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Simposio de Obesidad - SAOTA Tejido Adiposo como Órgano Metabólico

Fernando Escobar Sociedad Argentina de Obesidad y Trastornos Alimentarios, Buenos Aires, Argentina.

INTRODUCCIÓN: TEJIDO ADIPOSO BLANCO Y PARDO. Ambos poseen un origen mesenquímático [1] común, encontrándose embriológicamente e histológicamente relacionados. El adipocito deriva de una célula totipotencial luego transformada progresivamente en fibroblastos, adipoblasto, preadipocito y adipocito maduro, bajo la influencia de factores de transcripción (PPARy), homonales, de crecimiento, nutricionales y citoquinas [Lau 1996]. TEJÍDO ADIPOSO PARDO Constituye el 1% del peso corporal siendo más abundante en los recién nacidos. Es un tejido diferente al tejido adiposo blanco, su función producir calor, es decir incrementar la termogénesis. En los animales inferiores desempeña un papel trascendental en la termorregulación y en el control del peso corporal, siendo poco influyente en el ser humano salvo en al nacimiento donde participa activamente en la generación y mantención de la temperatura corporal Se distribuye principalmente en las regiones perirrenales, axilares, interescapulares, inguinales, cervical, y rodeando los grandes vasos sanguíneos. En el ser humano se ubica preferentemente en las regiones axilares y perirrenales. Histológicamente está compuesto por un 40% de células pardas siendo el resto células endoteliales, mastocitos, preadipocitos, etc. Son adipocitos con menor cantidad de lípidos intracitoplasmáticos, repartidos en múltiples gotitas, lo que les confiere una mayor capacidad para hidrolizar triglicéridos Presentan una gran cantidad de mitocondrias lo que le confiere color pardo. Está ricamente inervado y vascularizado. La estimulación simpática activa la lipólisis, produciendo un fuerte estímulo de la cadena respiratoria pero liberando calor en lugar de ATP. Este fenómeno se produce por la presencia de proteínas desacoplantes que desconectan la fosforilación oxidativa de la cadena respiratoria. (La cadena respiratoria acoplada a la fosforilación oxidativa produce ATP más calor, en cambio al desacoplarse toda la energía se disipa como calor) Existen diversas proteínas desacoplantes denominadas UCP 1-2-3-4. Las proteínas UCP permiten el reingreso de los hidrogeniones (H+) equilibrando las concentraciones de los mismos, esto provoca un aceleramiento de la cadena respiratoria con el fin de aportar más H+ y por lo tanto aumenta notablemente la producción de calor. La UCP 1 se expresa en tejido adiposo pardo, la UCP 2 en el tejido adiposo blanco y otros tejidos ricos en macrófagos, la UCP 3 en músculo esquelético y la UCP 4 en el SNC. La UCP1 está estimulada por la acción simpática sobretodo por receptores ß3, el frío y la sobrealimentación. En este último caso el exceso de ácidos grasos actúa como estímulo induciendo la síntesis de UCP 1 [Bouillad 1984]. La triiodotironina amplifica la respuesta a noradrenalina pero no actúa por sí sola. La síntesis de UCP es estimulada más por el frío que por la dieta vía receptores α1 y β adrenérgicos El receptor β3 es el principal en la inducción termogénica mediada por catecolaminas, pero también se lo ha encontrado en tejido adiposo blanco en donde está envuelto en la lipólisis, control del tamaño celular y en la secreción de leptina. Estas acciones le permiten al animal mantener la temperatura corporal y un peso estable. En humanos el tejido adiposo pardo se lo encuentra aumentado en los feocromocitomas y está presente en los hibernomas. La destrucción del tejido adiposo pardo (TAP) conduce a estos animales a la obesidad sin aumento del ingreso calórico [Lowell, 1993]. Los ratones knock-out para UCP-1 son sensibles al frío pero no obesos probablemente por compensación de la UCP-2. Cuando se lo sobre-expresa mediante técnicas transgénicas en ratas obesas se produce una reducción del peso corporal. Esta última tiene un 59% de semejanza con la UCP-1 y su gen al igual que el UCP-3 se ubica en el cromosoma 11 en humanos y en el 7 en ratones, regiiones que han sido ligadas a obesidad e hiperinsulinismo [Fleury 1997]. Se expresa en casi todos los tejidos y su función en roedores está ligada fundamentalmente a la termogénesis inducida por dieta. En cambio en humanos la restricción calórica lleva un aumento de UCP-2 [Millet 1997]. Esta respuesta paradojal pareciera relacionarse con la mantención de una temperatura corporal mínima [Boss 1998]. Por otra parte el UCP-3 en humanos se ubica en músculo esquelético y solo trazas en músculo cardíaco, presentando un 57% de similitud con UCP-1 y un 73% con UCP-2 [Vidal –Puig1997]. UCP-2 y 3 humanos son inducidos por estados que aumentan la concentración de ácidos grasos libres (ayuno, alimentación hipergrasa y estimulación con leptina y hormonas tiroideas) sugiere la posibilidad de su participación en la inducción de ambas proteínas desacoplantes. Se ha descripto otra proteína denominada UCP-4 que está presente en el cerebro aparte de tejidos periféricos [Yu 2000]. TEJÍDO ADIPOSO BLANCO Clásicamente el tejido adiposo blanco fue considerado un reservorio de energía, permitiendo a los seres vivos no solo

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asegurar la continuidad de la especie ya que es un factor determinante en la reproducción sino también sobrevivir en tiempos de escasez de alimentos de manera tal que los individuos delgados pueden obtener la energía durante un mes, mientras que los obesos pueden hacerlo durante un año [Cahill, 1979]. Sin embargo este concepto se ha ido modificando en los últimos años ya que no solo es un aislante térmico (grasa subcutánea), protector mecánico en palmas de las manos y planta de los pies sino que en este momento se le reconocen múltiples funciones, pudiendo considerárselo en la actualidad como un órgano metabólico y endócrino. En este sentido es productor y secretor de numerosas sustancias que intervienen no solo en la regulación del peso corporal, .sino también en el inicio de la pubertad, reproducción, inmunidad, presión arterial, mecanismos de coagulación etc. También en los seres humanos la presencia de las proteínas desacoplantes UCP1 y UCP2 tanto en tejido blanco como pardo le permiten disipar energía en forma de calor participando en la termogénesis y en el control del peso corporal Figura 1

Figura 1. Tejido adiposo blanco: un reservorio de energía.

El tejido adiposo está constituido por adipocitos y tejido intercelular. Los adipocitos están adaptados para almacenar triglicéridos y liberar ácidos grasos, reunidos en una gota única, desplazando al núcleo y adoptando la clasica forma de anillo de sello El tamaño varía entre 10 a 100µ de acuerdo con el estado nutricional Cada adipocito puede almacenar unos 1.2 mcg de triglicéridos. Si consideramos un promedio de 0,5 mcg , la reserva total de grasa del organismo es de aproximadamente 15 kg. En los sujetos delgados el tejido adiposo contiene un 80% de triglicéridos, 18% de agua y 2% de proteínas. Está ricamente inervado e irrigado [2]. Estudios recientes demuestran una estrecha relación entre los mecanismos de angiogénesis y el desarrollo del tejido adiposo mediante mecanismos que involucran factores de crecimiento,citoquinas, etc. DESARROLLO Y DIFERENCIACIÓN En todas las especies estudiadas el aumento del tamaño de la célula adipocitaria es mayor que su número, evidenciando un predominio de la hipertrofia sobre la hiperplasia. En el proceso de diferenciación desde adipoblasto a adipocito intervienen numerosos factores hormonales tales como hormona del crecimiento, triiodotironina, glucocorticoides, esteroides sexuales, factores de crecimiento, citoquinas y factores de transcripción como el PPAR y. Evolutivamente aparece en la región facial alrededor de la semana 14º de vida intrauterina y su desarrollo embrionario se completa en el transcurso del 2º trimeste [2]. Al nacimiento corresponde al 17% del peso corporal, en el lactante aumenta para volver a disminuir a partir de los 5 años. En el adulto la mujer posee un 20% mientras que el varón un 10%. METABOLISMO El tejido adiposo presenta numerosos receptores de membrana que le permiten responder rápidamente a las variaciones energéticas y hormonales respondiendo ya sea almacenando energía a través de la síntesis de triglicéridos o entregándola a través de la lipólisis. LIPOGÉNESIS La lipogénesis de novo que es la síntesis de ácidos grasos a partir de otros sustratos principalmente hidratos de carbono es poco trascendente en seres humanos por lo que no tendría un rol importante en la génesis de la obesidad [Ravussin 1996]. En cambio la lipogénesis relacionada con la síntesis de triglicéridos juega un rol preponderante en el metabolismo del adipocito. El adipocito obtiene ácidos grasos a partir de la hidrólisis de los triglicéridos proveniente de las VLDL (grasa endógena) o quilomicrones (grasa exógena). Este proceso es catalizado por la Lipoproteín-Lipasa enzima sintetizada localmente y presente en el endotelio vascular que es activada por insulina, y regulada por otras hormonas que influyen en su distribución. Estos ácidos grasos ingresan al adipocito mediante transportadores proteicos (FAT, FABP, FATP, Ap2, etc) para ser luego incorporado al glicerol-fosfato proveniente del metabolismo de los hidratos de carbono. (recordar que este tejido no puede fosforilar glicerol) mediante una cascada enzimática.de acil-transferasas y fosfatasas. La velocidad de reesterificación está controlada por la proteína estimulante de la acilación (ASP) que es idéntica a la fracción C3 del complemento. Esta enzima está constituida por tres estructuras: Factor B, C3 y D (adipsina) Su función estriba en activar la diacil-glicerol-acil transferasa y a la Glut-4 [Cianflone 1994-99] e inhibir a la lipasa hormona sensible mediante la vía de la protein-quinasa C. LIPÓLISIS Es el mecanismo mediante el cuál los triglicéridos son hidrolizados a glicerol y ácidos grasos libres mediante la acción catalitica de la lipasa hormona-sensible (LHS). Esta enzima es activada por catecolaminas que al unirse a receptores específicos tipo b unidos a proteína G, activan la adenil-ciclasa produciendo AMP3’5’ que a su vez estimula a la proteínquinasa A (PKA) que finalmente fosforila a la LHS. Por otra parte la insulina es inhibidora, convirtiéndose en el principal factor antilipolítico. Esta acción se produce por activación de la fosfodiesterasa III, inhibición de la adenil-ciclasa y la internalización de los receptores ß. También el acceso de la LHS a los triglicéridos está restringido por las perilipinas que son proteínas que cubren la gota lipídica impidiendo el acceso a la misma. Cuando estas proteínas se fosforilan se permite el acceso de la LHS a las mismas. DISTRIBUCIÓN DEL TEJIDO ADIPOSO

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Desde las primeras observaciones de Vague en 1947, la distribución del tejido graso en androide y ginoide, adquirió importancia no solo en los roles fisiologicos sino también como un factor pronóstico de morbimortalidad. Varía según los sexos predominando en la región glútea en la mujer (distribución ginoide) y central superior en el varón (distribución androide). Esto obedece a que la grasa glútea de metabolismo lento es la reserva de energía de la mujer para llevar adelante sus embarazos y lactaciones, mientras que en el varón al ser troncal de lipólisis más acelerada lo ayudaba en sus desplazamientos. La grasa profunda visceral es 2-3 veces superior en el varón que en la mujer [3] y esto le confiere mayor riesgo de morbimortalidad cuando están aumentados en forma anormal [Vague, 1947]. GRASA VISCERAL O ANDROIDE Anatómicamente la grasa abdominal se clasifica en subcutánea y visceral. Esta última a su vez está compuesta por grasa omental, mesentérica y peri-renal. La obesidad central o androide es el exceso de grasa visceral que se presenta más frecuentemente en varones pero también en mujeres peri y postmenopáusicas o con ovario poliquístico y se relaciona con un incremento de la morbimortalidad sobretodo cardiovascular. Numerosos estudios dan cuenta de la importancia de esta asociación entre ellos el Honolulu Herat Study [Kalmijn 1999] el Bogalussa Heart Study [Weber 1991, Freedman 1999]. Si bien el contenido de la grasa abdominal se relaciona con la cantidad total diversos factores sobretodo genéticos y ambientales influyen en el mismo (Tabla 1).

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Genéticos Hormonales Alimentarios Tabaquismo Alcohol Sedentarismo Stress Edad Tabla 1.

En este sentido diversos estudio han demostrado que hasta el 65% de la variación intra-abdominal es genética [Carey1996, Bouchard 1997]. Diversos genes han sido involucrados entre ellos el receptor glucocorticoideo, la proteína unidora de ácidos grasos (FABP-2) los receptores ß2 y ß3. La grasa visceral presenta un predominio de receptores lipoliticos tipo ß y menor cantidad de α2 antilipolíticos por lo que existe una llegada directa de ácidos grasos libres por vía porta al hígado, Alli estos interfieren con los mecanismos glucoliticos favorecen la gluconeogénesis, la síntesis de triglicéridos intrahepáticos (favoreciendo la esteatosis hepática [Kraegen 1991] provocando híper-insulinismo. OBESIDAD GINOIDE Se refiere al acúmulo graso en glúteos y región femoral dando la típica forma de pera, Se observa predominantemente en mujeres en edad fértil, ya que es un reservóreo energético destinado a proveer reserva calórica para los embarazos y lactaciones. No se asocia a enfermedad cardiovascular ni metabólica, relacionándose sí con complicaciones de tipo mecánico (osteoartritis, síndrome varicoso, linfedema, etc.) y estéticos (lipodistrofia). Los adipocitos gluteofemorales presentan mayor cantidad de receptores α2 y escasa de receptores ß adrenérgicos, siendo entonces de escasa actividad lipolítica. GRASA VISCERAL, INSULINA-RESISTENCIA Y FENÓMENO MICRO-INFLAMATORIO Es claro que la obesidad abdominal se relaciona con una mayor incidencia de patología cardiovascular, diabetes tipo 2 y ciertos cánceres. En este sentido influirían por una parte su origen común [Teoría del Common Soil] con otras enfermedades (insulina-resistencia, Diabetes tipo2, dislipidemia, disfunción endotelial) generadas por los mismos factores ambientales y genéticos. También la localización anatómica influye, ya que el exceso de ácidos grasos drena directamente por vía porta al hígado, favoreciendo la hiperinsulinemia e insulina-resistencia y finalmente ciertas características del adipocito visceral referido especialmente a su mayor actividad metabólica. Esta mayor actividad se relaciona con un incremento de la concentración de receptores glucocorticoides, que actúa favoreciendo la lipogénesis local [Rebuffe-Scrive2990] asociado a una mayor conversión intracelular de cortisona a cortisol, el incremento de receptores b incrementando la actividad lipolítica y una disminución de la afinidad de los receptores insulínicos por la insulina dado por isoformas diferentes o fallas en el IRS1 [Zierath 2998]. También la testosterona de actividad lipolítica juega un rol ya que sus receptores están más expresados en grasa visceral y la disminución de los mismos tal como se observa en la insulina-resistencia favorece el depósito abdominal de grasas [Dieudonne 1998, De Pergola 2000]. OBESIDAD ANDROIDE E INSULINA-RESISTENCIA Acidos grasos libres y ciclo de Randle Randle hace más de treinta años describió que los ácidos grasos libres incrementados en músculo, inhiben la captación y utilización de glucosa. En condiciones normales este mecanismo actúa como regulador del uso de glucosa a nivel muscular y hepático preservando la misma en condiciones de ayuno, ejercicio y fase final del embarazo, para reservar la glucosa existente para tejidos que dependen de ella en forma excluyente, como es el tejido nervioso central. Dado que el músculo consume el 80% de la glucosa y el tejido adiposo sólo el 25, De Fronzo en 1981 lo considera el lugar de mayor insulinaresistencia. El incremento de la oxidación de los ácidos grasos aumenta la producción de acetil CoA y de citrato. Este inhibe la fosfofructoquinasa inhibiendo la glucólisis y aumentando la glucosa 6-P frenando el transporte de glucosa a la célula. El citrato también inhibe la piruvato deshidrogenasa impidiendo que el ácido pirúvico pueda incorporare a la glucólisis. Los ácidos grasos también disminuyen el transporte de glucosa inhibiendo los glut-4 y la síntesis de glucógeno inhibiendo la Glucógeno sintetasa. Figura 2

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Figura 2. Ciclo de Krebes citrato

Al estar inhibida la glucólisis se frena el acúmulo de ácido oxalacético conduciendo a un incremento de la síntesis de triglicéridos intramiocito. A nivel hepático la llegada masiva de ácidos grasos produce disminución de la captación de glucosa incremento de la gluconeogénesis e hiperinsulinemia. Esta se produce por disminución del clearence de insulina hepático [Peiris 1986] y down regulation de los receptores insulínico. MEDIADORES DE INFLAMACIÓN Los mediadores inflamatorios son producidos principalmente en la grasa visceral.Así podemos observar que los factores de crecimiento citoquinas, complemento, etc expresan sus genes con un perfil característico para cada tejido. TNα Es una citoquina inflamatoria producida por los macrófagos, monocitos activados y adipocitos, en directa proporción al grado de adiposidad, insulinemia e índice de masa corporal [Hotamisligil 1993]. Actúa inhibiendo la actividad tirosina quinasa del receptor de insulina al impedir la normal fosforilación de la subunidad beta. Además fosforila el IRS-1 en serina en lugar de tirosina provocando un efecto inhibitorio [Moller 2000]. LEPTINA Es una hormona cuyas concentraciones aumentan proporcionalmente al grado de obesidad e insulina-resistencia [Considine 1996]. En condiciones normales a medida que el tejido adiposo incorpora triglicéridos actúa a nivel central inhibiendo al NPY generando saciedad. En los individuos obesos se encuentra paradojalmente elevada producto de un fenómeno de leptinoresistencia. También está relacionada con la sensibilidad a la insulina medida por el clamp euglucémico independientemente de otras variables [Donahue 1999]. A nivel muscular en condiciones normales estimula la captación de glucosa la glucógeno-síntesis a través de la activación de señalizaciones intracitoplasmáticas con la insulina a nivel del fosfatidil inositol 3 fosfato. RESISTINA Provoca insulina-resistencia por mecanismos aún no bien conocidos probablemente a través de algunos pasos de la via de señalización de la insulina [Steppan, 2001]. Sus niveles plasmáticos se encuentran elevados en la obesidad genética o dietaria animal. Alterando la curva de tolerancia a la glucosa. Las tiazolidin-dionas inhiben su expresión hecho demostrado en adipocitos 3T3-L1 Sin embargo en seres humanos los resultados son contradictorios no pareciendo tener gran relevancia. ADIPONECTINA Es una proteina de estructura química semejante al colágeno y al factor Cq1 del complemento, sintetizada en el adipocito. Es el único factor insulino-sensibilizante. Tiene un papel fundamental en la expresión de factores de adhesión de monocitos y de factores vasculares de adhesión actuando en este sentido en forma inhibitoria siendo por lo tanto un factor de protección endotelial. Cuando se produce daño endotelial puede observarse un aumento de acumulo de adiponectina en la pared de la arteria dañada. Su producción está disminuída en la obesidad central Suprime las moléculas de adhesión, como así también las células musculares lisas. También disminuye el número de macrófagos En la insulina resistencia se encuentra disminuída Los ligandos de PPAR incrementan su síntesis mientras que las TZD también logran mejorar los niveles de adiponectina concordancia con su actividad insulina-sensibilizante. FACTOR INHIBIDOR DEL PLASMINÓGENO (PAI-1) Es una proteína sintetizada en numerosos tejidos incluido el tejido adiposo Se encuentra aumentado en la obesidad visceral, favoreciendo por lo tanto mecanismos procoagulatorios ya que tiene una acción opuesta a la fibrinolísis inhibiendo el paso de plasminógeno a plasmina que es una enzima que lisa el coágulo. El TNα, insulina y los glucocoticoides estimulan su producción. ANGIOTENSINÓGENO El tejido adiposo después del hígado es el principal productor. Desempeña un rol muy importante en el desarrollo de la hipertensión del paciente obeso. Su producción es sensiblemente mayor en el adipocito visceral en comparación con el subcutáneo. Interviene en la diferenciación de preadipocito a adipocito ya que hay expresión de receptores AT1 en adipocitos humanos. La angiotensina II inhibe la diferenciación de los preadipocitos a adipocitos pequeños insulina sensibles favoreciendo de esta manera el depósito en el músculo de triglicéridos intramiocitarios. Cuando bloqueamos la angiotensina II mediante inhibidores del sistema renina angiotensina (RAS) podemos observar tal como se muestra en la figura 3 que el preadipocito se transforma en adipocito pequeño y sensible mejorando la insulina-sensibilidad y disminuyendo el acúmulo de lípidos intramiocitarios. Figura 3

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Figura 3. Adapatado de Sharma AM et al hypertension 2002. INTERLEUQUINA 6 Se trata de una citoquina proinflamatoria producida en diferentes tejidos, incluyendo células endoteliales, fibroblastos, inmunes, miocitos, adipocitos y células endocrinas [Van Snick1996]. Ha sido relacionada con la caquexia de las enfermedades tales como el cáncer ya que inhibe el apetito produciendo saciedad a nivel hipotalámico [Greenberg 1992] disminuyendo el acúmulo de triglicéridos adipocitarios al inhibir a la lipoproteína-lipasa. El tejido adiposo contribuye con el 30% del total de la producción de IL6 sobretodo el visceral que produce el triple que el subcutáneo. Está relacionado también con fenómenos de insulina-resistencia [Moahamed Ali 1998] estimulando entre otras cosas la síntesis de TNα, como así también la regulando la termogénesis, estimulando la síntesis de proteínas de fase aguda y activando el eje hipotálamo-hipofiso-suprarrenal. Tal como se puede observar en la figura 4 la disminución de peso provoca una caída de los niveles de IL6, TNα y PCR. Figura 4

Figura 4. Adaptado de Bastard J P et al. J Cun Edocrinol Metab 2000, 85, 3338-3342. MARCO INFLAMATORIO DEL TEJIDO ADIPOSO, CONEXIÓN INMUNOLÓGICA A) El Itinerario de los macrófagos en la infiltración del tejido adiposo. B) El tejido adiposo produce factores que atraen a los monocitos a la pared arterial. Los monocitos atraviesan la pared endotelial y se diferencian en macrófagos El receptor CCR2 juega un importante rol en la quimiotaxis del macrófago hacia el tejido adiposo. Una vez allí se produce un intercambio de señales entre adipocitos, macrófagos y células endoteliales que agravan el estado inflamatorio provocando un aumento de la secreción de moléculas proinfla- matorias: citoquinas, adipoquinas y factores angiogénicos. Estos factores pueden provocar insulino resistencia local o sistémica en forma paracrina o endócrina y puede producir incluso angiogénesis.

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C) El tejido adiposo en expansión durante la fase de incremento de peso produce una serie de señales incluída la hipoxia que atraen macrófagos que se localizan preferentemente alrededor de adipocitos muertos. Figura 5

Figura 5. La producción alterada de moléculas proinflamatorias también llamadas adipoquinas por el tejido adiposo ha sido involucrada en el desarrollo de las complicaciones metabólicas de la obesidad. El tejido adiposo visceral del obeso expresa cantidades incrementadas de proteínas proinflamatorias tales como TNFα, IL6, Inos, TGFß, PCR, ICAM SOLUBLE, MCP-1 (Proteína quimiotáctica de monocitos 1) y proteínas procoagulantes tales como PAI1, TF (Factor tisular) y factor VII. Los ratones obesos deficientes en TNFα e iNOS son más sensitivos a la insulina que los wild type. Las moléculas proinflamatorias tienen un rol directo en el metabolismo celular, por ejemplo el IL6 produce hipertrigliceridemia in vivo estimulando lipólisis y la secreción hepática de triglicéridos mientras que TNFα Disminuye la sensibilidad a la insulina y aumenta la lipólisis en los adipocitos. Los adipocitos que expresan un estado proinflamatorio expresan citoquinas y receptores para las mismas pero también están rodeados de un rico estroma vascular productor asimismo de moléculas pro inflamatorias. Los macrófagos están ampliamente diseminados cumpliendo diferente funciones, células de Kupffer en el hígado, osteoclastos en el hueso, microglia en el SNC, en el riñón alrededor del glomérulo y mesangio. En el tejido adiposo cumplen un rol muy importante en funciones inmunológicas y de Stavanger. Son factores primarios en la repuesta innata inmunológica y son importantes participantes en la respuesta adaptativa de la inmunidad. Reconocen y fagocitan organismo extraños, segregan péptidos antimicrobianos, moléculas de atracción hacia otras células inmunológicas hacia áreas infectadas y son presentadores de antígenos para los linfocitos. Los macrófagos activados liberan citoquinas y moléculas biológicamente activas tales como NO, TNFα, IL6, IL1-, que son moléculas que aumentan la producción de proteínas de fase aguda. La señal incrementada de TNFa aumenta la producción de PAI-1 en las inflamaciones agudas y en la obesidad. El aumento de IL-6 induce la expresión de PCR y de haptoglobina en el hígado. La estrecha relación entre tejido adiposo y contenido de macrófagos nos provee un mecanismo lógico en la asociación entre obesidad e inflamación. El tejido adiposo produce diversas proteínas proinflamatorias, procoagulantes y reactantes de fase aguda en directa proporción al aumento de la obesidad Todos estos factores han sido relacionados con mecanismos fisiopatológicos adversos en el desarrollo de la obesidad. Por ejemplo iNOS y TNFα están involucrados en el desarrollo de insulina-resistencia TNFα e IL6 aumentan la lipólisis y la producción de triglicéridos hepáticos, al igual que el estado procoagulatorio provocado por la sobreproducción de PAI-1 y factor VII. Weisberg propone que sus datos sugieren que la acumulación de macrófagos en el tejido adiposo está dirigida por la llegada de células precursoras derivados de la médula ósea y su subsecuente diferenciación y maduración en macrófagos que expresan F4/80. A su vez el tejido adiposo presenta un aumento de MCP-1 que favorece esta quimoatracción de macrófagos. Los adipocitos también producen CSF-1 que es un regulador primario de la diferenciación y supervivencia de los macrófagos. Por lo tanto con el aumento de la adiposidad , los adipocitos liberan pequeñas cantidades de TNFa que estimulan al preadipocito producir sustancias tales como el MCP-1 que aumentan el influjo de monocitos, A su vez las células endoteliales también producen MCP-1 en respuesta a las citoquinas. Por otra parte el aumento de la producción de CSF-1 crea un microclima que es permisivo para los monocitos que se

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diferencian y perduran como macrófagos maduros en el tejido adiposo en donde constituyen un soporte fundamental para el marco inflamatorio de la obesidad. La precoz expresión de MCP-1 previa a que otros marcadores de macrófagos se expresen durante el desarrollo de la obesidad presta soporte a la idea que estos cambios se producen a partir del adipocito antes que a los macrófagos. Asimismo el aumento de la secreción de leptina y la disminución de adiponectina puede contribuir también a la acumulación de macrófagos estimulando el transporte de los mismos al tejido adiposo y promoviendo su adhesión al endotelio. Es concevible también que el daño endotelial pueda contribuir también al reclutamiento de macrófagos tal como se observa en la ateroesclerosis. De cualquier manera una vez establecido el circuito de llegada de los macrófagos al tejido adiposo en conjunto con otras células se perpetúa un círculo vicioso de reclutamiento de macrófagos, producción de citoquinas proinflamatorias y daño en la función del adipocito [Weisberg Stuart 2001]. CONVERSIÓN DE HORMONAS ESTEROIDEAS El tejido adiposo es capaz por tener aromatasas, 17ß hidroxiesteroide oxido-reductasa y 11 ß dehidrogenasa tipo 1 de intervenir en la interconversión de hormonas masculinas en femeninas (testosterona a estradiol y de androstenediona a estrona) Estas interconversiones cobran importancia en la mujer post-menopáusica ya que la estrona se convierte en su principal fuente de esteroides sexuales femeninos como así también en los casos de cáncer de mama y endometrio en que es importante evitar el exceso de peso de las pacientes. Por otra parte la 11ßHSD-1 permite la conversión local de cortisona en cortisol en el adiposito viscero-abdominal incrementando la lipogénesis local.

BIBLIOGRAFÍA

2.

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Publicación: Septiembre - Noviembre/2009 Preguntas, aportes y comentarios serán respondidos por el relator o por expertos en el tema a través de la lista de Epidemiología y Prevención Cardiovascular. Llene los campos del formulario y oprima el botón "Enviar"

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