Türk Onkoloji Dergisi 2009;24(1):42-47

Solid tümörlerde ve lösemilerde kanser kök hücreleri Cancer stem cells in solid tumors and leukemia Musaffe TUNA 1

1

MD Anderson Cancer Center, Cancer Genetics, Houston, ABD

Kanser kök hücreleri (KKH) tümörün bafllang›c›ndan sorumlu olan ve tümör dokusundaki çok say›da farkl›laflm›fl hücre toplulu¤unu oluflturan hücrelerdir. Ayn› özgü sinyal ileti sistemleri KKH’lerin ve normal kök hücrelerinin kendi-kendini yenileme ve/veya farkl›laflmas›nda fonksiyonel rol oynarlar. Aralar›ndaki bafll›ca fark; KKH’lerde ayn› sinyal ileti sistemlerinin düzenlenmesi de¤iflmektedir. Son çal›flmalarla KKH’lerin ilaç ve radyasyon tedavisine dirençli olduklar› gösterilmifltir. Gelecekteki çal›flmalar kanserin tedavisi için KKH’leri hedef alan tedavilerin gelifltirilmesine öncülük edecektir.

Cancer stem cells (CSCs) are cells that drive tumorigenesis, as well as give rise to a large population of differentiated progeny that make up the bulk of the tumor. The same specific signaling pathways play a functional role in CSC renewal and/or differentiation as with normal stem cells, the only difference being that the same signaling pathways are dysregulated in CSCs. In addition, recent studies have demonstrated that CSCs are resistant to chemo- and radiotherapy. Future studies should lead to development of CSC-targeted therapies for cancer treatment.

Anahtar sözcükler: Kanser kök hücresi; kanser kök hücresi belirteçleri; normal kök hücre.

Key words: Cancer stem cell; cancer stem cell markers; normal stem cell.

Kanser insanlardaki ölüm nedenleri aras›nda ikinci s›rada yer almaktad›r. Yaln›zca Amerika’da 2004 istatistiklerine göre yaklafl›k >550,000 kifli kanserden ölmüfltür. Kanserde tedaviyi olanakl› k›lmay› amaçlayan kanser araflt›rmac›lar› kanserin biyolojik kökeni, kansere e¤ilimi art›ran genetik de¤ifliklikler ve kanser oluflumuna kat›lan sinyal ileti yollar›n› ayd›nlatma alanlar›nda büyük geliflmeler katetmektedir. Derleme niteli¤indeki bu çal›flmam›zda; son derece heyecan verici geliflme ve ilerlemelerin kat edildi¤i “Kanser Kök Hücreleri” üzerinde durulacakt›r.

hücreleri, germinal kök hücreleri ve somatik kök hücreleri olmak üzere üç ana gruba ayr›l›r.[1] 1. Blastosistin iç hücre tabakas› Ebriyonik Kök Hücrelerini (EKH) oluflturur. EKH omnipotenttir, yani yetiflkin organizmadaki herhangi bir hücre tipini oluflturma kabiliyeti vard›r. Günümüzdeki EKH araflt›rmalar›, daha çok doku transplantasyonu ve tamirinde kullan›lmak üzere doku ve organ oluflumuna odaklanm›flt›r. 2. Germinal kök hücreleri (GKH); ebriyonun germinal tabakas›ndan oluflmaktad›r. Germinal kök hücreler farkl›laflarak belli organ› olufltururlar.

Kök hücreler nelerdir? Kök hücreler, kendi-kendilerini yenileme, ve belirli organa veya dokuya özel karakteristikleri olan, olgun hücreye farkl›laflan hücreler olarak tan›mlanmaktad›r. Kök hücreleri; embriyonik kök

3. Somatik veya yetiflkin dokuya-özgü kök hücreler: EKH gibi totipotent de¤ildirler, fakat kendilerini yenileme kapasiteleri vard›r ve belli organ veya dokudaki tüm hücrelere farkl›laflabilir-

‹letiflim (Correspondence): Dr. Musaffe TUNA. MD Anderson Cancer Center, Cancer Genetics, 1515 Holcombe Blvd, Houston, TX 77030, US. Tel: +1 - 713 797 9583 e-posta (e-mail): [email protected]

42

Solid tümörlerde ve lösemilerde kanser kök hücreleri

ler. Somatik kök hücreler (SKH) birçok farkl› organda belirlenmifltir; kemik ili¤i, nöral doku, deri, meme, prostat, akci¤er, karaci¤er, over ve benzeri. Bu kök hücreler hayat boyunca dokunun s›n›rlar› içinde dokunun yenilenmesini ve devam›n› sa¤larlar. Bu hücreler normal dokunun dengesini (“homeostasis”), tamirini, yaralanmadan sonra iyileflmesini sa¤larlar ve çevresel strese karfl› sorumludurlar. Saç, kan, deri, sperm ve gastrointestinal epitel hücreleri gibi yaflam süresi k›sa olan ve h›zla yenilenme gereksinimi olan hücreler SKH havuzlar›nda yenilenirler.[1]

yenilemesini düzenleyen sinyal ileti sistemleri, sistemde aksilik oldu¤unda tümör oluflumuna öncülük eder.[2] Lösemi-öncü hücrelerinde PTEN geninin tümör bask›lay›c› geninin kayb› miyeloproliferatif hastal›¤a öncülük eder. Ayr›ca, PTEN kayb› hematopetik kök hücrelerin ço¤almas›n› sa¤lamaktad›r. Bununla birlikte, kendi-kendine yenilenmesinin bask›lanmas› ise hematopoietik kök hücrelerinde azalmaya neden olmaktad›r. Bu etki mTOR’un rapamycin ile bask›lanmas›yla oluflur. Rapamycin bir yandan lösemi-öncü hücrelerinin azalmas›na neden olurken di¤er yandan normal hematopoietik kök hücrelerin fonksiyonunu yeniler. Kanser kök hücresi ile normal kök hücre aras›ndaki kendi-kendini yenilemenin mekanistik farkl›l›¤› kanser tedavisinde kullan›labilir, böylece normal kök hücrelere zarar vermeden kanser kök hücreleri hedef olarak kullan›labilir.[3] Di¤er bir örnek de, BCL-2 onkogeninin ekspresyonuyla apoptozisin engellenmesi in vivo olarak hemapoetik kök hücre (HKH) say›s›n›n artmas› ile sonuçlan›r, bu da HKH’lerin homeostasisin düzenlenmesinde hücre ölümünün rol oynad›¤›n› göstermektedir.[2] Shh sinyal ileti sistemi de kendi-kendini yenileme mekanizmas›n›n düzenlenmesine kat›lmaktad›r.

Kendi-kendini yenileme, farkl›laflma ve kanser oluflumundaki sinyal ileti yollar› (“signal transduction pathways”) Kök hücre biyolojisinde en önemli konu; kendi-kendini yenileme ve farkl›laflmay› düzenleyen mekanizmalar›n› anlama çabalar›d›r. Farkl› organlardaki kök hücrelerin geliflim potansiyelinin de¤iflik olmas›na karfl›n, bütün kök hücreler kendikendini yenileme ve farkl›laflma aras›ndaki dengeyi korumakla yükümlüdür. Kanserle ilgili birçok sinyal ileti sistemi kök hücrelerin kendi-kendini yenileme ve farkl›laflmas›n› da düzenlemektedir. Wnt, Hedgehog, Shh ve Notch sinyal ileti yollar›n›n kök hücrelerinin kendi-kendini yenileme özelli¤inin düzenlenmesindeki rollerinin anlafl›lmas›, tümör oluflumunun anlafl›lmas›na yeni ›fl›k açm›flt›r. Normal ve transforme olmufl kök hücrelerin kendi-kendilerini yenileme mekanizmalar› benzer sinyal ileti sistemleri ile, fakat farkl› flekilde düzenlenmektedir. Wnt sinyal ileti sistemi, reseptörlerinin ba¤lanmas› ile aktif hale gelir, β-cateninin y›k›l›m› kompleksinden ayr›lmas›n› sa¤lar ve nükleusa geçer ve burada Cyclin D1 ve C-MYC gibi genlerin tarnskipsiyonunu düzenleyerek kök hücrelerin kendi-kendini yenilemesini ve farkl›laflmas›n› sa¤lar. Transgenik farelerde yap›lan in vivo çal›flmalar, epidermal kök hücrelerde Wnt sinyal ileti sisteminin aktif hale gelmesiyle epitel hücre kökenli kanserlerin oluflumuna öncülük etti¤ini göstermektedir.[2] Wnt sinyal ileti sistemi, kök hücrelerin kendi-kendilerini yenilemesi mekanizmas›na sadece farkl› epitel hücrelerinde de¤il, ayn› zamanda hematopoetik kök hücrelerde de kat›l›r. Normalde kök hücrelerinin kendi-kendilerini

Kanser kök hücreleri (KKH) Kanser kök hücre teorisine göre, bunlar kanser hücrelerinin kendi-kendilerini yenileme (“self-renewal”) ve farkl›laflma özelli¤i olan alt gruplar›d›r. Yaln›z bu iki özelli¤e sahip hücreler “Kanser Kök Hücresi” (KKH) olarak adland›r›l›r. Kanser kök hücresi “kanseri bafllatan hücre” olarak da adland›r›lmaktad›r.[4] Son zamanlarda kan,[5] meme,[6] beyin,[7,8] dalak,[9] bafl ve boyun,[10] kolon,[11] deri,[12] ve over[13] kanserlerinde KKH’lerin oldu¤u bildirilmektedir. Kanserin “geliflimsel paradigmas›nda” tümördeki hücrelerin hiyerarflisi vurgulan›r. Buradaki hiyerarfliden hücresel heterojenite kasdedilmifltir. Fakat buradaki heterojenite, tümörü çevreleyen invaziv endotelial, hematopetik hücre veya di¤er kanser olmayan hücreler anlam›nda kullan›lmamaktad›r. Buradaki heterojenite daha çok tek tümördeki kanser hücrelerinin farkl›l›¤› anlam›nda kullan›lmaktad›r. Örnek olarak ayn› kanserde, tüm 43

Türk Onkoloji Dergisi

kanser hücrelerinin ayn› yüzey belirteçleri (“marker”) sentezlemesidir. Daha da önemlisi immün yetersiz farelerde yap›lan fonksiyonal çal›flmalar tümörde, yaln›zca belli grup hücrelerin tümör büyümesini sa¤lad›¤›n›, fakat di¤er hücrelerin sa¤lamad›¤›n› göstermektedir. Bu da kanser kök hücrelerinin iki ana görevi oldu¤unu göstermektedir; kendi-kendini yenileme ve farkl›laflma.[14] Son zamanlarda yap›lan çal›flmalarda gerek kal›tsal ve gerekse sporadik meme kanserlerinde normal meme kök ve/veya öncü hücrelerinin kendi-kendini yenileme mekanizmas›n›n, yani sinyal ileti sisteminin düzenlenmesinin de¤iflmesinden kaynakland›¤›n› göstermektedir. Oluflan tümörler farkl› kanser kök hücre popülasyonlar›ndan (heterojenite) kaynaklanabilir. Heterojenitenin nedeni , farkl›laflm›fl kanser hücrelerinin ya farkl› kök hücrelerinden kaynaklanmas›ndan ve/veya farkl› mutasyon profillerin yans›mas›ndan kaynaklanabilir. Bu farkl›l›klar, hücrelerin moleküler profilleri ile belirlenebilir. Bu da kanserin önlenmesi ve uygun tedavi stratejisinin gelifltirilmesi için do¤ru hedefin seçilmesini kolaylaflt›rabilir.[15]

mindeki kanser kök hücre modeli, hasta tümör dokusundan izole edilen son derece lösemik veya tümörijenik kanser kök hücrelerinin in vivo ve ex vitro olarak farkl›laflm›fl kanser hücre kitlesi oluflturdu¤u ve bunlar›n lösemi veya tümör oluflumundan sorumlu oldu¤unun gösterilmesi ile desteklenmektedir.[16] Kal›tsal mutasyonlar gibi kal›tsal genetik de¤ifliklikler embriyonik veya yetiflkin kök hücrelerinden oluflan belirli kanserlerin oran›n› artt›rmaktad›r. Örne¤in, kal›tsal mutasyonlarla iliflkili hedgehog sinyal ileti sisteminin düzenlenmesinin de¤iflmesi, geliflimsel defektlerin ve bazal hücre karsinomu, medullablastoma, meningioma, fetal rabdomyoma ve emriyonal rabdomiyosarkoma gibi belirli tümörlerin oluflumuna öncülük edebilir. Nöroblastoma, feokromositoma, ependimoblastoma ve pineoblastomay› içeren ilksel (“primitive”) nöröektodermal tümörler (PNETs) embriyonik geliflim sürecinde sinir (“nöral”) kök hücreleri gibi nöroektodermal kök hücrelerinden oluflur. Tümörün çok aflamal› oluflum sürecinde kanser öncü hücrelerindeki onkogenik de¤iflikliklere ilave olarak tümörün yerleflim çevresi de bu hücrelerin davran›fl›n› etkileyebilir.

Kanser oluflumunda kanser kök hücrelerinin fonksiyonu Son zamanlarda kanser kök hücre hipotezi ile kanserin, tümör dokusunda oluflan kök veya öncü hücrelerden olufltu¤u öne sürülmektedir. Kanser kök hücreleri veya kanseri-bafllatan hücreler olarak da adland›r›lan kanser öncü hücrelerinin, kanserin bafllamas›, ilerlemesi ve klasik tedavi flekillerine direnç göstermesinden sorumludurlar. Multi-potent dokuya özgü, yetiflkin kök hücrelerinde ve/veya öncü hücrelerinde ortaya ç›kan genetik ve/veya epigenetik degiflikliklerin, “kanser kök hücreleri” veya “kanseri-bafllatan hücreler” olarak da bilinen kanser öncü hürelerinde tümör oluflumuna öncülük etti¤i birçok araflt›r›c› taraf›ndan gösterilmektedir. Kanser geliflimi esnas›nda lösemik veya tümörijenik kanser öncü hücrelerinde genetik ve/veya epigenetik de¤iflikliklerin birikimi, ço¤unlukla da epitelial-mezenflimal geçifl program› sürecinde tümör hücrelerinin göçen fenotip özelli¤i kazanmalar›, di¤er organlara metastas yapmas› (göçmesi) için invaziv özellik kazanmalar› gerekti¤ini göstermektedir. Tümör gelifli-

Akut miyeloid lösemide en s›kl›kla gözlenen kromozomal anomali 8;21 translokasyonudur, ki lösemi hücrelerinde AML1-ETO kimerik transkript ile sonuçlan›r. Remisyondaki hastadan elde edilen hematopoietik kök hücrelerde (HKH) yap›lan çal›flmalarda AML1-ETO transkipti kemik ili¤indeki bir k›s›m normal HKH’lerde de bulunmufltur. Bu HKH ve onlar›n öncü hücreleri normalde lösemik özelli¤e sahip de¤ildirler ve in vitro olarak normal myeloeritroid hücrelere farkl›laflabilen hücrelerdir. Bu da translokasyonun normal HKH’lerde ortaya ç›kt›¤›n› ve ek mutasyonlar›n bu HKH veya öncü hücrelerin lösemiye dönüflmesi için gerekli oldu¤unu gösterir. Yap›lan bu çal›flmada, normal HKH’ler CD34+CD38-Thy-1y+ sahipken, lösemik blastlar CD34+CD38-Thy- 1 y sahiptir. Translokasyon, normal HKH ortaya ç›kmakta ve takiben ya transformasyona neden olan mutasyonlar Thy-1y- öncü hücresinde ortaya ç›karlar veya HKH hücreleri Thy-1y ekspresyonunu kaybederler. Böylece farkl› tipteki lösemiler, 44

Solid tümörlerde ve lösemilerde kanser kök hücreleri

Tablo 1 Dokuya özgü kanser kök hücre belirteçleri (markerlar›) Tümör tipi Kolon kanseri Kolon kanseri Kolon kanseri Meme kanseri Dalak kanseri Bafl ve boyun kanseri Glioblastom Medülloblastom Melanom Over kanseri Akut miyeloid lösemi Prostat kanseri Multipl miyelom

Tümör tipine özgü hücre yüzey belirteçleri

Kaynaklar

ESA+CD44+ ESA+CD166+ CD133+ CD44+CD24CD44+CD24+ESA+ CD44+ CD133+ CD133+ CD20+ CD44+ CD34+CD38CD133+CD44+ CD138-

[18] [18] [19] [6] [9] [10] [8] [8] [1] [13] [16] [16] [1]

Tablo 2 Hücre yüzey belirteçlerinin tan›m›[20] Hücre yüzey belirteçleri

Tan›m›

CD24 CD29 CD44 CD49F CD326 CD45 CD31 Ter119 CD140a CD133 CD201 CD166 Nestin

Heat stable antigen, luminal Beta 1 integrin Hyalurinic acid receptor Alfa 6 integrin Epithelial surface antigen (ESA), EpCam Hematopoetik marker Endotelyal marker Hematopoetik marker Stromal marker Prominin-1 PROCR, protein C reseptör Aktif lökosit adezyon molekülü (ALCAM) Intermediate filament

HKH’de transformasyona sebep olan mutasyonlar›n birikiminden oluflur.[2]

nin tan›m› Tablo 2’de özetlenmektedir. Kanser kök hücreleri ve tedaviye dirençlilik Kanser tedavisinde son y›lllarda önemli ilerlemeler kaydedilmektedir. Daha etkili tedavi ve prognostik yöntemlerin gelifltirilmesi klinikte daha erken tedavi olana¤› sa¤lamaktad›r.[16] Günümüzde klinik olarak tan›s› konmufl farkl› kanser

Dokuya özgü kök hücre belirteçleri Dokuya özgü hücre yüzey belirteçleri kullan›larak kanser tipine özgü kanser kök hücrelerini belirlemek mümkündür.[16,17] Dokuya özgü kök hüce belirteçleri Tablo 1’de ve hücre yüzey belirteçleri45

Türk Onkoloji Dergisi

tiplerinde; lösemi, deri, bafl ve boyun, beyin, akci¤er, böbrek, safra kesesi, prostat, meme, over, dalak ve mide-ba¤›rsak sistemi gibi solid tümörlerin en s›k kullan›lan tedavi yöntemleri, tümör dokusunun cerrahi olarak ç›kar›lmas›, hormonal tedavi, radyasyon tedavisi, radyasyon ve ilaç tedavisi ile birlikte veya yaln›z kullan›lmas› yer almaktad›r. Bu klasik tedaviler, tedavinin bafllang›ç aflamas›nda etkilidir, fakat kanserin invaziv veya metastatik olarak ilerlemesi durumunda genellikle tedaviye dirençlidir ve relaps gözlenmektedir ki ölümle sonuçlan›r.[16] Kanserin tekrarlamas› kanser hücrelerindeki genetik ve/veya epigenetik de¤iflikliklerin birikimi ile iliflkilidir. Bu genetik ve/veya epigenetik de¤ifliklikler kontrolsüz hücre ço¤almas›na, hücrenin yaflamas› ve invazyonuna oldu¤u kadar klinik tedaviye dirençlilikten de sorumludurlar. Kanser hücrelerinde say›s›z büyüme faktörünün, “adenosine 5’-triphosphate (ATP)-binding cassette (ABC) multidrug efflux transporters”, antiapoptotik faktörlerin (MYC, Bcl2, NF-kB and survivin) aktivasyonun de¤iflmesi ve/veya afl›r› sentezlenmesi kadar tümör bask›lay›c› genlerin (TP53, PTEN) aktivasyonun azalmas› veya sentezinin azalmas› ilaca dirençlilik ve hastal›¤›n relapsi ile ilgili olabilir.[2,16]

gelifltirilmifltir, çünkü tümörün boyutunu küçültmektedirler. Birçok kanser hücresinin s›n›rl› ço¤alma yetene¤i oldu¤u için, tümör dokusunun küçülmesi bu hücrelerin öldürüldü¤ünü göstermektedir. De¤iflik dokulardaki normal kök hücreler, ayn› dokudaki olgun hücre tiplerine göre ilaca daha dirençlidirler. Bunun sebebi bilinmemektedir, ancak anti-apoptotik proteinlerin veya ilaca dirençlilik geni gibi ABC tafl›y›c›lar›n›n yüksek düzeyde sentezlenmesi ile ilgili olabilir.[2] Ayn› durum kanser kök hücreleri için de geçerli ise kanser kök hücrelerinin tümör hücrelerinden ilaca daha dirençli olmalar› beklenir. Son zamanlarda farkl› tip kanserlerden elde edilen kanser kök hücrelerinin günümüzde kullan›lan ilaçlara dirençlilik gösterdikleri bildirilmektedir. Bu da kanserle mücadele etmek için kanser kök hücrelerini öldürecek daha etkili tedavilerin gelifltirilmesi gerekti¤ini düflündürmektedir. Teflekkür Dr. Etem Akbafl’a makaleyi elefltirel de¤erlendirmesinden dolay› teflekkür ederim. Kaynaklar 1. Kakarala M, Wicha MS. Cancer stem cells: implications for cancer treatment and prevention. Cancer J 2007;13(5):271-5. 2. Reya T, Morrison SJ, Clarke MF, Weissman IL. Stem cells, cancer, and cancer stem cells. Nature 2001;414(6859):105-11. 3. Wu XZ. Origin of cancer stem cells: the role of selfrenewal and differentiation. Ann Surg Oncol 2008;15(2):407-14. 4. Cho RW, Clarke MF. Recent advances in cancer stem cells. Curr Opin Genet Dev 2008;18(1):48-53. 5. Bonnet D, Dick JE. Human acute myeloid leukemia is organized as a hierarchy that originates from a primitive hematopoietic cell. Nat Med 1997;3(7):730-7. 6. Al-Hajj M, Wicha MS, Benito-Hernandez A, Morrison SJ, Clarke MF. Prospective identification of tumorigenic breast cancer cells. Proc Natl Acad Sci U S A 2003;100(7):3983-8. 7. Singh SK, Clarke ID, Hide T, Dirks PB. Cancer stem cells in nervous system tumors. Oncogene 2004;23(43):7267-73. 8. Singh SK, Hawkins C, Clarke ID, Squire JA, Bayani J, Hide T, et al. Identification of human brain tumour initiating cells. Nature 2004;432(7015):396-401. 9. Li C, Heidt DG, Dalerba P, Burant CF, Zhang L,

Tüm farkl› kanser kök hücrelerinin limitsiz ço¤alma potansiyeli ve di¤er organlara yay›lma (“metastaz”) yetene¤i vard›r. Bu nedenle, kanseri tedavi için kanser kök hücrelerini belirlemek ve hedefleyerek öldürmek gerekmektedir. Kanser kök hücreleri izole edilip tan›mlanabildi¤ine göre, daha etkili olabilecek teflhiste kullan›labilecek yeni hücre yüzey belirteçleri ve tedavi hedefleri de bulabilmeliyiz. E¤er tümör büyümesi ve metastaz› küçük orandaki kanser hücreleri taraf›ndan sa¤lan›yorsa, bu flu andaki tedavilerin neden baflar›s›z oldu¤unu da aç›klamaktad›r. fiu andaki kullan›lan tedaviler gerek birincil ve gerekse metastaz yapm›fl tümörün küçülmesini sa¤lar ve bu etki genelde geçicidir ve hastan›n yaflam süresinde önemli bir art›fl sa¤lamaz. Bunu iki flekilde aç›klamak mümkündür; birincisi, kanser hücrelerinde tedaviye karfl› direnç geliflmesi; ikincisi ise, güncel kullan›lan tedavilerin kanser kök hücrelerini etkili bir flekilde öldürmemesidir. Bugün var olan tedavi flekilleri tümör hücre toplulu¤unu öldürecek flekilde 46

Solid tümörlerde ve lösemilerde kanser kök hücreleri

Adsay V, et al. Identification of pancreatic cancer stem cells. Cancer Res 2007;67(3):1030-7. 10. Prince ME, Sivanandan R, Kaczorowski A, Wolf GT, Kaplan MJ, Dalerba P, et al. Identification of a subpopulation of cells with cancer stem cell properties in head and neck squamous cell carcinoma. Proc Natl Acad Sci U S A 2007;104(3):973-8. 11. Ricci-Vitiani L, Lombardi DG, Pilozzi E, Biffoni M, Todaro M, Peschle C, et al. Identification and expansion of human colon-cancer-initiating cells. Nature 2007;445(7123):111-5. 12. Schatton T, Murphy GF, Frank NY, Yamaura K, Waaga-Gasser AM, Gasser M, et al. Identification of cells initiating human melanomas. Nature 2008;451(7176):345-9. 13. Szotek PP, Pieretti-Vanmarcke R, Masiakos PT, Dinulescu DM, Connolly D, Foster R, et al. Ovarian cancer side population defines cells with stem celllike characteristics and Mullerian Inhibiting Substance responsiveness. Proc Natl Acad Sci U S A 2006;103(30):11154-9. 14. Al-Hajj M, Clarke MF. Self-renewal and solid tumor

stem cells. Oncogene 2004;23(43):7274-82. 15. Wicha MS. Cancer stem cell heterogeneity in hereditary breast cancer. Breast Cancer Res 2008;10(2):105. 16. Mimeault M, Hauke R, Mehta PP, Batra SK. Recent advances in cancer stem/progenitor cell research: therapeutic implications for overcoming resistance to the most aggressive cancers. J Cell Mol Med 2007;11(5):981-1011. 17. Ailles LE, Weissman IL. Cancer stem cells in solid tumors. Curr Opin Biotechnol 2007;18(5):460-6. 18. Dalerba P, Dylla SJ, Park IK, Liu R, Wang X, Cho RW, et al. Phenotypic characterization of human colorectal cancer stem cells. Proc Natl Acad Sci U S A 2007;104(24):10158-63. 19. O’Brien CA, Pollett A, Gallinger S, Dick JE. A human colon cancer cell capable of initiating tumour growth in immunodeficient mice. Nature 2007;445(7123):106-10. 20. Woodward WA, Sulman EP. Cancer stem cells: markers or biomarkers? Cancer Metastasis Rev 2008;27(3):459-70.

47