7mo. Congreso Virtual de Cardiología - 7th. Virtual Congress of Cardiology

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Significado de la Hemorragia en el Sindrome Isquemico Coronario Agudo

Héctor Lucas Luciardi Universidad Nacional de Tucumán. Tucumán, Argentina.

Juan Antonio Muntaner Universidad Nacional de Tucumán. Tucumán, Argentina.

Introducción La ruptura de placa involucra fuertemente la activación plaquetaria, con adhesión y agregación, como también la generación de trombina y la formación de un coágulo de fibrina, por lo que es razonable incorporar estrategias terapéuticas que disminuyan la actividad de los muchos componentes que participan en este proceso [1]. El tratamiento antitrombótico de la enfermedad arterial coronaria es en la actualidad extremadamente complejo, porque son múltiples las decisiones a tomar en el manejo del síndrome coronario agudo [2] (SCA), modalidad invasiva o no, tipo de stents, combinación de antiagregantes plaquetarios entre sí, dosis de carga y mantenimiento, momento y duración de la antiagregación dual, junto a la necesidad o conveniencia de asociar antitrombínicos.

El Sangrado: Complicación Frecuente de la Terapia Antitrombótica. El sangrado es una complicación frecuente en pacientes que presentan un evento coronario agudo y en quienes serán intervenidos percutáneamente o revascularizados quirúrgicamente. Hasta hace poco se consideraba al sangrado como una circunstancia inherente al manejo actual del SCA, el precio a pagar por mejorar la evolución clínica de los pacientes. En la actualidad se le considera un factor de riesgo independiente para subsecuente mortalidad y representa riesgo equivalente o aún mayor al del infarto de miocardio. Minimizar por lo tanto el sangrado es un importante objetivo en el manejo de los SCA. El sangrado, la complicación más frecuente de la terapéutica antitrombótica, ocurre en 3 al 15% de la población con SCA incluida en estudios clínicos randomizados y en registros como el CRUSADE (Can Rapid risk stratification of Unstable angina patients Suppress ADverse outcomes with Early implementation of the ACC/AHA guidelines)[3]. En el registro Italiano BLITZ2 [4] y mas recientemente en el BLITZ-3 la frecuencia de sangrado mayor y menor fue aproximadamente 1.5% y la prevalencia de transfusiones sanguíneas varió desde el 3% en los SCA con elevación del ST al 4% en los SCA sin elevación del ST [5]. La frecuencia de sangrado varía considerablemente en distintos reportes y depende principalmente del sustrato clínico, de las características basales del paciente, del manejo farmacológico, del acceso vascular seleccionado en la modalidad invasiva de estrategia adoptada, de la definición de sangrado y de la escala utilizada para valorar la hemorragia [6]. La evolución y desarrollo de la terapéutica antitrombótica como terapia adjunta al intervencionismo coronario percutáneo (PCI), tiene en el sangrado la consecuencia lógica de esta estrategia, tradicionalmente considerada como necesaria, casi siempre manejable y por lo tanto de importancia secundaria [7]. Sin embargo los datos disponibles en la literatura demuestran que el sangrado mayor que complica a una angioplastia coronaria se asocia indefectiblemente con el incremento de 4 veces en el riesgo de muerte, infarto de miocardio o stroke a 30 días y 3 veces en el seguimiento a largo plazo (180 días), independientemente del sustrato clínico [8]. La combinación de intervenciones mecánicas y farmacológicas en el manejo del SCA llevó a una franca disminución de eventos isquémicos, no así de las complicaciones hemorrágicas resultantes, las que aún hoy son un importante reto[9]. Aunque se ha establecido una fuerte asociación entre sangrado y evolución clínica adversa su causalidad no ha sido demostrada. En grados extremos de severidad (hemorragia intracraneal o en sangrados con compromiso hemodinámico) es razonable esperar una relación causal entre sangrado y mortalidad, sin embargo la asociación entre sangrados de menor severidad y evolución clínica desfavorable es probablemente mediada por otros mecanismos como por ejemplo la discontinuación de la terapéutica antitrombótica [10]. La reducción efectiva de los eventos isquémicos, integrante del punto final compuesto de un estudio, disminuye con la presencia de sangrado intrahospitalario y la necesidad de transfusiones, observación ya publicada hace más de 15 años [11], hecho de tal importancia que llevó a incluir el sangrado como cuarto integrante de los eventos adversos cardíacos mayores [12], dando lugar al axioma sobre la existencia de una relación inversa entre seguridad y eficacia antitrombótica. Los

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resultados de los estudios REPLACE-2 (Randomized Evaluation in Percutaneous Coronary Intervention Linking Angiomax to Reduced Clinical Events) [13], ACUITY (Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage Strategy)[14]y HORIZONSAMI (Harmonizing Outcomes with RevasculariZatiON and Stents in Acute Myocardial Infarction) [15], junto al metanálisis de estudios clínicos randomizados con bivalirudina [16] refuerzan esta interpretación. El incremento absoluto del riesgo de sangrado contrarresta la reducción del riesgo absoluto, eliminando así el beneficio numérico neto. Es por esto crucial tratar de balancear apropiadamente el impacto en eficacia de una intervención (única o asociada) en relación a la seguridad de su implementación en términos de sangrado [17].

Balance Riesgo/Beneficio de la Terapéutica Antitrombótica El delicado balance entre el beneficio y el riesgo de la terapéutica antitrombótica puede ser alterado por factores específicos vinculados con la droga, con el paciente y con factores agregados, con interdependencia entre ellos, ya que para gatillar un evento a menudo se requiere del complejo interjuego de estos factores[18]. Los factores específicos vinculados con el fármaco, referidos a la seguridad antitrombótica, incluyen el grado de inhibición en relación a una dosis específica, la biodisponibilidad, el metabolismo, la respuesta inmune y la ventana terapéutica. Los factores específicos vinculados con el paciente, referidos a la seguridad antitrombótica incluyen la composición corporal, las co-morbilidades, la genética y los factores relacionados con estilos de vida. Factores de riesgo clave asociados con el riesgo de sangrado incluyen deterioro de la función renal, edad, sexo femenino, anemia, sangrado previo y la falla cardíaca. Existe una marcada superposición entre los factores de riesgo para eventos trombóticos y para sangrado. Otros factores agregados relacionados con la seguridad antitrombótica incluyen el uso concurrente de otros fármacos y procedimientos, la educación del paciente, las complicaciones en el manejo de los SCA y la vigilancia de las mismas.

Variaciones en la Frecuencia de Sangrado Es preciso conocer qué definición de sangrado se ha empleado en una investigación clínica, dada la diferente importancia clínica otorgada a cada uno de sus componentes[19]. No obstante, la definición de sangrado mayor en general incluye hemorragia intracraneal, descenso de los valores de hemoglobina ≥3 mg/dL, sangrado con consecuencia hemodinámica que requiera de una intervención médica o transfusión, y sangrado vinculado a muerte. Una fuente importante de variación de los resultados es el tipo de diseño del estudio. Los registros a menudo incluyen pacientes más añosos, más enfermos, con mayores co-morbilidades y por ende la frecuencia reportada de sangrado es mayor [20]. También dónde se ha llevado a cabo el estudio marca diferencias. El registro GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events) [21] involucró a 14 países y reportó una frecuencia de sangrado del 3.9%. En contraste, el registro CRUSADE [22] del que solo participó Estados Unidos de América reportó 10.3% de sangrado. Incluso las variables dependientes de las características del hospital pueden asociarse con variaciones en la frecuencia de sangrado. Estas diferencias bien pudieron también estar parcialmente influenciadas por la definición de sangrado empleada.

Sangrado y Mortalidad: Mecanismos. La vinculación entre sangrado y muerte aún no es clara. Muchos de los factores de riesgo para sangrado son también predictores independientes de mortalidad por lo que es posible que estos eventos adversos estén vinculados por un denominador común: la herencia. La tasa de mortalidad estaría relacionada con la severidad del sangrado, pero aún sangrados menores conllevan cierto riesgo [23]. Sólo recientemente se ha prestado especial atención a los mecanismos inflamatorios y protrombóticos como mediadores de la adversa evolución que acompaña al sangrado y a las transfusiones [24]. El sangrado mayor refleja una importante y extensa injuria tisular subyacente y una marcada respuesta inflamatoria. Datos experimentales sostienen que una hemorragia severa aumenta la producción de citoquinas pro-inflamatorias como la IL-6 y el factor de necrosis tumoral-α [25]. Independientemente de los mecanismos involucrados, el sangrado es un evento adverso indeseable en la evolución a corto y largo plazo de un SCA, por lo que deben focalizarse los esfuerzos en minimizar su incidencia para optimizar el beneficio de la intervención propuesta. En general, la incidencia de sangrado intrahospitalario es menor que la frecuencia de eventos isquémicos. En el registro GRACE el sangrado mayor ocurrió en el 2.8% de los pacientes hospitalizados y fue responsable de casi el 10% de las muertes. En los registros, más representativos del mundo real, el esquema antitrombótico y la elección del procedimiento intervencionista a implementar tienen menor impacto en el sangrado que las características propias de los pacientes con sus co-morbilidades y severidad de la enfermedad [26]. ¿Por qué Importa el Sangrado? Porque el sangrado es una complicación común, porque independientemente de la definición de sangrado que se haya adoptado se asocia fuertemente con incremento de la mortalidad, porque la reducción de sangrado se puede lograr y con ello mejorar la morbi-mortalidad sin incrementar el riesgo de eventos isquémicos a menudo irreversibles [27,28]. Los criterios adoptados para la definición de sangrado influyen decididamente en los resultados informados por un estudio. Así por ejemplo en el estudio SINERGY [29], según los criterios del grupo TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction)[30] la tasa de hemorragia mayor fue 9,1% en el grupo enoxaparina y 7,6% en el grupo heparina regular no fraccionada (p = 0.008). Sin embargo, al emplear los criterios del GUSTO (Global Use of Strategies to Open Occluded Arteries) [31] a tasa de hemorragias graves fue 2,7% y 2,2% respectivamente (p = NS). Otros estudios han puesto de manifiesto similares discrepancias en la incidencia de hemorragias según la definición adoptada. [32] El impacto adverso del sangrado (infarto, ictus, trombosis del stent y muerte) en el pronóstico de los pacientes que cursan un SCA [33,34] fue puesto de manifiesto con distintas definiciones de hemorragia, incluidas la de los grupos TIMI, GUSTO, ACUITY [35] OASIS (Organization to Assess Strategies in Ischemic Syndromes).

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Aunque el registro GRACE [36] no fue diseñado para explorar la asociación entre sangrado e incremento de la mortalidad en pacientes con SCA, los datos disponibles permiten hacer algunas observaciones y generar hipótesis sobre el impacto de los mecanismos de sangrado potencialmente involucrados: la edad, el sexo femenino, la disminución de los valores basales de hemoglobina, la co-morbilidad de los pacientes, la discontinuación prematura de la terapéutica antitrombótica, el efecto hipotensor resultante del sangrado, la activación plaquetaria y de la coagulación asociada con anemia, los efectos adversos de las transfusiones, y finalmente las intervenciones a implementar para manejar las complicaciones del sangrado.

Figura 1. Sangrado y mortalidad: mecanismos potencialmente involucrados

Los investigadores de los estudios OASIS-5 y 6 demostraron que el pentasacárido fondaparinux, comparado con la heparina de bajo peso molecular enoxaparina, redujo el sangrado mayor a la mitad y llamaron la atención sobre la relación inversa entre los valores basales de hemoglobina y el riesgo de sangrado mayor en la población global de estos estudios, como también en los sujetos con SCA con y sin elevación del segmento ST. Los valores basales de hemoglobina