Seminarium: Wrodzone wady rozwojowe Wrodzona wada rozwojowa Wrodzoną wadą rozwojowa nazywamy wszelkie zewnętrzne lub wewnętrzne morfologiczne odchylenia od prawidłowego rozwoju bez względu na etiologię, patogenezę, czas powstania i moment ustalenia rozpoznania DYSMORFOLOGIA • Dysmorfologia jest nauką zajmującą się wadami wrodzonymi. • Lekarz dysmorfolog analizuje wady występujące u dziecka oraz ocenia dziecko pod kątem tzw. „cech dysmorfii”, czyli nieprawidłowości wyglądu, które niekiedy naprowadzają na rozpoznanie określonego zespołu wad. Etiologia wad • Czynniki genetyczne (aberracje chromosomowe, mutacje pojedynczych genów, uwarunkowania wielogenowe, submikroskopowe rearanżacje genomowe) • Czynniki środowiskowe (teratogeny) • Czynniki mieszane Etiologia 60% poważnych wad rozwojowych pozostaje nieznana. W powstaniu 85% wrodzonych wad rozwojowych o poznanej etiologii czynniki genetyczne odgrywają istotna rolę. Podział patogenetyczny • Malformacje: wynikają z zadziałania czynników wewnętrznych na proces rozwojowy Zmiany morfologiczne narządu, układu lub wielu układów spowodowane pierwotnym zaburzeniem rozwoju w okresie zarodkowym (pierwotny defekt morfogenezy). Wady budowy trwałe, np.: - Agenezja nerek - Hipoplazja/niedorozwój żuchwy - Zrosty palców - Wielopalczastość - Ektopiczna morfogeneza (nerki, tarczycy, itp.) - Rozszczep podniebienia

• Dysrupcje:

wynikają z zadziałania czynników zewnętrznych na pierwotnie prawidłowy proces rozwojowy, np. zespół pasm owodniowych

• Deformacje:

wynikają z zadziałania czynników mechanicznych na proces rozwojowy, np. końsko-szpotawość stóp Wady powstające w ostatnim trymestrze ciąży pod wpływem mechanicznego ucisku prawidłowo ukształtowanych struktur i/lub ograniczenia możliwości poruszania się płodu. Po urodzeniu narządy powracają do pierwotnego kształtu.

• Dysplazje:

wynikają z nieprawidłowego różnicowania komórek w tkanki, np. dysplazje kostne, dysplazje ektodermalne Podział mnogich wad rozwojowych • Sekwencje:

stanowią kaskadę nieprawidłowości, wynikającą z pojedynczego defektu rozwojowego lub czynnika mechanicznego, np. sekwencja Pottera (pierwotną wadą jest agenezja nerek), sekwencja Pierre-Robin (pierwotną wadą jest mikrognatia), sekwencja małowodzia

• Kompleksy:

stanowią efekt zakłóconego rozwoju obszaru rozwojowego lub jego części, np. nieprawidłowy przebieg tętnicy u zarodka może spowodować hipoplazję kości i mięśni zaopatrywanych przez tę tętnicę; holoprosencefalia: wada przodomózgowia i środkowej części twarzy związana z zaburzeniami różnicowania mezodermy przedstrunowej

• Zespoły:

stanowią liczne wrodzone wady rozwojowe wykazujące łączność patogenetyczną, np. z.Edwardsa, z.Marfana, z.Gregga

• Asocjacje (skojarzenia):

stanowią nielosowe połączenia wad, których składowe występują częściej razem niż mogłyby występować przypadkowo, np. asocjacja VACTERL V wady kręgów (vertebral anomalies) A zarośnięcie odbytu (anal atresia) C wady serca (cardiac anomalies) TE przetoka tchawiczo-przełykowa (tracheoesophageal fistula) R wady układu moczowego (renal/urinary anomalies) L wady kończyn (limb defects) Podział epidemiologiczny • Wady mnogie i izolowane • Wady duże (upośledzające czynności organizmu; 15-20% martwych urodzeń; 2-4% noworodków żywo urodzonych) i drobne (bez poważnych następstw,15-25% żywych urodzeń) • Wady letalne i nie ograniczające przeżywalności • Wady występujące rodzinnie i pojawiające się sporadycznie Przykłady małych wad rozwojowych: • Uszy: zagłębienia skórne przeduszne, wyrośla przeduszne, przyrośnięty płatek ucha • Oczy: różnobarwność tęczówek, ubytek tęczówki (coloboma), zmarszczka nakątna (epicanthus), telekantus, skośne szpary powiekowe • Jama ustna: rozdwojony języczek • Usta: gładka rynienka podnosowa, wąska czerwień wargowa • Tułów: dodatkowe brodawki sutkowe, zagłębienia w okolicy krzyżowej • Dłonie: klinodaktylia V palca, kamptodaktylia V palca, pojedyncza linia zgięciowa dłoni • Stopy: syndaktylia II i III palca, krótki paluch • Stawy, kości: łokcie koślawe, kolana koślawe, kolana szpotawe • Szyja: niewielka płetwistość szyi • Narządy płciowe: niewielkie spodziectwo, niezstąpione jądra • Włosy: dodatkowe wiry włosów, biały kosmyk • Skóra: pojedyncze znamiona barwnikowe, plamy „kawa z mlekiem”

Objawy przydatne do rozpoznawania wybranych zespołów genetycznych Płetwistość szyi i/lub obrzęki limfatyczne dłoni / stóp Wyrośla / dołki przyduszne Bruzdy na płatku usznym Zrośnięte brwi Szeroki kciuk / paluch Wady strony promieniowej Brak obojczyków Usta układające się do gwizdania Asymetria twarzy podczas płaczu

Z. Turnera; Z. Noonan mar 22; BOR; BOF; Z. Treachera - Collinsa; Z. Beckwitha – Wiedemanna Z. Cornelia de Lange Z. Rubinstein –Taybi Z. Holt - Oram; Anemia Fanconiego Dyzostoza obojczykowo-czaszkowa Z. Freemana – Sheldona Z. delecji 22q11.2; z. CHARGE

DZIECKO Z ZESPOŁEM WRODZONYCH WAD ROZWOJOWYCH Czynniki genetyczne odgrywają istotną rolę w etiologii aż 85% wrodzonych wad rozwojowych. Z tego względu dziecko z wadami rozwojowymi (z zespołem wad lub z wadą izolowaną) należy zawsze skierować do poradni genetycznej. W przypadku, gdy ze względu na zły stan ogólny dziecka z wadami nie jest możliwy transport dziecka do poradni genetycznej, a rokowanie co do dłuższego przeżycia dziecka jest złe, konieczne jest odrębne postępowanie diagnostyczne prowadzone w miejscu hospitalizacji dziecka, umożliwiające określenie etiologii wad nawet w przypadku zgonu dziecka. Dotyczy to zwłaszcza zespołów wad wrodzonych. POSTĘPOWANIE DIAGNOSTYCZNE 1. Szczegółowy opis badania przedmiotowego dziecka, ze zwróceniem uwagi również na drobne wady np. zagłębienia skórne. 2. Dokumentacja fotograficzna dziecka:  całe dziecko  twarz  profil z widoczną małżowiną uszną i potylicą  dłonie - powierzchnia dłoniowa i grzbietowa  stopy - powierzchnia podeszwowa i grzbietowa  region ciała, w którym występuje wada wrodzona (np. zewnętrzne narządy płciowe) 3. Dokumentacja radiologiczna dziecka: (konieczna zwłaszcza w przypadku nieprawidłowych proporcji ciała)  zdjęcie radiologiczne całego dziecka na jednej kliszy ("babygram") - jeśli nieprawidłowe, dodatkowo:  czaszki - boczne  kręgosłupa - boczne  dłoni i stóp 4. Pobranie krwi na badania cytogenetyczne: należy jałowo pobrać 1-2 ml krwi (u noworodka 0,5-1ml) do strzykawki zwilżonej heparyną, strzykawkę 0 zamknąć nową igłą z kapturkiem i umieścić w lodówce (+4 C) do chwili transportu. W przypadku trudności z pobraniem krwi do strzykawki można pobrać krew bezpośrednio do jałowej probówki zawierającej heparynę (uwaga - większe ryzyko zakażenia krwi). W przypadku zgonu dziecka przed pobraniem krwi na badanie cytogenetyczne należy jak najszybciej (do 1 godziny po zgonie) pobrać krew do strzykawki z heparyną bezpośrednio z serca dziecka. Pobrany materiał biologiczny, po telefonicznym uzgodnieniu przekazania materiału na badanie kariotypu, dostarczyć w ciągu 24 godzin wraz z informacją dotycząca dziecka do najbliższej pracowni cytogenetycznej lub zakładu genetyki medycznej.

W miarę możliwości należy zabezpieczyć kilka ml krwi na badania molekularne, pobierając krew do probówki z EDTA. Pobrany materiał przekazać do pracowni molekularnej lub zamrozić, jeśli transport nie jest możliwy w najbliższym czasie. 5. W każdym przypadku zgonu dziecka z wadami rozwojowymi konieczne jest przeprowadzenie badania anatomopatologicznego z zabezpieczeniem materiału biologicznego (np. należy pobrać do suchego naczynia fragment wątroby i śledziony i zamrozić!). WRODZONE WADY ROZWOJOWE DOTYCZĄCE POSZCZEGÓLNYCH UKŁADÓW Wady ośrodkowego układu nerwowego (OUN) Najczęstsza grupa wad wrodzonych (15 na 10 000). Najczęściej uwarunkowane wieloczynnikowo. Około 25% embrionów obciążonych jest wadą OUN Około 40% zgonów w pierwszym roku życia jest związanych w pewien sposób z wadą OUN Wydaje się, że wiele głównych neurologicznych zaburzeń takich jak np. mózgowe porażenie dziecięce, ma często początek w okresie prenatalnym, a nie perinatalnym Etiologia wad OUN • Czynniki środowiskowe (5%)  czynniki zakaźne (toksoplazmoza)  toksyczne  fizyczne (promieniowanie X) • Czynniki genetyczne  jednogenowe (7,5%)  chromosomowe (6%)  wieloczynnikowe ok. 20%  submikroskopowe rearanżacje genomowe (10%)

Wady cewy nerwowej • bezmózgowie (anencephalus, acranius) • przepukliny oponowa czaszki i oponowo-mózgowa (encephalocoele) • rozszczep kręgosłupa torbielowaty (spina bifida cystica)  przepuklina oponowa kręgosłupa  przepuklina oponowo-rdzeniowa  przepuklina rdzeniowa Wady cewy otwarte i zamknięte OTWARTE • powstają w okresie neurulacji • tkanka nerwowa ma kontakt ze środowiskiem zewnętrznym - niepokryte skórą • podwyższony poziom AFP i acetylocholinoesterazy w płynie owodniowym ZAMKNIĘTE • powstają po okresie neurulacji • tkanka nerwowa nie ma kontaktu ze środowiskiem zewnętrznym - pokryte skórą • niepodwyższone poziomy AFP i acetylo-cholinoesterazy w płynie owodniowym Epidemiologia wad cewy nerwowej • zróżnicowanie geograficzne zapadalności na wady cewy nerwowej  wysokiej zapadalności (Walia, Irlandia): 3,05-6,79/1000 żywych i martwych urodzeń  średniej zapadalności (ok. 1/1000)

 niskiej zapadalności (0,1-0,6/1000)

• zróżnicowanie pod względem płci

 częstsze u płci żeńskiej, za wyjątkiem niskich rozszczepów kręgosłupa (poniżej odcinka

piersiowego), które przeważają u chłopców.

• częściej występują u dzieci martwo urodzonych i często wśród poronionych płodów Etiologia wad cewy nerwowej • wieloczynnikowa  czynniki genetyczne  czynniki środowiskowe • przykład współdziałania tych dwóch czynników w powstawaniu choroby Czynniki środowiskowe • niedobór kwasu foliowego • teratogeny:  hipertermia matczyna  cukrzyca  ekspozycja na pewne związki i leki w okresie ciąży (arszenik, alkohol, ołów w wodzie pitnej)  leki (karbamazepina, kwas walproinowy, aminopteryna, warfaryna)  hiperwitaminoza A • zespół pasm owodniowych • niedobór witaminy B12 (?) Czynniki genetyczne • aberracje chromosomowe  trisomia 13 (zespół Patau)  trisomia 18 (zespół Edwardsa)  zespół Turnera  triploidia  del 22q11 - zespół DiGeorge’a • zaburzenia metabolizmu kwasu foliowego (mutacje genu MTHFR) • mutacje genu PAX 3 • znane są przypadki dziedziczenia autosomalnego recesywnego i sprzężonego z chromosomem X Przepukliny czaszki częściej niż inne wady cewy nerwowej występują jako składowa zespołu wad - w przypadku ich wystąpienia należy zwrócić baczniejszą uwagę na współistnienie innych wad Ryzyko ponownego wystąpienia wady cewy nerwowej • ryzyko powtórnego wystąpienie wady cewy nerwowej w rodzinie, jeżeli jest ona uwarunkowana wieloczynnikowo, zostało ustalone na podstawie badań epidemiologicznych (ryzyko empiryczne) Zapobieganie wadom cewy nerwowej • planowanie ciąży • profilaktyka pierwotna suplementacją kwasem foliowym • badania w kierunku wykluczenia cukrzycy ciężarnych • unikanie czynników ryzyka Pierwotna profilaktyka wad cewy nerwowej suplementacją kwasem foliowym: • wszystkie kobiety o ryzyku populacyjnym w okresie rozrodczym powinny pobierać 0,4mg kwasu foliowego dziennie. • kobiety, które urodziły dziecko z WCN powinny pobierać 4mg kwasu foliowego począwszy od 3 miesięcy przed planowanym zajściem w ciążę i kontynuować przez 8-12 tygodni po zapłodnieniu.

Wodogłowie (hydrocephalus) • Wodogłowie to stan, w którym dochodzi do nadmiernego gromadzenia płynu mózgowo-rdzeniowego w komorach mózgu lub w przestrzeni podpajęczynówkowej • Patomechanizm:  nadmierne wydzielanie płynu  utrudnienie w krążeniu płynu  zaburzenia we wchłanianiu  nieznane Wodogłowie – przyczyny • wodogłowie płodowe (stwierdzane prenatalnie)  zwężenie wodociągu mózgu z przyczyn genetycznych lub nabyte  zespół Dandy-Walkera  przepuklina kręgosłupa lub czaszki  holoprosencephalia  aberracje chromosomowe  krwotoki prenatalne  zakażenie wewnątrzłonowe (toksoplazmoza i inne)  nowotwory • wodogłowie u dzieci do 2 r.ż.  późny objaw sytuacji zaistniałych prenatalnie - zwłaszcza rozszczepy kręgosłupa, zwężenie wodociągu mózgu i zakażenia wewnątrzmaciczne  okołoporodowy krwotok około- i dokomorowy  ropne zapalenie opon  nowotwory i torbiele  tętniak żyły wielkiej Galena  mukopolisacharydoza • wodogłowie dziecięce  późny objaw sytuacji zaistniałych we wcześniejszych okresach  nowotwory dołu tylnego czaszki  zwężenie wodociągu lub zespół Dandy-Walkera o wolno narastającym wodogłowiu Wodogłowie o podłożu genetycznym • Wodogłowie może dziedziczyć się jako cecha recesywna sprzężona z chromosomem X lub też stanowić część składową zespołu

Wady cewy nerwowej rozszczep czaszki i przepuklina mózgowa, rozszczep kręgosłupa, przepuklina oponowa oraz oponowo-rdzeniowa, Sekwencja przepuklina oponowa → wodogłowie Dziedziczenie wieloczynnikowe/wielogenowe – ryzyko 4-5% ale: Zespół wad: przepuklina mózgowa tylna (encephalocele) (letalny) torbielowatość nerek wielopalczastość Zespół Meckela – dziedziczenie AR, ryzyko 25%, gen MKS1, ch. 17q23 Wodogłowie Dziedziczenie wieloczynnikowe – ryzyko 4-5% ale: Wodogłowie związane ze zwężeniem wodociągu Sylwiusza dziedziczenie XLR, ryzyko 50%, gen L1CAM; chorują ♂, ♀ - nosicielki

Małogłowie 1: 1000 urodzeń • Obwód głowy poniżej 3 centyla dla wieku. Jest on nieproporcjonalnie mały w stosunku do długości i masy niemowlęcia. • Etiologia bardzo heterogenetyczna (np. zakażenie wirusem różyczki, wrodzona toksoplazmoza, małogłowie prawdziwe autosomalne recesywne, zespół Edwardsa itp.) Małogłowie pierwotne Małogłowie wtórne Małogłowie uwarunkowane niegenetycznie

Małogłowie wtórne Małogłowie syndromiczne

Małogłowie uwarunkowane genetycznie - Aberracje chromosomowe (~15%), m.in. trisomia ch. 13, 18, 21 (mikro)delecje ch. 4p, 5p, 18p; 13q, 18q - Defekty pojedynczych genów (~400 jednostek w katalogu OMIM): dziedziczenie AR, AD, XLR; w tym m.in. małogłowie prawdziwe, m. z zaburzeniami migracji neuronów (gładkomózgowie), m. spowodowane błędami metabolizmu, zaburzeniami naprawy DNA … - O etiologii złożonej (wieloczynnikowej/wielogenowej)

Kraniosynostozy Deformacje czaszki, związane z przedwczesnym zarastaniem szwów czaszkowych. - zespół Aperta AD - zespół Crouzona AD

Wrodzone wady rozwojowe serca • Okres aktywnej organogenezy serca trwa od 3 do 8 tygodnia. • 8/1000 urodzeń • Przyczyny – czynniki środowiskowe, aberracje chromosomowe, choroby jednogenowe, etiologia wieloczynnikowa. • W 80% przypadków etiologia jest wieloczynnikowa. Najczęstsze wrodzone wady rozwojowe serca • Otwór w przegrodzie międzykomorowej (VSD) • Otwór w przegrodzie międzyprzedsionkowej (ASD) • Przetrwały przewód tętniczy (PDA) • Koarktacja aorty (CoA) • Wspólny kanał przedsionkowo-komorowy (AVSD) • Przełożenie wielkich pni tętniczych (TGA) • Tetralogia Fallota (TOF) • Wspólny pień tętniczy (TAC) • Hipoplazja lewego serca (HLHS) • Nieprawidłowy spływ żył płucnych

Wady serca charakterystyczne dla zespołów genetycznych Zwężenie aorty, nadzastawkowe

Z. Williamsa Rodzinny SVAS

7q11.23

ELN

Zwężenie t. płucnej, zastawkowe Kardiomiopatia przerostowa

z. Noonan

12q24.1

PTPN11

Zwężenie t. płucnej, obwodowe

z. Alagille’a

20p12

JAG1

Wady dotyczące podziału stożka i pnia naczyniowego (TAC, DORV, TGA, TOF)

z. podniebienno- 22q11.2 sercowo-twarzowy z. DiGeorge’a

Przetrwały (AVSD)

kanał

przedsionkowo-komorowy Aberracje chromosomowe

trisomia 21, 13, 18 del(3)(p25)

Wrodzone wady rozwojowe układu moczowo-płciowego • Aktywna organogeneza układu moczowego trwa od 4 do 7 tygodnia ciąży. • 4/1000 • Występują jako wady izolowane lub jako część zespołu wad. Wrodzone wady rozwojowe układu moczowo-płciowego • Agenezja/hipoplazja nerek, jedno- lub obustronna • Zdwojenie nerki • Zmiana kształtu nerki (nerka podkowiasta, płatowata) • Torbielowatość nerek (ARPKD, ADPKD) • Zmiana położenia nerek (np. w miednicy małej) • Zwężenie moczowodu. • Zwężenie cewki moczowej • Spodziectwo • Wnętrostwo • Narządy płciowe obojnacze itp. Niedrożność cewki moczowej – „zespół suszonej śliwki” Wrodzone wady rozwojowe układu pokarmowego • Okres aktywnej organogenezy przewodu pokarmowego trwa od 3 do 8 tygodnia ciąży. • Pętle jelitowe lokalizują się w jamie brzusznej przed 12 tygodniem ciąży. Wrodzone wady rozwojowe układu pokarmowego • Zarośnięcie przełyku • Zwężenie odźwiernika • Zarośnięcie jelit • Zarośnięcie odbytu • Choroba Hirschsprunga • Wady powłok brzucha (przepuklina pępowinowa, wytrzewienie)

Wrodzone wady rozwojowe układu kostnego • Okres aktywnego formowania się kończyn trwa od 4 do 7 tygodnia ciąży. • 2/1000 • Typy: polidaktylia syndaktylia ektrodaktylia oligodaktylia wady poprzeczne kończyn artrogrypoza duża grupa dysplazji kostnych! Achondroplazja, hipochondroplazja, pseudoachondroplazja, dysplazja kamptomeliczna, dysplazja tanatoforyczna;

Rozszczep wargi i/lub podniebienia • Do połączenia wargi dochodzi zwykle przed 35 dniem od zapłodnienia. Jeśli do tego nie doszło, efektem może być zaburzone połączenie się blaszek podniebienia, które następuje między 8 a 9 tygodniem ciąży. • Najczęściej uwarunkowany wieloczynnikowo. • Jest także składową wielu zespołów wad (Treachera-Collinsa, zespołu Patau, zespołu pasm owodniowych i innych). Zespoły wad spowodowane czynnikiem środowiskowym • Szereg czynników środowiskowych, zwanych teratogenami, jest odpowiedzialnych za powstawanie wrodzonych wad rozwojowych. • Dla wszystkich czynników teratogennych istnieje okres krytyczny uszkodzenia płodu (zwykle 4-8 tydzień ciąży). Teratogeny • Chemiczne (leki, używki, szkodliwe substancje w miejscu pracy) • Fizyczne (promieniowanie) • Biologiczne (wirusy, pierwotniak Toxoplasma gondi) Alkoholowy zespół płodowy (FAS) • Związany ze spożywaniem przez matkę alkoholu w czasie ciąży. • Nawet jednorazowe „upicie się” jest dużym zagrożeniem dla płodu! Cechy charakterystyczne • Upośledzenie umysłowe • Małogłowie • Wrodzone wady serca • Wrodzone wady nerek • Rozszczep podniebienia • Bardzo charakterystyczny wygląd twarzy Teratogeny biologiczne • Wirus różyczki (wrodzona wada serca, zaćma, małogłowie, upośledzenie umysłowe, głuchota, małoocze, retinopatia) – zespół Gregga • Cytomegalowirus (małogłowie, upośledzenie umysłowe) • Toxoplasma gondi (małogłowie, upośledzenie umysłowe, zapalenie siatkówki i naczyniówki) Rejestry wrodzonych wad rozwojowych 1972 WHO zaleca tworzenie 1974 idea powołania rejestru wad 1979 - utworzenie EUROCAT

rejestrów obejmującego

chorób kraje Unii

genetycznych Europejskiej

1.04.1997r. utworzenie Polskiego Rejestru Wrodzonych Wad Rozwojowych (PRWWR) włączonego do EUROCAT-u 1.06.2001r. Do PRWWR zgłaszane są wady rozwojowe u dzieci przed ukończeniem 2 roku życia, a także wady rozpoznane prenatalnie i stwierdzone u dzieci martwo urodzonych. Więcej informacji na stronie: www.rejestrwad.pl