemiklerin mekanik sağlamlıklarını arttırdıkları gösterilmiştir. Osteoporozlu insanlarda da kemik turnover’ini inhibe ederek kemik kaybını yavaşlattıkları saptanmıştır. Yıkımın azalmasına sekonder olarak kemik oluşumunda gelişen azalmanın, kemik yıkımındaki azalmadan daha az olması nedeniyle bazı osteoporozlularda kemik kitlesini arttırırlar. Klodronatla yapılan incelemeler insanlarda kemik oluşumunu 16   

   

arttırdıklarını düşündürmektedir. Yıllarca süren uygulama ile kemik mineral densitesinde %10’a yaklaşan hafif bir artma yaparlar. Vertebra kırıkları üzerinde daha belirgin olmak üzere kemik kırığı insidansını azaltırlar. Alendronat ve risedronatın

vertebra

dışındaki

kemiklerde

de

kırık

inisdansını

azalttığı

kanıtlanmıştır. Bu nedenle osteoporozun profilaksisi (postmenapozal osteoporoz için yapıldığı gibi) ve tedavisi için yararlı olur. Postmenapozal osteoporoza karşı rutin olarak günde tek doz ağızdan verilirler. Bu durumun profilaksisi için, tedavi için kullanılan dozun genellikle yarısı kadar kullanılır. Alendroantın tedavi için ve risedronatın profilaksisi için haftada bir verilen tablet şekilleri yapılmıştır. Uzun süreli postmenapozal osteoporoz profilaksisi ve tedavisi için östrojenle yapılan hormon replasman tedavisi bu endikasyonda artık birinci sıra uygulama sayılmadığı halde, bifosfonatlar birinci sıra ilaçlardır; bifosfonatların uygun olmadığı durumlarda alternatifleri kalsitriol veya kalsitonindir.

Uzun süre kortikosteroid verilecek hastalarda doza ve süreye bağımlı bir şekilde gelişen osteoporoza karşı koruma için de postmenapozal osteoporoz profilaksisinde kullanılan dozda verilirler. Günde 7.5 mg veya daha fazla prednizolon veya eşdeğeri dozunda 3 ay ya da daha uzun kortikosteroid (glukokortikoid) verilecek hastalarda bifosfonatlarla profilaksi tavsiye edilir. Bu tavsiye osteoporoz riski yüksek olan 65 yaş üstündeki hastalarda daha da önem kazanır. Tercihen alendronat veya risedronat kullanılır.

(ii) Paget hastalığı: kemiklerde turnover’ın yer yer artmasının eşlik ettiği bu hastalıkta bifosfonatlar, primer olarak kemik rezorbsiyonunu ve onunla kenetli olan 17   

   

kemik oluşumunu sekonder olarak inhibe ederler. Bu iki etkiden birincisi çabuk ortaya çıkar ve ikincisi birkaç haftalık gecikmeden sonra belirir. Bu nedenle söz konusu ilaçların idrardaki hidroksipirolin düzeyini düşürmeleri çabuk başladığı halde, kemik oluşumundaki azalmanın göstergesi olan serum alkalin fosfatazın azalması, yaklaşık 4 hafta veya daha uzun bir süre sonra başlar. Bifosfonatlar bu hastalıkta ilk seçenek olarak kabul edilirler (21).

(iii)Tümörle ilişkili osteolitik kemik hastalığı: Malign tümörler, metastaz sonucu lokal olarak veya maligniteye bağlı humoral hiperkalsemi denilen durumda olduğu gibi salgıladıkları paratiroid hormonu ile ilişkili peptidler (parathyroid hormone-related peptides) ve kemik rezorbe eden sitokinler aracılığı ile osteoliz ve hiperkalsemi yaparlar. Bifosfonatlar kemikte yerleşmiş tümörün veya metastazın yaptığı lokal kemik yıkımını ve lokal ağrıyı, ayrıca hiperkalsemiyi etkin şekilde azaltabilirler. Ancak kanda dolaşan sitokinlerin ve peptidlerin yaptığı maligniteye bağlı humoral hiperkalsemiye karşı etkinlikleri düşüktür. Hiperkalsemiye karşı intravenöz infüzyon şeklinde uygulanabilirler.

(iv) Tümörle ilişkili olmayan hiperkalsemiler: Hiperparatiroidizm, tirotoksikoz, D vitamini intoksikasyonu vb. durumlarda gelişen hiperkalsemilerde oral veya i.v. denenmişlerdir. Ancak etkinlikleri, özellikle hiperparatiroidizme bağlı olanda, tümöre bağlı kemik hastalığında gelişen hiperkalsemiye karşı olana kıyasla düşüktür.

18   

   

(v) Diğer durumlar: Bifosfonatlar deney hayvanlarında heterotopik (ektopik) kalsifikasyon ve osifikasyonu önleyebilirler. İnsanlarda etidronat yumuşak dokudaki heterotopik kalsifikasyona karşı denenmiştir, etkinliği tartışmalıdır. Benzer bir durum olan ürolitiyazise karşı kullanılmazlar. Kaslarda gelişen heterotopik osifikasyon olan bir fibrodisplazi türünde ve total kalça eklemi replasmanından sonraki lokal osifikasyonda kısıtlı bir yararları olabilir.

Kronik bir hastalık nedeniyle uzun süre günde 7.5 mg prednizon ve ya eşdeğeri veya daha fazla kortikosteroid alan hastalarda osteoporozo önlemek için kalsitriolla birlikte kullanılabilirler (21).

3.4. Bifosfonat türevleri Tıbbi kullanıma giren ilk bifosfonat bileşiği etidronat’tır. Daha sonra alendronat, klodronat, pamidronat, risedronat ve tiludronat çıkmıştır. Bunlardan halen Türkiye’de pazarlanmış olan risedronat ve alendronat’tır. Osteoporoz tedavisinde kullanılıyorlarsa bifosfonatlarla birlikte D vitamini (günde 500 ünite) ve kalsiyum eklentisi (suplementi) (günde 1000-1500 mg) alınması tavsiye edilir. Ağızdan sabahleyin aç karna ve aşağıda belirtilen tavsiyelere uyarak alınırlar (21).

Disodyum etidronat, klinik kullanımına ilk giren güçlü antirezorptif etkili bifosfonattır. Bu yararlı etkisi yanında kemik mineralizasyonunu inhibe ettiği içi, böyle bir etkisi olmayan aşağıdaki ilaçların çıkmasıyla osteoporoz tedavisindeki değerini kaybetmiştir. Paget hastalığında kullanılabilirler. 19   

   

Alendronat (alendronik asit), aminli bir bifosfonattır. Osteoporoza karşı ağızdan günde 10 mg sürekli verilir. Bir çalışmada 3 yıllık uygulama ile vertebralardaki kemik mineral densitesini %7 arttırdığı ve bu süre içinde ilaç almayan kontrol grubunda %1’lik azalma olduğu bildirilmiştir; vertebra kırıklarını %50 oranında azaltmıştır. Postmenapozal osteoporozun profilaksisi için ağızdan günde 10 mg (birlikte hormon replasman tedavisi de yapılıyorsa 5 mg) ve tedavisi için 10 mg verilir. Erkeklerde yaşlanmaya bağlı osteoporoza karşı da kullanılır. Tedavi için haftada bir verilen 70 mg’lık tableti de çıkarılmıştır; profilaksi için haftada bir 35 mg’lık tabletinin çıkması da beklenmektedir. Uzun süre kortikosteroid tedavisi görenlerde kortikosteroide bağlı osteoporozun önlenmesi ve tedavisi için günde 5 mg verilir. Paget hastalığında oral günde 40 mg dozunda verilebilir ve olguların yaklaşık yarısında kemik turnover’ını normale indirdiği bildirilmiştir.

Risedronat sodyum, postmenapozal ve kortikosteroidlere-bağlı osteoporozun profilaksi ve tedavisi ile Paget hastalığının tedavisinde kullanılan yeni bir bifosfonattır. Postmenapozal osteoporoza karşı ağızdan günde tek doz 5 mg veya haftada bir 30 mg sürekli verilir. Paget hastalığı tedavisinde 2 ay süre ile ağızdan günde 30 mg verilir. Gerekirse en az iki ay sonra ikinci bir kür yapılır (21).

İbandronik aist: Meme kanseri metastazlarında kemik hasarını azaltmak için ağızdan günde 50 mg veya i.v. infüzyonla 3-4 haftada bir 6 mg uygulanır. Maligniteye bağlı hiperkalsemiye karşı, serum kalsiyum düzeyinin durumuna göre 24 mg tek i.v. infüzyonla verilir.

20   

   

Disodyum pamidronat, önceki ilaç gibi aminli bir bifosfonattır. Paget hastalığında i.v. infüzyonla haftada bir 30 mg veya 2 haftada bir 60 mg, 6 hafta boyunca verilir (total doz 180 mg). Tümörle ilişkili kemik hastalığında 30-90 mg tek doz i.v. infüzyonu hiperklasemiyi normale düşürmeye yeterlidir. Nüksü ve komplikasyonları önlemek için 3-4 haftada bir tekrarlanabilir. Dğer hiperkalsemi durumlarının tedavisinde de kullanılabilir.

Sodyum klodronat, intravenöz infüzyonla (günde 300 mg, en fazla 7-10 gün) veya ağızdan (günde 1600 mg, duruma göre 3.2 g, en fazla bir ay süre ile) verilmek suretiyle tümörle ilişkili kemik hastalığında, hiperkalsemide ve osteolitik lezyonlarda kullanılabilir.

Tiludronik asit, paget hastalığının tedavisinde endikedir. Ağızdan günde 400 mg tek doz 12 hafta süreyle verilir. Gerekirse 6 ay sonra kür tekrarlanabilir.

Zoledronik asit, sadece tümörle ilişkili kemik hastalığında kemik hasarını azaltmak ve hiperkalseminin tedavisi için 4 mg’lık tek doz halinde i.v. infüzyonla kullanılır; 3-4 haftada bir tekrarlanır (21).

3.5. Yan etkileri ve kontrendikasyonları Bifosfonatların ağızdan verildiklerinde ortak yan etkileri dispepsi, bulantı, kusma, mide ağrısı, diyare ve seyrek olarak ülserasyon yapmalarıdır. İntravenöz 21   

   

yoldan, eskiden yapıldığı gibi, hızlı infüze edilmeleri kanda agregat haline gelmelerine ve akut böbrek yetmezliğine neden olmuştur. Yüksek dozda ve özellikle i.v. verildiklerinde hafif hipokalsemi yapabilirler; birlikte aminoglikozid antibiyotik verilirse bu çok belirginleşir (21).

Etidronat günde 800 mg’ın üstündeki dozlarda uzun süre verilirse iskeletin mineralizasyonunu inhibe eder, çocuklarda raşitizm ve erişkinlerde osteomalasi yapar. Paget hastaları bu etkiye daha duyarlıdır ve söz konusu yan tesir onlarda günde 400 mg dozunda bile ortaya çıkar. Üç ayda bir 15 gün süre ile günde 400 mg etidronatın 3 yıllık bir süre boyunca verilmesinin mineralizasyon bozukluğu yapmadığı saptanmıştır. Bu süreden fazla kullanıldığında hafif de olsa böyle bir risk vardır. Diğer bifosfonatlarda terapötik doz ile mineralizasyonu bozan doz arasındaki fark büyüktür. Pamidronat ve dier aminobifosfonatlar i.v. verilişten sonra geçici hiperpireksi (1-2 oC) ve lenfopeni yapabilirler; bu, etidronat ve klodronat ile olmaz. Etidronat, tübüler fosfat reabsorbsiyonunu arttırarak plazmanın fosfat düzeyini yükseltebilir; i.v. verilişte ağızda metalik bir tat oluşturabilir. Pamidronatın nadiren üveit, konjonktivit ve benzeri göz lezyonları yaptığı bildirilmiştir.

Bifosfonatlar, yukarıda belirtildiği gibi gastrointestinal kanalda (duodenum, mide ve özellikle özofagusta) tahrişe bağlı bozukluk yapabilirler. Özofajit, özofagus ülserleri ve erozyonları bildirilmiştir; bu yan tesirlerin riski, ilaç aldıktan sonra yatan veya en az bir bardak su almayan hastalarda artar. Bu nedenle bifosfonat tableti alan hastaların ilacı sabah kalktıktan sonra aç karna bol su ile almaları, aldıktan sonra en az 30 dakika (bazı kaynaklara göre 60 dakika) yiyecek ve su dışında içecek 22   

   

almamaları ve yatmamaları gerekir. İlacı gece almamaları ve sabah kalktıktan sonra yatacaklarsa belirtilen süre kadar bekleyip kahvaltılarını almadan yatmamaları tavsiye edilir. Tabletlerin çiğnenerek veya emilerek alınmaması gerekir. Kahve, portakal suyu, maden suyu veya yiyeceklerle birlikte alma absorbsiyonlarını fazla azaltabilir. Günün başka bir zamanında alınacaksa, bifosfonat alınmadan 2 saat önceden 2 saat sonraya kadar yiyecek ve su dışı içecek alınmaması gerekir; özellikle süt, kalsiyum ve demirli ilaçlardan sakınılmalıdır. Bifosfonat alan hastalara, yediğini yutarken zorluk veya ağrı, göğüs ağrısı ya da fazla veya sürekli mide yanması olduğunda doktoruna haber vermesi söylenilmelidir (21).

Bifosfonatlar aşırı dozda böbrek fonksiyonunu bozabilmekle beraber, böbrek yetmezliği bir mutlak kontrendikasyon değildir. Ancak yetmezliğin ağırlığına paralel olarak dozları, normal dozun %25’ine kadar azaltılamlıdır. Fakat fosfatemiyi artırma riski fazla olan etidronat bu durumda kullanılmamalıdır.

Mineralizasyonu bozma riski yaratan etidronat ve diğerleri, yüksek dozları hariç, kemik onarımı döneminde olan veya yeni ortopedik implant takılmış olan hastalarda kontrendike değildirler. Aminoglikozidlerle birlikte, hipokalsemi riski nedeniyle

verilmemelidirler.

Hipokalsemi

varsa

alendronat

ve

risedronat

kontrendikedir. Gebelerde ve emziren kadınlarda kullanılmamalıdır. Pamidronat peptik ülserli veya ülser geçirmiş hastalarda kontrendikedir.

23   

   

4. Bifosfonat kullanımına bağlı çene kemiği nekrozu Bisfosfonatlar, osteoklast inhibisyonu ile etki gösteren osteoporoz, Paget hastalığı gibi kemiğin metabolik hastalıklarında, multiple miyelom, maligniteye bağlı hiperkalsemi gibi malignitelerde ve malign tümörlerin kemik metastazlarında sıklıkla kullanılan pirofosfat analoglarıdır. Bisfosfonatların kemik metabolizmasındaki etkisi karmaşık bir mekanizamaya dayanır; bu bileşikler, kemiğe yüksek afinite göstererek özellikle yeniden şekillenme görülen kemik yüzeyleri ve osteoklastik rezorpsiyon alanlarını hedef alarak osteoklastların inhibisyonuna sebep olur. Plazmadaki yarılanma süreleri 30-180 dk olarak bildirilmiştir ancak kemikte 10 yıldan uzun süre de kalabilmektedir (22,23). Bisfosfonatların oral ve intravenöz olmak üzere iki veriliş yolu bulunmaktadır. Alendronat ve risedronat osteoporoz tedavisinde sıklıkla reçete edilen ve genellikle haftalık kullanımı önerilen oral bisfosfonatlardır. Bunun yanı sıra intravenöz bisfosfonatlara göre daha az etkili olan oral bisfosfonatların paget hastalığı, osteogenezis imperfekta ve osteopeni tedavisinde de kullanıldığı bilinmektedir. Amerikan Klinik Onkoloji Derneği intravenöz olarak genellikle aylık kullanımı önerilen zoledronik asit ve pamidronatın kemik ağrısını azaltmada, maligniteye bağlı olarak gelişen hiperkalseminin tedavisinde, meme, prostat, akciğer kanseri ve multipl myelom tanısı ile takip edilen hastalarda görülen kemik metastazlarının tedavisinde etkin olduğunu bildirmiştir.(24)

Osteoporoz, implant hastalarında karşılaşılan kemik metabolizmasının en sık görülen hastalığıdır ve 60 yaş üstü hastaların yaklaşık üçte birini etkiler(25). İmplant tedavisi diş uzmanlarınca osteoporoz için potansiyel hastalarda giderek risk taşımaktadır. Bu hastalarda iyileşme süresi oldukça uzundur (25). Bu hastalarda

24   

   

kemik dansitesi yoğunluğunda normal insanlara oranla aşağı yukarı %10 azalma izlenir. 1994 yılında Dünya Sağlık Örgütü osteoporozisi normal genç kadınların 2,5’tan fazla standart sapma ile ortalamanın altında kemik mineral yoğunluk seviyesi olarak tanımlamıştır(26). Günümüzde postmenapozal osteoporozis için onaylanmış dört tedavi vardır: 1) Östrojen replasman tedavisi, 2) Selektif östrojen reseptör modülatörleri, 3) kalsitonin ve 4) bifosfonatlar(27). Bifosfonat grubu ilaçlar güçlü antirezorptif ajanlarla tıbbi tedavilerde aynı zamanda multiple myelom kemik lezyonları, metastatik kemik hastalıkları ve osteoporoz gibi kemik rezorpsiyonu izlenen benign ve malign hastalıklarda standart uygulama haline gelmiştir. İntravenöz bifosfonat tedavisi meme kanseri, multiple myeloma, kemik metastazı ve malign hiperkalsemi hastalarına yaşam süresini ve kalitesini arttırmak için sıkça uygulanır. Oral bifosfonatlar ve intravenöz bifosfonatların ikisi de osteoklastik aktiviteyi ve osteoklastik kemik rezorbsiyonunu engeller ve kemik hücrelerinde apoptoze neden olur. Moleküllerinde nitrojen içeren yeni ve güçlü bifosfonatlar ise tümör proliferasyonu ve anjiyogenezisi engeller.

Bifosfonatlar geleneksel olarak (N) azot içeren ve (non-N) azot içermeyen olarak sınıflandırılır (28). Zoledronik asit gibi azot içeren bifosfonatlar melavonat yolunda anahtar bir enzim olan farnesil pirofosfat sentezinin inhibisyonu yoluyla osteoklastik kemik rezorpsiyonu engelleyen güçlü inhibitörlerdir. Güçlü bifosfonatlar intravenöz olarak uygulanır ve metastatik kanserler (özellikle meme ve prostat kanseri) ve multiple myeloma, ağır hiperkalsemi gibi patolojilerde izlenen kemik rezorbsiyon defektlerini etkili bir şekilde tedavi ederler. Bu güçlü bifosfonatlar pamidronat ve zoledronat’tır. Osteoporozlu hastalarda klodronat, ibandronat, risedronat, tiludronat ve alendronate gibi oral bifosfonatlar tercih edilir. Bifosfonatlar 25   

   

metabolize olamadığından kemik içinde uzun süre yüksek konsantrasyonlarda kalırlar. Bu durum kemik remodelasyonunu ciddi bir şekilde etkilediğinden doğal olarak söz konusu ilaçların dental implant osteointegrasyonuna etkileri önem kazanmaktadır. Bu nedenle bifosfonat tedavisinin osteointegrasyon sürecine etkileri osteoporozlu hastalarda implant tedavisini çok daha komplike hale getirebilir(29).

Bifosfonatların gücü ve yarı ömrüne bağlı olarak oluşturdukları ana komplikasyon çene kemiği nekrozudur. Bu komplikasyon açısından grubun en güçlü üyeleri zoledronik asit ve pamidronattır. Osteonekroz bifosfonatların sık izlenen bir yan etkisidir. Buna karşın bifosfonatların malign hiperkalemi, isekeletsel olaylarla ilgili metastatik neoplazma, multiple myeloma, osteoporozis ve kemiğin paget hastalığı gibi hastalıklarda etkin bir tedavi seçeneği oluşturmaları bu ilaçların yaygın bir şekilde kullanımına neden olmaktadır. 50 li yaşlardaki Amerikalıların % 55 i için önemli bir sağlık tehdidi olan osteoporoz kadınların %80 inde görülmekte ve. çene kemiği nekrozu riskine rağmen bifosfonatlar günümüzde osteoporoz tedavisinde sıkça kullanılmaktadır.

Bisfosfonatlara bağlı çenelerin osteonekrozu olguları ilk kez 2003 yılında Marx ve ardından da 2004 yılında Ruggiero ve ark.(30). tarafından bildirilmiştir. Amerikan Oral ve Maksillofasiyal Cerrahlar Birliği (AAOMS), 2009 yılında yayınladıkları ve 2006 yılında yayınlanan makalenin güncellenmesi niteliğindeki makalede, daha önce baş-boyun bölgesinden radyoterapi almamış, bisfosfonat kullanmış ya da kullanmakta olan hastaların çenelerinde 8 haftadan uzun süre mukozadan açığa çıkan kemik

görüntüsünü

‘‘bisfosfonata

bağlı 26 

 

çene

osteonekrozu’’

olarak

   

tanımlamıştır’’(31,32). 2004’te Ruggiero ve meslektaşları bifosfonat tedavisiyle ilişkili 63 çene osteonekrozu vaka bildirmiştir. Bu çalışmada 56 hastaya kanser tedavisi kapsamında en az 6 ay süre ile intravenöz bifosfonat verilmiş, bunların 7’sine ise osteoporoz tedavisi amacıyla uzun süreli oral bifosfonat tedavisi uygulanmıştır. Çalışma sonucunda oral bifosfonat kullanımının çene osteonekrozu gelişimi açısından riskli bir faktör olduğu saptanmış ve diş tedavisini takiben kemik hasarına neden olan çekim, dental implant yerleşimi ve periodontal cerrahi gibi işlemler çene nekrozu için lokal risk faktörleri olarak bildirilmiştir. Günümüze kadar oral ve parenteral bifosfonat kullanan hastalarda çene kemiği osteonekrozu ile ilişkili çok sayıda olgu raporu yayınlanmıştır (33). Yayınlanan raporların sayısındaki artış sadece bu yan etkinin klinisyenler tarafından tanınmasının artışı ile değil (34) ayrıca zamanla bifosfonatların kümülatif dozlarda kullanılmasıyla açıklanabilir (35). Son yıllarda konuyla ilgili yayın sayısındakiş artış oral bifosfonat kullanımı ile çene osteonekrozu gelişimi arasında bir ilişki olduğunu düşündürmektedir.

27   

   

Şekil 1. Bifosfonat kullanımına bağlı çene kemiği nekrozu ve panoromik radyografi görüntüsü (Dorfman J. NYC Dentist.com) Çene osteonekrozu ile ilgili bildirimlerin çoğu malign hiperkalsemi ya da kemik metastazlarının tedavisi ya da önlenmesi amacıyla intravenöz aminobifosfonat alan hastaları kapsamasına rağmen osteoporoz tedavisi amacıyla oral bifosfonat kullanan hastalarda da bu durum sıklıkla izlenmektedir. Bu ilaçların kullanımı sırasında gerek oral ve gerekse sistemik faktörlerin çene kemiği nekrozu gelişimine neden olduğu düşünülmektedir (36,37). Oral risk faktörleri diş ve periodontal hastalıkları, diş cerrahisi, oral travma ve kötü ağız hijyenini içermektedir. Sistemik faktörler bifosfonat tedavsisnin türü, süresi ve dozu (kemoterapi, kortikosteroid), alkol kullanımı, sigara, ileri yaş ve diğer altta yatan tıbbi durumları (diyabet ya da periferik damar hastalığı) kapsamaktadır.

Çene kemiği nekrozu asemptomatik olabilir ve tanısı sıklıkla düzenli diş muayenesi sırasında oral kavitede açık kemik bulgusu ile koyulur. Eğer yerleri sekonder olarak enfekte olursa ya da açık kemiğin keskin kenarları tarafında 28   

   

yumuşak doku travması oluşursa ağrı, yumuşak doku şişliği ve enfeksiyon, diş kaybı ve pürülan akıntı gibi semptomlar gelişebilir. Atipik şikayetler arasında çene ağırlığı, uyuşma ve ağrı duyusunda bozulma yer alır. Daha az rastlanan spesifik bulgu ve semptomlar olarak oral ve periodontal dokuların sağlığındaki ani değişiklikler, nedeni saptanamayan ağrı, diş kaybı ve yumuşak doku enfeksiyonu osteonekrozun habercisi olabilir.

Yapılan

çalışmalarda

olguların

%50-%68’inde

lezyonların

sadece

mandibulada, %24-%37’sinde maksillada, % 4-% 27’sinde ise hem maksilla hem de mandibulada izlendiği saptanmıştır (36,38).

Bisfosfonatlara bağlı çenelerde görülen osteonekrozun genellikle alveoler kemikte başladığı bildirilmiştir. Bisfosfonatların uzun kemiklere göre çenelerde daha fazla nekroz oluşturma sebeplerinin başında, alveol kemiğinde uzun kemiklere göre kemik yapım-yıkım hızının 10 kat daha fazla olması ve alveoler kemiğin uzun kemiklere göre mikrotravmaya maruz kalması sayılabilir. Buna ek olarak basit cerrahi girişimlerde bile alveol kemiğinin ağız ortamına açılarak bakterilerle kontamine olması da osteonekroz riskini artırmaktadır. Bu nedenle rutin oral cerrahi pratiğinde alveol kemiği içine yerleştirilen dental implantların kullanımı, bisfosfonat kullanan hastalar için ayrı bir risk oluşturmaktadır.

29   

   

5. Bifosfonat kullanmış ya da kullanmakta olan hastalarda dental implant uygulamaları Osteoporoz, multipl miyelom, meme, prostat ve akciğer kanseri olgularında bisfosfonat kullanımının oldukça arttığı bilinmektedir. Bununla birlikte, bu hastalıkları olan, özellikle 65 yaş üstü bireylerde dental implant uygulaması ihtiyacının arttığı da bilinmektedir. Bu nedenle rutin klinik pratiklerinde sıklıkla implant uygulayan oral ve maksillofasiyal cerrahların bu hastalara yaklaşım konusunda yeterli donanıma sahip olmaları gerektiği düşünülmektedir. Literatürde dental implant uygulaması için kontrendikasyon oluşturabilecek sistemik hastalıklar konusunda çok sayıda araştırma bulunmakla dental implant uygulamalarının bisfosfonat kullanan hastalardaki etkileri ancak son yıllarda gündeme gelmiştir. Bifosfonatlar güçlü mineral bağlanma affiniteleri ile ilişkili çok uzun yarı ömürlerinden dolayı iskelet tarafından alındıktan sonra kemik dokusunda kalmaya devam ederler. Bifosfonatların çene kemiği nekrozu gelişmesindeki olan hassas rollerinin moleküler mekanizması tam olarak anlaşılmamıştır. Benzer şekilde bifosfonatların dental implant osteointegrasyonu üzerine etkisi de hala tartışmalıdır.

5.1. İntravenöz bisfosfonat kullanım hikayesi olan hastalarda dental implant kullanımı ve osteonekroz riski Literatürde intravenöz bisfosfonatların hiperkalsemi ve kemik metastazlarının tedavisindeki etkinliği kapsamlı şekilde belirtilmiştir. Günümüzde bisfosfonata bağlı çene osteonekrozlarının majör risk faktörünün intravenöz bisfosfonat kullanımı olduğu bildirilmiştir. Yayınlanan olgu serileri, kontrollü çalışmalar ve kohort çalışmaları intravenöz bisfosfonata bağlı çene osteonekrozlarının görülme sıklığının 30   

   

0.8%-12% arasında değiştiğini göstermektedir. Bu nekrozların önlenmesi için, intravenöz bisfosfonat kullanımına başlamamış olan hastaların ağız içi muayenesi ayrıntılı bir şekilde yapılmalı, tedavisi mümkün olmayan dişler çekilmeli, tüm invaziv dental işlemler bitirilmeli ve periodontal sağlık elde edilmiş olmalıdır. Hastayı takip eden tüm doktorları ile konsültasyon yapılarak dental sağlığa ulaşılmasına kadar ve diş çekim soketlerinin iyileşmesi tamamlanıncaya kadar (14-21 gün) bisfosfonat tedavisine başlanması ertelenmelidir. İntravenöz bisfosfonat kullanımına başlamış olan ve herhangi bir semptomu olmayan hastalarda ise cerrahi işlem gerektirebilecek herhangi bir dental hastalığın önlenmesi için iyi bir ağız hijyeni elde edilmesi şarttır. Bu hastalarda dental implant uygulaması da dahil olmak üzere direkt olarak kemik yaralanması oluşturacak tüm işlemlerden kaçınılması önerilmiştir (4).

Scully ve ark. kemik hastalıklarının dental implant uygulaması için bir kontrendikasyon oluşturmadığını ancak intravenöz bisfosfonat kullanan kanser hastalarında dental implant uygulamasının kontrendike olduğunu bildirmişlerdir(39). İntravenöz bisfosfonat kullanan hastalarda dental implant uygulaması ile ilgili yapılan literatür taraması sonucunda 3 olgu sunumu ve 1 retrospektif çalışmaya ulaşılmıştır(40-43). İntravenöz bisfosfonat kullanmakta olan ya da kullanmış hastalara dental implant uygulanmasından sonra çenelerde osteonekroz ve implant kaybı meydana gelebildiği, bu nedenle implant uygulamasının bu hastalarda kontrendike olduğu konusunda görüş birliği bulunduğu ortaya çıkarılmıştır(40-42). Buna karşın Ferrari ve ark. intavenöz bisfosfonat kullanan bir hastanın mandibulasında meydana gelen bisfosfonat kaynaklı çene osteonekrozunun tedavisinde, mandibula rezeksiyonu sonrasında serbest fibula flebi üzerine 31   

   

yerleştirilen dental implantların 1 yıllık dönemde başarılı olduğunu ve osteonekroza rastlanmadığını bildirmiştir(43).

5.2. Oral bisfosfonat kullanım hikayesi olan hastalarda dental implant uygulaması ve osteonekroz riski Oral bisfosfonatlar intravenöz bisfosfonatlara göre daha az etkili ve daha az toksiktir. Oral bisfosfonat kullanan bireylerde çenelerde osteonekroz görülme oranı 0.7/100.000 olarak bildirilmiştir. Bu oran 3 yıldan uzun süre ilaç kullananlarda ve bu ilaca ek olarak kortikosteroid kullananlarda daha da artabilmektedir. 3 yıldan kısa süre oral bisfosfonat kullanan ve osteonekroz oluşumu açısından ek klinik risk faktörü bulunmayan hastalarda oral cerrahi işlemlerin uygulanabileceği belirtilmiştir.

Dental implant uygulanacak olan hastaların, cerrahi işlem sonrası oluşabilecek iyileşme zorlukları konusunda bilgilendirilmeleri, ilgili doktorlarla yapılacak konsültasyonlar sonucu işlem öncesi bir süre bifosfonat kullanımına ara verilmesi ya da alternatif bir ilaç kullanılması, ve kemik yapım-yıkım değerlerinin kontrolünün yapılması, tedavi başarısını olumlu etkileyecek faktörlerin başında gelmektedir. Bununla birlikte ilaca ara verilmesinin osteonekroz riskini azalttığını destekleyecek uzun dönem prospektif çalışmalara da halen ihtiyaç duyulduğu bildirilmiştir. 3 yıldan kısa süre oral bisfosfonat kullanan ancak buna ek olarak kortikosteroid kullanan hastalarda, hastanın sistemik durumu izin verdiği sürece ilgili doktorun onayı ile oral cerrahi işlem öncesi bisfosfonat kullanımına 3-12 aya ara verilmesi ve kemik iyileşmesi tamamlanana kadar da ilaca başlanmaması ve işlem öncesi mutlaka aydınlatılmış onam alınmış olması önerilmektedir. Aynı öneriler kortikosteroid 32   

   

kullanımından bağımsız bir şekilde 3 yıldan uzun süredir oral bisfosfonat kullanan hastaların tedavisi için de geçerlidir.

2012 yılında yapılan geniş kapsamlı bir olgu-kontrol çalışmasında 1997 - 2004 tarihleri arasında Periodontoloji ve İmplant Diş Hekimliği bölümünde tedavi gören kadınların yaklaşık ½’sinde implant başarısızlığı ile bifosfonat kullanımı arasındaki ilişki araştırılmıştır (44). İmplant başarısızlığı herhangi bir zamanda gözlenen osteointegrasyon yetersizliği veya implantın mobil olması olarak tanımlanmış ve klinik ve radyolojik kriterlerle desteklenmiştir. Ocak 1997 ve aralık 2004 tarihleri arasında implantları yerleştirilen tamamı 40 yaş ve üstü olan 114 kadının ilk implant kayıpları veri tabanından tespit edilmiştir. Aynı veri tabanından seçilen herhangi bir implant kaybı olmayan 223 olgu ise kontrol grubu olarak alınmıştır. Olgu ve kontrollerin özellikleri karşılaştırıldığında oral bifosfonat kullanımı dışında hastayla ilgili faktörler (yaş, menapozal durum, sigara kullanımı, diyabet, tiroid bozuklukları, hipertansiyon)

açısından

çalışma

grubu

ile

kontrol

grubu

arasında

fark

bulunmamıştır.

Maxiller anterior (%22.70) ve mandibular posterior (%30.06) bölgeye yerleştirilen implantlar ınoranı başarılı olanlara göre daha yüksek olarak bulunmuştur (Sırasıyla% 16,80 ve 23,77%, p = 0.03; Tablo 2). Öte yandan mandibular anterior bölgeye (%11.04) yerleştirilen implanatların (%15.03) maksiller bölgedekilere göre başarısızlık yüzdesi daha düşüktür. İmplant başarısızlığı ile implantla ilişkili ve lokal faktörler, implantın uzunluğu, çapı ve lokalizasyonu arasında anlamlı ilişki bulunmuştur. 10 mm’den kısa implantların (%41.10) başarısızlık oranı (%27.85) 33   

   

daha yüksektir. Yine, 4.5-5.5 mm’den daha geniş çaplı implantlar da başarılı implantlarla (%13.20) karşılaştırıldığında başarısız olanların oranı (%25.15) anlamlı derecede yüksek bulunmuştur.

Tablo 1. Başarılı ve başarısız implantlarda implantla ilişkili ve lokal faktörlerin dağılımı NYU Diş Hekimliği Fakültesi Periodontoloji ve İmplant Hekimliği AbD (1997-2004). Değişkenler

İmplant başarısı

(n=1018) Yaş‡

İmplant başarısızlığı

p-değeri*

(%)

(%) 57.70

57.45

0.83

(SD=1065)

(SD=9.78)

Bifosfonat kullanımı Yok

95.96

90.35

Var

4.04

9.65

Eski/hiç içmeyen

86.55

80.70

Aktif içici

13.45

19.30

Yok

93.72

94.74

Evet

6.28

5.26

Yok

89.24

89.47

Var

10.76

10.53

0.04

Sigara 0.16

Diyabet 0.71

Tiroid bozuklukları

34   

0.95

   

Hipotiroidizm Yok

91.03§

91.23

Var

8.52§

8.77

77.13

85.96

22.87

14.04

Yok

98.65

97.37

Var

1.35

2.63

Yok

98.65

98.25

Var

1.35

1.75

3.10

4.30

Yüksek

kan

0.77

basınçlı

kardiyovasküler hastalıklar Yok

0.05

Var Kalp krizi 0.40

İnme

İmplant sayısı

(SD=2.19)

0.77

0.02

(SD=2.97)

‡:ortalama implant sayısı ve yaşlar *: ki kare testi için yaş dışında kullanılan p-değeri † bireysel verilere dayalı §Bilgi eksiklğinden dolayı toplamı %100 kapsamaz

Oral bifosfonat kullanan kadınlarda dental implant başarısızlığı başarılı olanlarla karşılaştırıldığında kontrol grubuna göre 2.5 kat daha fazla bulunmuştur. İmplant başarısını etkileyen tüm faktörlerin değerlendirildiği düzeltilmiş analizde oral bifosfonat kullanımı ve implant uzunluğu ya da oral bifosfonat kullanımı ve

35   

   

implant lokalizasyonu arasında hiçbir etkileşim gözlenmemiştir. Bununla birlikte oral bifosfonat kullanımı ile dental implant başarısızlığı arasında maksillada güçlü ve anlamlı bir ilişki varken bu ilişkinin mandibulada daha düşük olduğu ve istatistiksel olarak anlamlı olmadığı saptanmıştır.

Bu çalışma implant yerleştirme sırasında oral bifosfonat kullanım öyküsü ile dental implant başarısızlığı arsındaki ilişkiyi bulmuştur. Spesifik olarak bifosfonat kullanan kadınlar arasında başarısız implantların oranının başarısız olmayanlardan neredeyse 3 kat fazla olduğu bildirilmiştir. Oral bifosfonat kullanımı ve dental implant başarısızlığı arasındaki ilişki implantın uzunluğuna bağlı bulunmazken bu ilişkinin maxillada mandibuladan daha güçlü olabileceğine dair bulgular elde edilmiştir.

Oral bifosfonat kullanımı ile dental implant arasındaki ilişki diğer çalışmalarda da araştırılmıştır (45-49). Kasai ve arkadaşlarının çalışmasında bifosfonat grubunda % 86 olarak bulunan implant sağkalım oranı ilaç kullanmayan hastalarda % 95 olarak saptanmıştır (45). İmplant yerleştirme sırasında oral bifosfonat kullanan kadınlarda dental implant başarsızlık olasılığının yüksek oluşu bu çalışmanın bulgularıyla da desteklenmiştir. Öte yandan bir başka çalışmada oral bifosfonat kullananlar ve kullanmayanlar arasında bir fark bulunmazken (49), toplam 50 hastayı içeren bir diğer kontrollü çalışmada ise implant sağkalım oranı bifosfonat grubunda %100, kontrol grubunda ise %99.2 olarak bulunmuştur (46). Son olarak sistematik bir derleme de oral bifosfonat alımının kısa vadede implant sağkalım oranını değiştirmediğini bildirmiştir (50). 36   

   

Tüm bu çalışmaların sonuçları birarada değerlendirildiğinde elde edilen veriler uzun süreli bifosfonat kullananlarda kemik remodelasyonun düzelmesine olanak sağlamak amacıyla implant yerleştirmeden öceki 3-6 ay ve sonraki birkaç aylık dönemde oral bifosfonat tedavisinin kesilmesi yolundaki güncel önerileri desteklemektedir. Bununla birlikte ilaca ara vermenin implant sağlığı üzerine etkilerini saptamak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır. Dahası, implant tedavisi için ilaca ara vermenin faydalarına karşı oral bifosfonat tedavisinin kesilmesi durumunda osteoporozun ilerleme riskini de değerlendirmek gerekir.

(A) 14 ve 15 no’lar arası nekrotik kemik görüntüsü

37   

   

(B) Bukkal ve interproksimal alanlarda osteointegrasyon başarısızlığı

(C) Bukkal alanda çekim sonrası fenestrasyon

38   

   

Şekil 2 (A-B-C) . Oral bifosfonat kullanımına bağlı implant başarısızlığı aşamaları (Youn Shin ve ark. J Periodontal Implant Sci. 2010 Apr;40(2):90-95.)

Oral bisfosfonat kullanan hastalardaki dental implant uygulamaları ile ilgili çalışmalar incelendiğinde aralarında farklı sonuçlar elde edildiği görülmüştür. Farklı sonuçların çalışmaların materyal ve metodundaki farklılıklardan kaynaklandığı düşünülmektedir. Kontrol grubu (bisfosfonat kullanmayan ve dental implant yapılmış grup) olan az sayıda çalışma bulunmaktadır. Bu çalışmaların çoğunluğunda bisfosfonat kullanan ve kullanmayan hastalardaki implantların başarısı arasında anlamlı farklılık gözlenmediği, bisfosfonat kaynaklı osteonekroza rastlanmadığı ya da osteonekroz riskinin düşük olduğu bildirilmiştir. Sadece Kasai ve ark.(45) dental implant uygulanmış oral bisfosfonat kullanan 11 ve kullanmayan 40 hastadaki implant başarısını değerlendirdikleri çalışmada, bisfosfonat kullananlardaki başarıyı %86, kullanmayanlardakini ise %95 olarak bildirmiştir. Bu sonuca dayanarak, preoperatif antibiyotik uygulaması, mukozanın primer kapatılması, bisfosfonat kullanımına ara verilmesi gibi önlemler alınmadığında implant kaybının oral bisfosfonat kullanan hastalarda, kullanmayanlara oranla daha fazla olduğu belirtilmiş, ancak osteonekroz bulgusu ile karşılaşmadığı ifade edilmiştir.

Kontrol grubu olmayan çalışmaların üçünde, oral bisfosfonat kullanımının implant başarısını belirgin şekilde etkilemediği bildirilmiştir. Oral bisfosfonat kullanan hastalarda dental implant sonrası osteonekroz geliştiğini bildiren çalışmalar da bulunmaktadır. Buna karşın Martin ve ark. oral bisfosfonat kullanan ve dental

39   

   

implant yapılmış olan 589 hastanın 16’sında toplam 26 implant kaybı görüldüğünü ancak bu kaybın bisfosfonat kullanımından kaynaklanmadığını bildirmiştir(51).

Klinik çalışmaların %20’sinde implantlarda osteointegrasyon açısından bifosfonat uygulanıp uygulanmaması arasında önemli istatistiksel farklılıklar saptanmadı. Denissen ve ark. (52) kemik mineralizasyon miktarında ve kemik kalitesi açısından lokal alendronat ile kaplı implantlar ile kaplı olmayanlar arasında fark bulamadılar. Chacon ve ark (53) ise oral alendronat uygulaması ile osteointegrasyon gelişimi ya da periimplanter çene kemiği nekrozu gelişimi arasında anlamlı bir ilişki bulamadılar. Bu bulgular söz konusu ilişkinin etidronat veya pamidronat ile oluştuğu yolundaki düşünceyi desteklemekteydi. Jeffcoat ve ark. (46) bifosfonatlar (ALD ve risadronat) ile tedavi edilen hastalarda dental implant çevresinde çene osteonekrozunu incelemiştir; yazar 3 yıl boyunca takip ettiği 25 tane bifosfonatlar ile tedavi edilen ve 25 tane kontrol grubunundan oluşan osteoporozisli 50 hastada (210 implant) başarıyı karşılaştırmış, iki grup arasında anlamlı farklılık bulamamıştır. Fugazotto ve ark. (47) dental implant yerleştirme (eşzamanlı diş çekimi olan veya olmayan) ve çene osteonekrozunun görülmesi arasındaki ilişkiyi gözlemleyerek retrospektif bir çalışma yapmış; 1 ila 5 yıllık süre ile bifosfonatlar ile tedavi edilen (ortalama 3.3 yıl) 61 hastada 12 ila 24 aylık bir takip döneminden sonra olguların hiçbirinde çene osteonekrozu bulunamadığını bildirmiştir.

Oral bisfosfonat kullanan hastalardaki dental implant uygulamaları ile ilgili 10’a yakın olgu bildirisi bulunduğu saptanmıştır. Olguların bir kısmında bisfosfonat kaynaklı osteonekroz geliştiği ve implant kaybı görüldüğü belirtilmiştir. Bedogni ve 40   

   

ark. (54) mandibulaya uygulanan 2 implant sonrasında sadece 1 implant çevresinde osteonekroz saptandığını belirtmiş, ancak implantın kaybı ya da fonksiyonda kalması ile ilgili herhangi bir bilgi verilmemiştir. İmplant çevresinde meydana gelen osteonekrozların tedavisinin başarılı olduğu olgular da bildirilmiştir. Bununla birlikte paget hastalığında oral bisfosfonat kullanan hastalarda implantların güvenle kullanılabileceğini, osteonekroz ya da implant kaybına rastlanmadığını belirten iki olgu bildirisi de bulunmaktadır. Sadece olgu bildirilerine bağlı kalarak kesin yargıya varmak mümkün olmadığından klinik çalışmalar da ayrıntılı olarak incelenmiştir.

Literatürde ile ilgili bifosfonatların neden olduğu dental implant başarısızlığı ile ilişkili 6 hasta bildirilmiştir (44). Hastaların tümü 50 yaş üstündeyken 3’ü osteoporozlu, 2’si osteopenili idi. 1 hasta zoledronik asitle 3 hasta alendronat ile 1 tane etidronat disodium ile ve bir diğeri de risedronat ile tedavi edildi. Bu hastalarda toplamda 44 implant yerleştirildi. Hastalar 3 yıldan daha az süre için bifosfonat aldığında 26 tane ve 3 yıldan fazla bifosfonat aldığında 18 tane yerleştirildi. İlk 26 sında 6 implant kaybı oldu (çenede 5) ve 7’si çene osteonekrozu ile ilişkilendirildi; sonraki 18’de 4 implant kaybı ve 14 çene osteonekrozu yaşandı (çene içinde bulunan 4 tane).

5.3. Deney hayvanları ile yapılmış çalışmalar Deney hayvanlarında yapılan çalışmalarda bifosfonat kullanımının dental implant başarısı üzerine etkisi ile ilgili bulgular insanlarda elde edilen bulgulara göre farklı sonuçlar ortaya koymuştur. Meraw ve ark.‘na göre implant çevresinde lokal alendronat kullanımı kemik rejenerasyonunu ve implant osteointegrasyonunu 41   

   

arttırmaktadır (55,56). Yine, subkutan alendronat,

klodronate, pamidronat,

ibandronat ve zoledronat gibi bifosfonatların sistemik uygulanmasıyla da benzer sonuçlar elde edilmiştir. Meraw ve ark. lokal alendronat uygulamasının düz yüzey implantlarının kemik ile temasının artmasına ve erken osteointegrasyonda artışa neden olduğunu gözlemlediler, Benzer şekilde alendronat histolojik periimplanter defekt saptanan alanlarda periimplanter kemikte % 5.8’lik artış oluşturmaktaydı.

Subkutan alendronat ile çalışmalarda (klinik çalışmaların % 60’ında) cerrahi olarak osteoporoz oluşturulan ve alendronat ile tedavi edilen farelerde entegre implantların çıkarılma torkunu sağlıklı kontrol grubu ile karşılaştıran Narai ve ark. (57) alendronat uygulanan olgularda kontrol grubuna göre çıkarma torkunda önemli artış ve kemik kalitesinde artış gözlemlediler. Tukogawa ve ark.(58) cerrahi ile indüklenen

osteoporozlu

farelere

yerleştirilen

dental

implantlardan

sonra

alendronatın kemik üzerine etkilerini araştırdılar. Araştırıcılar alendronatın kemik implant temasını ve implant çevresindeki kemik hacmini artırdığını saptadılar. Bu araştırıcılara göre alendronat implant yüzeyi etrafında kemik kaybına karşı koruyucu bir etki göstermekte ve osteointegrasyon üzerinde inhibisyon oluşturmamaktaydı. Duarte ve ark.(59) ise alendronat ile tedavi edilen farelerde daha yüksek kemik miktarı ve kalitesini gözlemleyerek cerrahi olarak indüklenmiş osteoporozlu farelerde alendronatın periimplanter kemiğe etkilerini araştırdılar. Astrand ve ark. alendronat ve klodronatın farklı dozları ve unstabil implantların çevresindeki kemik rezorbsiyonundaki azalma arasındaki ilişkiyi araştırdılar her 2 bifosfonat türevinin de yüksek dozlarda stabil olmayan implantlarda kemik rezorbsiyonunu azalttığını gösterdiler.

42   

   

Sistemik olarak uygulanan pamidronatın periimplantitisli hayvanlarda implant çevresinde kemik rezorbsiyonu üzerine etkilerini araştıran bir çalışmada kontrol grubunda pamidronat ile tedavi edilen gruba gore daha fazla periimplanter kemik kaybı ve daha düşük kemik yoğunluğu gözlenmiştir (60). Bir başka çalışmada adheziv kalsiyum fosfat tabakası ve lokal pamidronat ile tedavi edilen implantlarda kemik yanıtı araştırılmış ve lokal pamidronate ile tedavi edilen implantların çevresinde osteogenezde iyileşme gözlenmiştir (61). Yine subkutan ibandronat tedavisinin osteointegrasyon üzerine etkilerini araştıran bir başka çalışmada ibandronat ile tedavi edilen farelerde hidroksiapatit implantlarda osteointegrasyonun arttığı bulunmuştur (62). Eberhard ve ark. (63) farklı dozlarda ibandronat ile tedavi edilen farelerde osteointegrasyon iyileşmesini değerlendirdiklerinde yüksek dozda ibandronat ile tedavi edilen farelerde daha düşük dozda tedavi edilen fareler ve kontrol grubuna göre osteointegrasyonda yaklaşık 2 kat artış olduğunu gösterdiler. İmplant çevresinde zoledronik asit ve kemik gelişimi arasındaki ilişkiyi değerlendiren bir çalışmada ise zoledronik asitle tedavi edilen grupta kontrol grubuna göre implant çevresinde iki kat artış saptanmıştır(64).

Bifosfonatlar ile tedavi edilmiş hayvanlarda deneysel çalışmalarda çene nekrozu gelişen insanlarda elde edilen sonuçların aksine implant çevresinde osteointegrasyonel bir iyileşme gözlendi. Hayvan deneylerinden elde edilen sonuçlar ve hasta yönetimi ile ilgili mevcut veriler arasındaki tutarsızlıkların olasılıkla osteointegrasyonel iyileşme saptanan hayvan çalışmalarında bifosfonatlar ile tedavi ve takip süresinin kısa olmasından veya deney hayvanlarında implantların ağız içine yerleştirildiği çok az sayıda mevcut çalışmadan kaynaklandığı varsayılabilir.

43   

   

Öte yandan bu çalışmaların aksine başka bir çalışmada 3 yıl süreyle günlük oral bifosfonat tedavisi alan köpek modellerinde alveol kemiğinin intrakortikal kemik turnover oranını önemli derecede azalttığı ve mandibulada matriks nekrozunu artırdığı bildirilmiştir (65). Ayrıca bir in vitro çalışmada oral mukoza hücrelerinin ön tedavisinde klinik olarak uygun dozlarda kullanılan pamidronatın hücre çoğalmasını ve yara iyileşmesini inhibe ettiği de bulundu (66). Bu çalışmalar bifosfonat kullanımının alveolar kemik turnoverını ve yara iyileşmesini belirgin bir şekilde azalttığının, dental implant başarısızlığı ve çene nekrozu için maxilla ve mandibulayı daha hassas kıldığının kanıtlarını sağlamıştır.

Buna karşılık Hikita ve ark (67) bifosfonatların çekim soketindeki başlangıç kemik formasyonunu geciktirdiğini saptadılar ve bifosfonatların TRAP pozitif hücre sayısını azalttığını ve başlangıç iyileşmesini geciktirmesiyle ilişkili olan çekimden sonra osteoklast formasyonunu inhibe ettiğini varsaydılar. Weinstein ve ark. (68) ve Bi ve ark (69) son zamanlarda bifosfonat uzun süreli kullanımı ile normal şekilli osteoklastların sayısının arttırdığını bildirmişlerdir. Bu çalışmalar osteoklast sayısının artmasına rağmen fonksiyonlarının azalmış olduğunu öne sürmüştür.

Bu farklılıklar bifosofnat ile bastırılmış kemik remodelasyonunun sonucu olarak anlaşılır bifosfonat yönetimini takiben ölü kemik formasyonunun arttığını gösteren diğer çalışmaların sonuçları ile benzerdir (70). Burr ve Allen (65) osteositler üzerinde bifosfonatların direk toksik etkisinden dolayı veya remodelasyonun baskılanmasından dolayo osteosit ölümünün ortaya çıkıp çıkmadığının kesin olmadığını rapor ettiler. Osteosit üzerine bifosfonatların vivo etkileri arasında 44   

   

doğrudan bir kanıt yoktur. Bu nedenle boş lakünler doğal hücre ölümünün gerçekleştiği alanların yenilenmesindeki başarısızlığa neden olan baskılanmış kemik remodelasyonunun bir sonucu olabilir.

Sonuç olarak Alendronat uygulaması osteoklast fonksiyonunu azaltır fakat osteoblast fonksiyonunu azaltmaz. Azalmış osteoklast fonksiyonu ile daha sonraki dönemde implantın iyileşmesinde boş lakünler çekim soketinin iyileşmesine göre daha fazla gözlendi.

5.4. Bifosfonat Kullanan Dental implant Hastalarına Yaklaşım Oral bisfosfonat kullanan ve dental implant planlanan hastalar ile ilgili alınması gereken önlemler Marx ve ark. (38) tarafından ayrıntılı olarak belirtilmiştir. 3 yıldan az süredir bisfosfonat kullanan ya da henüz başlamamış olanlarda dental implant yapılmasında sakınca olmadığı, ancak 3 yıldan uzun süredir kullananlarda ya da buna ek olarak kortikosteroid kullananlarda dental implant uygulamasını da içeren invazif oral cerrahi girişimler öncesinde kemik yapım yıkımındaki bisfosfonata bağlı baskılanmayı gösteren serum CTX (karboksi terminal telopeptid) değerinin incelenmesi önerilmiştir. Serum CTX değeri 150pg/mL ve üzerinde ise, minimal osteonekroz riski bulunduğu, bu değerin altında ise, hastanın doktoru ile konsültasyon yapılarak serum CTX değeri 150pg/mL veya üzerine gelene dek 4-6 ay bisfosfonata ara verilmesi ya da alternatif bir ilaç kullanılması önerilmiştir. Hastanın doktoru bisfosfonatın kesilmesini ve alternatif bir ilacı uygun görmüyorsa, kret ogmentasyonu, dental implant, diş çekimi, periodontal cerrahi ve apikal rezeksiyon gibi cerrahi işlemlerin dikkatle uygulanması gerektiği ya da bu tedavilerin yerine non 45   

   

invazif dental işlemler yapılması önerilmiştir. Mutlaka invazif işlemlerin yapılması gerekiyorsa da hastanın osteonekroz riski konusunda bilgilendirilmesi ve onamının alınması gerektiği bildirilmiştir.

Diş hekimlerinin bifosfonat kullanan hastalarda hem tedavi hem de profilaktik önlemleri göz önünde bulundurması gerekir. Maligniteli hastalar için tedavi öncesi diş muayenesi önemlidir. Zoledronat ile tedavi edilen hastaları kapsayan retrospektif bir çalışmada Riapmonti ve ark. (72) önleyici tedbirlerin uygulanması ve düzenli diş muayenesinin çene nekrozu oluşumunu %7.8 den % 1.7 gibi düzeylere indirdiğini göstermiştir. Bifosfonat dozunun azaltılması onkoloji pratiğinde koruyucu bir önlem olabilmektedir. Yapılan araştırmalar her 3 ayda bir intravenöz bifosfonat uygulamasının aylık uygulamalara göre daha güvenilir olduğunu göstermiştir. İnvaziv dental işemlerden kaçınmak da önemli bir koruyucu stratejidir. Yine son araştırmalar bifosfonat ile tedavi edilen multipl myleomalı hastalarda dental girişimler öncesinde yapılan antibiyotik profilaksisinin çene kemiği nekrozu oluşumunu engelleyebileceğini göstermektedir.

Ancak Amerikan Diş Hekimleri Birliği (ADA) tarafından oral bifosfonat tedavisi alan hastalarla ilgili yapılan son değerlendirmelerde çene kemiği nekrozu gelişme riskinin oral bifosfonat tedavisi alan hastalarda düşük olduğu belirtilmiştir (73). Bu nedenle sadece oral bifosfonat alan hastalar için tedaviyle ilgili rutin yaklaşımların değiştirilmemesi önerilebilir. Ayrıca, morbidite ve osteoporozis le ilişkili mortalite ve oral bifosfonat tedavisinin yararları göz önüne alındığında hastalar ilaçlarının kullanımını kendi doktorlarına danışmadan değiştirmemelidirler. 46   

   

Kemik ve Mineral Araştırmaları Amerikan Derneği’nin (ASBMR) (74) ilkelerinin aksine ADA (73) kuralları oral bifosfonat reçete edilen tüm hastaların bifosfonat tedavi diyetinin erken dönemleri sırasında ya da öncesinde rutin dental muayene almasını önermektedir. Oral sağlık hizmeti sağlayanlar oral bifosfonat tedavisi sırasında herhangi bir sorun gelişirse bilgilendirilmelidir.

Çene kemiği nekrozu tedavisinde bakım standardı semptom haifiletme, diş ve periodontal enfeksiyon tedavisi ve konservatif cerrahi girişimleri içerir. Keskin kemik kenarları ve sökestr yumuşak dokulara travmayı önlemek için kaldırılmalı ancak cerrahi debridman tavsiye edilmez. Bazı araştımacılar hiperbarik oksijen kullanımını savunmaktadır fakat etkinliği şüpheli görünür. Bazı uzmanların uzun yarı ömürlü bileşikler vermenin iyileşmeyi hızlandıracağına inanmasına rağmen bifosfonat tedavisini durdurmanın değeri hala anlaşılamamıştır. Ancak bifosfonat kesilmesinin en uygun süresi için şuanda herhangi bir kanıt yoktur.

Son zamanlarda çene kemiği nekrozu tedavisinde teriparatid kullanımı bir ek tedavi yöntemi olarak bildirilmiştir. Teriparatid insan paratiroid hormonunun 1-34 Nterminali amino asit kalıntısı içerir ve erkek ve menopoz sonrası dönemdeki kadınlarda osteoporoz tedavisi için onaylanmıştır. Antirezorptif ajan olan bifosfonatların aksine teriparatidlerin anabolik etkileri vardır ve osteoblast diferansiyasyonunu ve aktivitesini desteklerler. Paratiroid hormonun aralıklı dağıtımı kemik formasyonunda bir artış ile sonuçlanan, nükleer faktör-kappa B ligand mRNA aktivatör reseptörünün erken azalmasına ve osteopretegerin mRNA nın artmasına yol açar. Son zamanlarda yayınlanan prospektif bir çalışma daha önce alendronate ya da 47   

   

risodronate ile tedavi edilen osteoporozisli postmenapozal kadınlarda teripatidin erken anabolik etkilerini incelemiştir. Her iki grupta da teriparatid tedavisi başladıktan 2 hafta sonra gibi erken bir dönemde bütün kemik turnover marker’larının başlangıca göre arttığı saptanmıştır. Ancak bu tedavinin yararlılığı konusunda henüz yeteri kadar destekleyici bulgu mevcut değildir.

Şekil 3 . Sağ 2.premolar implant uygulaması sonrası radyolojik görüntü: (A) İmplant uygulamasınıdan hemen sonra (B) Bifosfonat kullanımına bağlı başarısız implant (C) İmplant çıkarılması ve teriparatid uygulamasından 4 ay sonra iyileşmiş alveoler kemik (Narongroeknawin ve ark. Spec Care Dentist 30(2): 77-82, 2010)

6. Tartışma ve Sonuç Bifosfonatlar osteoporoz ve kemiğin paget hastalığı gibi metabolik kemik bozukluklarını tedavi etmek için rutinde kemik rezorbsiyon inhibitörleri olarak kulanılmakta ve osteopeni/osteoporoz tedavisinde oral bifosfonatların klinik etkinliği iyi bilinmektedir. Ayrıca kanser ile ilişkili kemik hastalıklarının tedavisinde de kullanılmaktadırlar. Bifosfonatlar inhibe hidroksiapatit kristallerine ve kemik minerallerine karşı yüksek affiniteye sahiptir. Böylece kemik rezorbsiyonunu baskılarlar. Diş hekimliğinde bifosfonat kullanımı üzerine yapılan araştırmalarda diş çekimi sonrası kemik rezorbsiyonunda azalma, çene kemiği osteonekrozu, atriyal 48   

   

fibrilasyon ve hipoklasemi gibi bifosfonat tedavisi ile ilişkili komplikasyonlar bildirilmiştir.

Diş çekim soketindeki iyileşme süreci, implantın osteointegrasyonundan farklıdır. Bu nedenle implant çevresinin iyileşmesi üzerine bifosfonat etkisi çekim soketinin iyileşmesi üzerine olan bifosfonat etkisinden farklı olabilir. Bifosfonat alan hastalarda implant tedavisini takiben nekroz riski tartışmalıdır. Madrid ve Sanz (50) intravenöz olarak bifosfonat alan hastalarda implant tedavisinin kontrendike olduğunu belirtmişlerdir. Bununla beraber bifosfonatların oral yoldan kullanan hastalarda implant tedavisi kontrendike değildir. Öte yandan bir diğer çalışmada oral bifosfonat tedavisi alan 115 hastada implant sağkalım oranının bifosfonat almayan hastalarla aynı oranda olduğu saptanmıştır (49). Dental implantta bifosfonatların etkileri üzerine yapılan hayvan çalışmalarında ise bifosfonatların dental implant başarısını olumsuz etkilemedikleri bildirilmiştir. Ancak bu deneysel çalışmaların çoğunda çene kemiği dışındaki femur veya tibia gibi kemikler üzerindeki etkilerin araştırılması sonuçların klinik yansımaları açısından sorun oluşturmaktadır. Çene kemiğinin gelişimi ve fizyolojisi tibia ve femur gibi diğer kemiklerden farklıdır ve alveolaer kemik turnoverının oranı uzun kemiklerdekinden 10 kez daha fazladır. Ayrıca çene kemiklerinde diğer kemiklere göre selektif bifosfonat tutulumu olduğu bilinmektedir ve bifosfonatlar tercihen çene kemikleri gibi yüksek turnover oranlı kemiklerde birikmektedir.

Bifosfonatların dental implant osteointegrasyonuna etkileri net olmamasına rağmen osteoporozisli hastalarda dental implant başarısızlığı oral bifosfonat 49   

   

tedavisine dayandırılabilir. Özellikle pamidronae ve zoledronik asit gibi daha güçlü bifosfonatların osseointegrasyon üzerindeki etkilerinin dental implant başarısı açısından önemi ortaya konmuştur. Bu bulguların ışığında klinisyenler özellikle malign hastalıklar için intravenöz bifosfonat alan hastalarda implant başarısızlığı potansiyelinin ve gecikmiş yara iyileşmesinin, farkında olmalıdırlar.

İntravenöz bisfosfonat kullanan hastalarda dental implant uygulamasının kontrendike olduğu konusunda görüş birliği bulunmaktadır. Buna karşın, oral bisfosfonat kullanan hastalarda dental implant yapılması konusu tam olarak açığa kavuşmamıştır. Olası komplikasyonlar konusunda hastaların doğru şekilde bilgilendirilmesi, aydınlatılmış onam alınması, gerektiğinde işlem öncesinde ilgili doktor ile konsültasyonu yapılarak serum CTX kontrolünde ilaca ara verilmesi gibi önlemler alınarak dental implantların uygulanabileceği önerilmektedir. Bu hastalarda implantların düzenli ve uzun süre kontrolü gerekmektedir. İmplant kaybı ile ilgili birçok sebep olabildiğinden, implant kayıplarının oral bisfosfonatlar ile ilişkisini inceleyen

uzun

dönem

takipli

randomize

kontrollü

çalışmalara

ihtiyaç

duyulmaktadır. Osteoporoz tedavisinde Amerika Birleşik Devletleri’nde FDA onaylı Prolia® ve solid tümörler tedavisinde de Xgeva™ kullanılmaya başlanması, Amerikan Oral ve Maksillofasiyal Cerrahlar Birliği’nin (AAOMS) de 2012 yılında yeni stratejiler ve sonuçlar ortaya konacağını bildirmesi, intravenöz ve oral bisfosfonat kullanımına bağlı ortaya çıkan bu komplikasyonun tedavisi için yeni umutlar doğabileceğini düşündürmektedir.

50   

   

2007’de Amerikan Ağız ve Maksillofasiyal Cerrahlar Derneği bifosfonatlar ile tedavi edilen hastalar için performans yönergeleri sunmuştur (74). Kanser hastalarında bifosfonatlar intravenöz uygulanıyorsa dental implant yerleştirilmesi kontrendikedir. Bifosfonatlar ağızdan alınıyorsa üç olasılık vardr; a) hasta 3 yıldan daha az süre tedavi edilmişse ve klinik riski yoksa konvansiyonel cerrahi tedavisi değiştirilmeden dental implant yerleştirilebilir; b) hasta 3 yıldan daha az süre ve kortikoidler ile birlikte tedavi edilmişse bifosfonatlar 3 ay önce kesilmeli ve kemik tamamen iyileşene kadar tekrar verilmemeli ve c) hasta 3 yıldan fazla süre tedavi edilmişse, bifosfonatlar ameliyattan 3 ay önce kesilmişse ve kemik tamamen iyileşene kadar tekrar verilmediyse dental implant yerleştirilebilir. Bifosfonatlar ile tedavi edilen tüm hastalara uzun süreli bifosfonat ile tedavi edildikleri için çene ostenekrozu ve implant kaybı ile ilgili olası riskler tamamen açıklanmalı ve hastalardan implant yerleştirmeden önce bilgilendirilmiş onam formu alınmalıdır.

51   

   

7. Kaynaklar 1) Goss A, Bartold M, Sambrook P, Hawker P. The nature and frequency of bisphosphonateassociated osteonecrosis of the jaws in dental implant patients: a South Australian case series. J Oral Maxillofac Surg. 2010, 68, 337-343. 2) Rolant M, Langer B. Dental Implant. Review. J Periodontol, 1992, 63, 85970. 3) Neville B, Damm D, Allen C, Bouquot. J Oral & Maxillofacial Patology: Soft tisue tumors W.B. Saunders Company, 1995, 373-4. 4) Bişkin T. Osseointegreprotezler. Oral Dergisi, 1986, 3, 20-3. 5) Albrektsson T. Hard tissue implant interface. Aust Dent J 2008, 53, 34-8. Review. 6) Dayangaç B. İmplant materyali olarak titanyum. H.Ü. Dişhek Fak Dergisi 1988, 12, 241-3. 7) Pappalardo S, Baglìo OA, Cappello V, Mortellaro C, Grassi FR. Implant surface and osseointegration. Minerva Stomatol 2005, 54, 661-73. 8) Turkyilmaz I, Tözüm TF, Tumer C. Early versus Delayed Loading of Mandibular Implant-Supported Overdentures 2006, 77-12. 9) Hamamoto N, Hamamoto Y, Nakajima T, Ozawa H. Histological, histoclıemical and ultrastructural sludy on the eflects of surface charge on bone formation in the rabbit mandible. Arch Oral Biol 1995, 40, 97-106.

52   

   

10) Wennerberg A, Albrektsson T, Anderson B, Design and surface; characteristics of 13 commercially available oral implant systems. Int J Oral Maxillofac Implants 1993, 8, 622-33. 11) Davies JE. Mechanism of endosseous integration. Int J Prosthodont. 1998, 11, 391-401. 12) Wernnerberg A. Albrektsson T. Bone tissue response to commercially pure titanium implants blasted with fine and coarse particles of aluminum oxide. Int J Oral Maxillofac Implants 1996, 11, 38-45. 13) Van den Bergh JP, Ten Bruggenkate CM, Groeneveld HH, Burger EH, et al. Recombinant human bone morphogenetic protein-7 in maxillary sinus floor elevation surgery in 3 patients compared to autogenous bone grafts: a clinical pilot study. J Clin Periodontol 2000, 27, 627–36. 14) Lavelle C, Shalev S, Kettner B. Three dimensional craniofacial imaging. Ann Dent 1988, 47, 16-9. 15) Meffert RM Ceramic-coated implant systems Adv Dent Res 1999, 13, 17072. 16) Cochran DL, Simpson J, Weber H, Buser D- Attachment and growth of periodontal cells on smooth and rough titanium. Int J oral Maxillofac Implant 1994, 9, 289-97. 17) Guizzardi S, Galli C, Martini D, Belletti S, Tinti A, Raspanti M, Taddei P, Ruggeri A, Titanium Surfaca Trearment İnfluences Human Mandibular Osteoblast Response J Periodontol 2004, 75, 276-82.

53   

   

18) Brinemark Pl, Zarb GA, Albrektsson T. Tissue-integrated prostheses: Osseointegration in clinical dentistry. Chicago: Quintessence 1985, 11-25. 19) Korkusuz P, Hakki SS, Purali N, et al. Interaction of MC3T3-E1 cells with titanium implants Joint Diseases and Related Surgery 2008, 19(2), 84-90. 20) Demiralp B, Muhtaroğulları M, Ertan AA, Hakki SS. Tek Diş Eksikliğinde Swissplus

İmplant

Sistemi

Kullanımının

Klinik

ve

Radyolojik

Olarak

Değerlendirilmesi Hacettepe Üniversitesi Dişhekimliği Dergisi 2006, 30 (1), 57-62. 21) Kayaalp SO. Kalsiyotropik İlaçlar. Rasyonel Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji’ de, Editör: S.O Kayaalp, 13.Baskı, Pelikan Yayıncılık, Ankara 2012, s:1178-1181. 22) Cheng A, Daly CG, Logan RM, Stein B, Goss AN. Alveolar bone and the bisphosphonates Aust Dent J. 2009, 54( Suppl1), 51-61. 23) Roelofs AJ, Thompson K, Ebetino FH, Rogers MJ, Coxon FP. Bisphosphonates: molecular mechanisms of action and effects on bone cells, monocytes and macrophages. Curr Pharm Des. 2010, 16, 2950-2960. 24) Berenson JR, Hillner BE, Kyle RA, et al: American Society of Clinical Oncology clinical practice guidelines: The role of bisphosphonates in multiple myeloma. J Clin Oncol 2002, 20, 3719. 25) Chacon GE, Stine EA, Larsen PE, Beck M, McGlumphy EA. Effect of alendronate on endosseous implant integration: an in vivo study in rabbits. J Oral Maxillofac Surg 2006, 64,1005–1009.

54   

   

26) Jeffcoat MK. Safety of oral bisphosphonates: controlled studies on alveolar bone. Int J Oral Maxillofac Implants 2006, 21, 349–353 27) Wade JP. Rheumatology: 15. Osteoporosis. CMAJ 2001, 165, 45. 28) Reszka AA, Rodan GA.Nitrogen-containing bisphosphonate mechanism of action. Mini Rev Med Chem 2004, 4, 711– 719. 29) Wang HL, Weber D, McCauley LK. Effect of long-term oral bisphosphonates on implant wound healing: literature review and a case report. J Periodontol 2007, 78, 584–594. 30) Ruggiero SL, Mehrotra B, Rosenberg TJ, Engroff SL. Osteonecrosis of the jaws associated with the use of bisphosphonates: a review of 63 cases. J Oral Maxillofac Surg. 2004, 62, 527-534. 31) Ruggiero SL, Dodson TB, Assael LA, Landesberg R,Marx RE, Mehrotra B; American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper on bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw - 2009 update. J Oral Maxillofac Surg. 2009, 67, 2-12. 32) Advisory Task Force on Bisphosphonate-Related Osteonecrosis of the Jaws. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper on bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws. J Oral Maxillofac Surg. 2007, 65, 369. 33) Brooks JK, Gilson AJ, Sindler AJ, et al. Osteonecrosis of the jaws associated with use of risedronate: report of 2 new cases. Oral Surg Oral Med Oral Path Oral Radiol Endod 2007, 103, 780-6.

55   

   

34) Malden NJ, Pai AY. Oral bisphosphonate associated osteonecrosis of the jaws: three case reports. Br Dent J 2007, 203, 93-7. 35) Bilezikian JP. Osteonecrosis of the jaw—do bisphosphonates pose a risk? N Engl J Med 2006, 355, 2278-81. 36) Ruggiero SL, Mehrotra B, Rosenberg TJ, Engroff SL. Osteonecrosis of the jaws associated with the use of bisphosphonates: a review of 63 cases. J Oral Maxillofac Surg 2004, 62, 527-34. 37) Yarom N, Yahalom R, Shoshani Y, et al. Osteonecrosis of the jaw induced by orally administered bisphosphonates: incidence, clinical features, predisposing factors and treatment outcome. Osteoporos Int 2007, 18, 1363-70 38) Marx RE, Sawatari Y, Fortin M, Broumand V. Bisphosphonate-induced exposed bone (osteonecrosis/osteopetrosis) of the jaws: risk factors, recognition, prevention, and treatment. J Oral Maxillofac Surg 2005, 63, 1567-75. 39) Scully C, Madrid C, Bagan J. Dental endosseous implants in patients on bisphosphonate therapy. Implant Dent. 2006, 15, 212-218. 40) Favia G, Piattelli A, Sportelli P, Capodiferro S, Iezzi G. Osteonecrosis of the posterior mandible after implant insertion: a clinical and histological case report. Clin Implant Dent Relat Res. 2011, 13, 58- 63. 41) Lazarovici TS, Yahalom R, Taicher S, Schwartz- Arad D, Peleg O, Yarom N. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw associated with dental implants. J Oral Maxillofac Surg. 2010, 68, 790- 796.

56   

   

42) Shirota T, Nakamura A, Matsui Y, Hatori M, Nakamura M, Shintani S. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw around dental implants in the maxilla: report of a case. Clin Oral Implants Res. 2009, 20, 1402-1408. 43) Ferrari S, Bianchi B, Savi A, Poli T, Multinu A, Balestreri A, Ferri A. Fibula free flap with endosseous implants for reconstructing a resected mandible in bisphosphonate osteonecrosis. J Oral Maxillofac Surg. 2008, 66, 999-1003. 44) Yip JK, Borrell LN, Cho SC, Francisco H, Tarnow DP. Association between oral bisphosphonate use and dental implant failure among middle-aged women. Clin Periodontol. 2012 Apr, 39(4), 408-14. 45) Kasai T, Pogrel MA, Hossaini M. The prognosis for dental implants placed in patients taking oral bisphosphonates. J Calif Dent Assoc. 2009, 37, 39- 42. (46) Jeffcoat MK. Safety of oral bisphosphonates: controlled studies on alveolar bone. Int J Oral Maxillofac Implants. 2006, 21, 349-53. (47) Fugazzotto PA, Lightfoot WS, Jaffin R, Kumar A. Implant placementwith or without simultaneous tooth extraction in patients takingoral bisphosphonates: postoperative healing, early follow-up, and theincidence of complications in two private practices. J Periodontol.2007, 78, 1664-9. 48) Bell BM, Bell RE Oral bisphosphonates and dental implants: a retrospective study. J Oral Maxillofac Surg. 2008 May, 66(5), 1022-4. (49) Grant BT, Amenedo C, Freeman K, Kraut RA (2008).Outcomes of placing dental implants in patients taking oralbisphosphonates: a review of 115 cases. J Oral Maxillofac Surg 66, 223–230.

57   

   

50) Madrid C, Sanz M (2009). What impact do systemically administrated bisphosphonates have on oral implant therapy? A systematic review. Clin Oral Implants Res 20(Suppl.4), 87–95. 51) Martin DC, O'Ryan FS, Indresano AT, Bogdanos P, Wang B, Hui RL, Lo JC. Characteristics of implant failures in patients with a history of oral bisphosphonate therapy. J Oral Maxillofac Surg. 2010, 68, 508-514. 52) Denissen H, Martinetti R, Van Lingen A, Van den Hooff A. Normal osteoconduction and repair in and around submerged highlybisphosphonatecomplexed hydroxyapatite implants in rat tibiae. J Periodontol. 2000, 71, 272-8. 53) Chacon GE, Stine EA, Larsen PE, Beck FM, McGlumphy EA. Effect of alendronate on endosseous implant integration: an in vivo study in rabbits. J Oral Maxillofac Surg. 2006, 64, 1005-9.

54) Bedogni A, Bettini G, Totola A, Saia G, Nocini PF.

Oral

bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw after implant surgery: a case report and literature review. J Oral Maxillofac Surg. 2010 Jul, 68, 7. 55) Meraw SJ, Reeve CM, Wollan PC. Use of alendronate in periimplant defect regeneration. J Periodontol. 1999, 70, 151-8. 56) Meraw SJ, Reeve CM. Qualitative analysis of peripheral periimplant bone and influence of alendronate sodium on early bone regeneration. J Periodontol. 1999, 70, 1228-33. 57) Narai S, Nagahata S. Effects of alendronate on the removal torque of implants in rats with induced osteoporosis. Int J Oral Maxillofac Implants. 2003, 18, 218-23.

58   

   

58) Tokugawa Y, Shirota T, Ohno K, Yamaguchi A. Effects of bisphosphonateon bone reaction after placement of titanium implants in tibiae of ovariectomized rats. Int J Oral Maxillofac Implants. 2003, 18, 66-74. 59) Duarte PM, De Vasconcelos Gurgel BC, Sallum AW, Filho GR, Sallum EA, Nociti FH Jr. Alendronate therapy may be effective in the prevention of bone loss around titanium implants inserted in estrogen-deficient rats. J Periodontol. 2005, 76, 107-14. 60) Shibutani T, Inuduka A, Horiki I, Luan Q, Iwayama Y. Bisphosphonate inhibits alveolar bone resorption in experimentally-induced peri-implantitis in dogs. Clin Oral Implants Res. 2001, 12, 109-14. 61) Yoshinari M, Oda Y, Inoue T, Matsuzaka K, Shimono M. Bone response to calcium phosphate-coated and bisphosphonate-immobilized titanium implants. Biomaterials. 2002, 23, 2879-85. 62) Kurth AH, Eberhardt C, Müller S, Steinacker M, Schwarz M, Bauss F. The bisphosphonate

ibandronate

improves

implant

integration

in

osteopenic

ovariectomized rats. Bone. 2005, 37, 204-10. 63) Eberhardt C, Schwarz M, Kurth AH. High dosage treatment of nitrogencontaining bisphosphonate ibandronate is required for osseointegration of cementless metal implants. J Orthop Sci.2005, 10, 622-6. 64) Bobyn JD, Hacking SA, Krygier JJ, Harvey EJ, Little DG, Tanzer M. Zoledronic acid causes enhancement of bone growth into porous implants. J Bone Joint Surg Br. 2005, 87, 416-20 65) Allen MR, Burr DB (2009). The pathogenesis of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw: so many hypotheses, so few data. J Oral Maxillofac Surg 67, 61–70.

59   

   

66) Landesberg R, Woo V, Cremers S, Cozin M, Marolt D, Vunjak-Novakovic G,

Kousteni

S,

Raghavan

S.Potential

pathophysiological

mechanisms

in

osteonecrosis of the jaw. Ann N Y Acad Sci. 2011 Feb 1218, 62-79. 67) Hikita H, Miyazawa K, Tabuchi M, Kimura M, Goto S (2009). Bisphosphonate administration prior to tooth extraction delays initial healing of the extraction socket in rats. J Bone Miner Metab 27, 663–672. 68) Weinstein RS, Roberson PK, Manolagas SC (2009). Giant osteoclast formation and long-term oral bisphosphonate therapy. N Engl J Med 360, 53–62. 69) Bi Y, Gao Y, Ehirchiou D et al. Bisphosphonates cause osteonecrosis of the jaw-like disease in mice. Am J Pathol 2010, 177, 280–290. 70) Kikuiri T, Kim I, Yamaza T et al (2010). Cell-based immunotherapy with mesenchymal stem cells cures bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw-like disease in mice. J Bone Miner Res 25, 1668–1679. 72) Ripamonti CI, Maniezzo M, Campa T, et al. Decreased occurrence of osteonecrosis of the jaw after implementation of dental preventive measures in solid tumour patients with bone metastases treated with bisphosphonates. The experience of the National Cancer Institute of Milan. Ann Oncol 2009, 20, 137-45. 73) Edwards BJ, Hellstein JW, Jacobsen PL, et al. Updated recommendations for managing the care of patients receiving oral bisphosphonate therapy: an advisory statement from the American Dental Association Council on Scientific Affairs. J Am Dent Assoc 2008, 139, 1674-7. 74) Advisory Task Force on Bisphosphonate-Related Ostenonecrosis of the Jaws, American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper on bisphosphonaterelated osteonecrosis of the jaws. J Oral Maxillofac Surg. 2007, 65, 369-76. 60   

   

8. Özgeçmiş 18 Haziran 1989’da Bitlis’te doğdum. İlk ve orta öğrenimimi İstanbul’da Dr. İffet Onur İlköğretim Okulunda tamamladım. Liseyi Kadriye Moroğlu Lisesi’nde okudum. 2007 yılında Ege Üniversitesi Diş Hekimliği Fakültesi’ni kazandım.

61