Seminar zum Grundpraktikum Organische Chemie Prof. Dr. Thomas Lindel, www.oc.tu-bs.de/lindel TU Braunschweig

Literatur: J. Clayden, N. Greeves, S. Warren, "Organische Chemie", Springer Spektrum, 2. Aufl., 2013; ISBN: 978-3-642-34715-3 R. Brückner, "Reaktionsmechanismen", Springer Verlag, 3. Aufl., korr. Nachdruck, Heidelberg 2007; ISBN: 978-3-8274-1579-0

Sicherheit hat Vorrang! Im Laboratorium sind Schutzbrille, sauberer Kittel und ggf. Handschuhe zu tragen!

Keine Kontaktlinsen! 2

Inhalt OC-1

Grundlagen

Kapitel A. Struktur und Geometrie

Prozesse

B. Einfache Kohlenwasserstoffe C. Stereochemie und Nomenklatur D. Radikalische Reaktionen der Alkane E. Nukleophile Substitution und Eliminierung F. Reaktionen der Alkene G. Alkine H. Substitution am Aromaten

Materialien

Wirkstoffe

Anwendungen

J. Alkohole, Aldehyde und Ketone K. Carbonsäurederivate L. Aminosäuren und Naturstoffe

3

Inhalt OC-2 Kapitel

Grundlagen

M. Nukleophiler Kohlenstoff

Prozesse

N. Umlagerungen P. Cycloadditionen Q. Aromaten II R. Oxidation und Reduktion

Die Fähigkeit zur gezielten Veränderung von Molekülen ist die

Materialien

Wirkstoffe

Domäne der Organischen Chemie und liefert den Schlüssel zur Welt

Anwendungen

der Wirkstoffe und Materialien.

4

S1. Nukleophile Substitution und Eliminierung im Praktikum: Haloalkane aus Alkoholen Primärer Alkohol + 1.5 Äq. 48proz. wässr. HBr + 0.5 Äq. H2SO4: 1-Brompropan, 1-Brom-2methylbutan; kein Zusatz von H2SO4: 2-Brompropan, rac-2-Brombutan, 1-Brom-1,1-dimethylethan, 3Brompro-1-en, 1-Chlor-1,1-dimethylethan (m. 36proz. wässr. HCl), Alkylphenylether aus Phenol und Haloalkanen (Williamson-Synthese) Ethoxybenzol, Propoxybenzol, Butoxybenzol, Benzylphenylether Silylether und -amine aus Chlortrimethylsilan N-Trimethylsilyl-diethylamin, N-Trimethylsilyl-piperidin (Zus. v. stöch. NEt3); Butoxytrimethylsilan, Cyclohexyloxytrimethylsilan (Zus. v. stöch. Pyridin) Benzylphosphonsäurediethylester aus Triethylphosphit (Arbusov-Reaktion) Alkene durch Dehydratisierung von Alkoholen

S1. Nukleophile Substitution und Eliminierung

Primäre Alkohole: + 1.5 Äq. 48proz. wässr. HBr + 0.5 Äq. H2SO4 Andere Alkohole: kein Zusatz von H2SO4 zur Minimierung der konkurrierenden Eliminierung

S1. Nukleophile Substitution und Eliminierung

H

Einfluss d. Substituenten am Reaktionszentrum

H

SN1: an Rtert-X, Aryl2CR-X, Allyl- und Benzyltriflaten SN2: an Me-X und Rprim-X

H

stabilisierende Hyperkonjugation (C-H mit leerem pz-orbital)

SN1 oder SN2: an Rsek-X

weiteres Produkt: HBr Wie locker sitzt das Bromid? z. B. Solvolyse v. Alkylbromiden in 80proz. EtOH, 55 °C Mech.

Geschw.Konst.

MeBr

EtBr

iPrBr

tBuBr

SN1

105 k1/s-1

0.350

0.140

0.24

1010

SN2

105 k2/l·mol-1·s-1

2040

171.0

5.00

sehr klein

k2/k1

5840

1230

21.0

0

SN2

SN2

SN2>SN1

SN1 7

S1. Nukleophile Substitution und Eliminierung Einfluss d. Substituenten am Reaktionszentrum SN2: Unterschiedliche Reaktionsgeschwindigkeiten bei Cycloalkanen

Br

1

E1

SN2

E2

E2

E1 < SN1

SN1, E1

E2

E2

E1cB

E1cB

E1cB

E1cB

cB: "conjugate base"; intermediäres Enolat

14

S1. Nukleophile Substitution und Eliminierung Nukleophil Bei geringer sterischer Hinderung: kinetische Eigenschaft Nukleophilie verhält sich etwa parallel zur Basizität (= thermodynamische Affinität zu einem Proton, vgl. Def. des KbWerts). Alkoholat (prim.>sek.>tert.) > Hydroxid > Phenolat > Carboxylat >> Alkohol (prim.>sek.>tert.), Wasser. Bei starker sterischer Hinderung: Umkehrung der Reihenfolge möglich, z. B.

Nukleophilie: Basizität:

N Li

Li-Diethylamid

>>
>
Bromid > Chlorid > H2O >> Fluorid

R = CF3 (Triflat, "OTf") R = p-MeC6H4 (Tosylat, "OTos" oder "OTs") R = CH3 (Mesylat, "OMs")

und Triflat > Tosylat > Mesylat

"Schlechte Austrittsgruppen": F–, OAc–, CN–, SMe–, OMe–, OH–, NH2–

Protonierung hilft:

H+ H

O

H 48proz. aq. HBr

O

H Br

Br - H2O

Nukleofug Wasser (nicht Hydroxid!)

16

S1. Nukleophile Substitution und Eliminierung Einfluss des Lösungsmittels Anionische Nukleophile reagieren schneller in polar-aprotischen LM als in polarprotischen, wenn also keine H-Brücken zum LM möglich sind. z. B.: MeI + Chlorid  MeCl + Iodid 3 Gruppen von Lösungsmitteln: relative Geschwindigkeiten in: MeOH (polar-protisch, 1.0),

a) unpolar (kein Heteroatom)

Formamid (polar- protisch, 12.5),

b) polar-aprotisch

DMF (polar aprot., 120000),

c) polar-protisch (Heteroatom-HBindung vorhanden)

DMA (polar aprot., 7400000).

17

S1. Nukleophile Substitution und Eliminierung

Einfluss des Lösungsmittels In polar-aprotischen Lösemitteln sind weniger delokalisierte Anionen nukleophiler: Fluorid > Chlorid > Bromid > Iodid aber: umgekehrt in polar-protischem Solvens, da stabilere Solvatationshülle um kleinere Anionen: Fluorid < Chlorid < Bromid < Iodid

18

S1. Nukleophile Substitution und Eliminierung Substitution und Eliminierung konkurrieren.

Nu

-H

R3 H

R4

SN1 und E1: zunächst Abspaltung des Nukleofugs X

X R2

R1



Dissoziation

E

X

Nu H

E

R1 Subst.: 2 M.

Eliminierung

3

+

R2

H R1

Nu R2

R4

R3

H R1

R4 R

Nu

R4 R3

 Nu H

R2

intermediäres Carbeniumion (sp2)

R1

R3

R1

R4

R2

R3

+ R2

R4

nukleophiler Angriff von beiden Seiten möglich. 19

S1. Nukleophile Substitution und Eliminierung SN1-Reaktion: unimolekular (Molekularität: Summe der Exponenten im Geschwindigkeitsgesetz)

Zwischenprodukt! G

Br

stufenweise

ZP G‡

Nu + R X

EtOH-H2O (4:1), Rückfluss

R Nu

X

Nu R + X OH

RK Geschw.-Gesetz

d[RX] dt

=

k 1 [RX]

k1 = A e-G‡/RT

Razemisierung

G‡: Freie Aktivierungsenthalpie der Heterolyse Lindel, TU Braunschweig

20

S1. Nukleophile Substitution und Eliminierung E1--Eliminierung: unimolekular E1-Eliminierung: intermediäres Carbenium-Ion

Geschw.-Gesetz

d[Isobuten] = k1 [RBr] dt unimolekular

Je höher die Temp., desto eher E1 statt SN1, da die Reaktionsentropie nur bei der Eliminierung zunimmt und damit die Freie Reaktionsenthalpie stärker abnimmt (GibbsHelmholtz-Gleichung). Erster Teil der Kurve identisch mit dem bei SN1-Reaktion.

aus: Brückner, Reaktionsmechanismen

21

S1. Nukleophile Substitution und Eliminierung Substitution und Eliminierung konkurrieren.

Nu

3

Substitution R H

Eliminierung

R1

R4 SN2 und E2: konzertierte Abspaltung des Nukleofugs X und Angriff des Nukleophils

X R2 E



X E

  Nu H

X E

Nu H R1 anti-Eliminierung

R4 R2

R3

Walden-Inversion

22

S1. Nukleophile Substitution und Eliminierung SN2-Reaktion: bimolekular

kein Zwischenprodukt, sondern Übergangszustand! konzertiert H OTs

tBu

K

OAc

-K

OTs

O

Geschw.-Gesetz

mit

k2 = A

e-G‡/RT

G‡: Freie Aktivierungsenthalpie zum ÜZ

tBu

O H

Walden-Inversion des stereogenen Zentrums 23

S1. Nukleophile Substitution und Eliminierung SN1: Wie ist folgendes zu erklären?

n chirales Kontakt-Ionenpaar

R = n-Hex: Reaktion unter Inversion so schnell wie Dissoziation des chiralen Kontaktionenpaars; R = Ph: Carbeniumion stabilisiert und Zeit zur Bildung eines solvensgetrennten Ionenpaars, welches von beiden Seiten gleich schnell angegriffen wird. 24

S1. Nukleophile Substitution und Eliminierung Finkelstein-Synthese, z. B. von Alkyliodiden aus –tosylaten, -chloriden, -bromiden (NaBr, NaCl präzipitieren aus Aceton)

R

OH

TosCl, Pyridin

R

OTos

NaI, Aceton

R

I

Williamson-Synthese von Ethern aus Alkylhalogeniden und Alkoholaten OH

(i) Na, EtOH

O

(ii) nPrBr

Oxiran-Öffnung (z. B. mit 1/3 Äquiv. NH3 zu Triethanolamin), oder:

Grund? 25

S1. Nukleophile Substitution und Eliminierung Gabriel-Synthese primärer Amine aus Alkylhalogeniden

ausgehend von Phthalimid, KOH und R-X (X=Cl, Br, I); Freisetzung mit HydrazinHydrat; keine techn. Bedeutung, da nicht atomökonomisch. Mehrfache N-Alkylierung (wie bei Verwendung von NH3) wird vermieden. O

O NH

i) NaOH oder NaH

N

ii) I

O

O

N2H4-H2O, 60 °C

O NH NH

+

H2N

O

besser: Tetrachlorphthalimid und Ethylendiamin, Raumtemp.

Siegmund Gabriel (1851-1924) 26

S1. Nukleophile Substitution und Eliminierung Zur Darstellung eines -Diethylphosphonoacetats für die Horner-Wadsworth-EmmonsOlefinierung: Arbusov-Reaktion

wasserlöslich

Man synthetisiere Benzylphosphonsäurediethylester (im Praktikum): P(OEt)3 + BnBr, 150 °C, 5 h, 90%.

als Basen auch NaOMe, NaH, BuLi möglich

27

S1. Nukleophile Substitution und Eliminierung SNi-Reaktion ("innere nukleophile Substitution")

28

S1. Nukleophile Substitution und Eliminierung Die durch -Eliminierung abspaltbaren Atome oder Atomgruppen sind geminale, die durch β-Eliminierung vicinale Substituenten.

aus: Brückner, Reaktionsmechanismen

S1. Nukleophile Substitution und Eliminierung Bei Zusatz von Base: zu SN2 konkurrierende E2--Eliminierung

Ethanolat: Nukleophil und Base Beispiel:

30

S1. Nukleophile Substitution und Eliminierung

aus: Brückner, Reaktionsmechanismen

31

S1. Nukleophile Substitution und Eliminierung E2--Eliminierung: SN2/E2-Konkurrenz Bevorzugung der E2Eliminierung bei Verwendung nichtnukleophiler Basen!

Stereoselektivität: welches Proton wird eliminiert?

S1. Nukleophile Substitution und Eliminierung Stereoselektivität: entsteht das E- oder das Z-Olefin?

stabilerer ÜZ 33

S1. Nukleophile Substitution und Eliminierung Anti-Präferenz kann die Konkurrenz zwischen SN2 und E2 steuern:

aus: Brückner, Reaktionsmechanismen

34

S1. Nukleophile Substitution und Eliminierung Regioselektivität durch bevorzugte anti-Eliminierung: in welcher Richtung entsteht die Doppelbindung?

Hofmann-Produkt

!

aus: Brückner, Reaktionsmechanismen

35

S1. Nukleophile Substitution und Eliminierung Regioselektivität: thermodynamische gegenüber kinetischer Kontrolle

sperrige Base

sterisch gehindertes Htert

Regel von Saytzew: Bei Eliminierungen unter thermodynamischer Kontrolle entsteht bevorzugt das Produkt mit der höher substituierten Doppelbindung.

Regel gilt für E1- und, eingeschränkter, E2-Eliminierungen Höher substituierte Alkene sind thermodynamisch stabiler. In welchem Fall wäre die Hydrierungsenthalpie größer?

aus: Brückner, Reaktionsmechanismen

36

S1. Nukleophile Substitution und Eliminierung Hofmann-Eliminierung

z. B.

anti-E2

S1. Nukleophile Substitution und Eliminierung syn- und anti-E2--Eliminierung

100 90 80 70 60 50

anti

40

syn

30 20 10 0 p‐Anisyl

i‐Pr

Me

H

R1

Ph

Ph

Ph

n‐Bu

R2

%-Verhältnisse

Syn-El. nur bei sterisch anspruchsvollen R1, R2 bevorzugt, wenn auch die Austrittsgruppe sterisch anspruchsvoll ist (NMe3+).

Lit.: Saunders et al., JACS 1983, 3183.

38

S1. Nukleophile Substitution und Eliminierung Tschugajew-Eliminierung (engl. Chugaev elimination) Alkylxanthat

OH

1

R

(i) NaOH od. NaH, CS2 (ii) MeI

R2 R3

O

1

R

2

R

3

R

S S

100-250 °C

R

R3

- COS, - MeSH Thion-S

HS

S

S

syn-Eliminierung H R2 R1

z. B.

O R3

R2

1

H

S

-

O

S1. Nukleophile Substitution und Eliminierung Tschugajew-Eliminierung

Lindel, TU Braunschweig

S1. Nukleophile Substitution und Eliminierung

N

Br

180 °C im Praktikum ebenso Methylbuten, 1-Hepten, 1-Octen

J. Luo, H. Hart, J. Org. Chem. 1989, 54, 1762-1764

OH 85proz. H3PO4 > 120 °C

E1-Mech., direkte Abdestillation des Alkens; im Praktikum ebenso Pent-2-en, Cyclopenten 41

S2. Reaktionen der Alkene Versuche im Praktikum: Addition von Brom an olefinische Doppelbindungen rac-Dibrombernsteinsäure, 1,2-Dibromhexan, 1,2-Dibromheptan, 1,2-Dibromoctan, trans1,2-Dibromcyclohexan, meso-Dibrombernsteinsäure Darstellung von Cyclohexandiol cis-Cyclohexan-1,2-diol, trans-Cyclohexan-1,2-diol, Phenylethan-1,2-diol Diels-Alder-Reaktion

Cyclopentadien und Maleinsäureanhydrid, Cyclopentadien und p-Benzochinon

S2. Reaktionen der Alkene Elektrophile Addition: Alken ist das Nukleophil

Br2 (1 Äq.), 0 °C, 5 min, CHCl3

z. B. im Praktikum:

Br Br rac

95%

OH OH

KMnO4 (0.9 Äq.), H2O, EtOH, 0 °C, 2h - Braunstein 55%

H2O2 (1.2 Äq.), HCO2H (98%ig), 65 °C, 2 h 50%

OH OH rac

S2. Reaktionen der Alkene Elektrophile Addition: Alken ist das Nukleophil Bromierung zum intermediären Bromonium-Ion, danach Rückseitenangriff durch Bromid. Br

Br H

Br

Br

Br2, CHCl3

H

Br Br

Br +

Br In Anwesenheit von Wasser: Bromhydrin-Bildung

Warum jeweils 2 Produkte? 44

S2. Reaktionen der Alkene Abschätzung der Energiebilanz der Brom-Addition an Ethen (Modellbetrachtung, kein Mechanismus!): ∆HR ca. -105 kJ/mol

H

H

H

H

H

H

H

H

272

Br

+ Br

Br

Br

193 2x 285

H Br

H

Br H

H 45

S2. Reaktionen der Alkene Regel von Markovnikov: "Bei der elektrophilen Addition von Protonensäuren an unsymmetrisch substituierte Alkene tritt das Wasserstoffatom an das wasserstoffreichere Kohlenstoffatom der Doppelbindung." Als Intermediat wird im ersten Schritt das stabilere, höher substituierte Kation gebildet.

X HX

, nicht

X

Hydroxymercurierung liefert regioselektiv Markovnikov-Produkte, erfordert allerdings stöchiometrisch Hg(OAc)2.

46

S2. Reaktionen der Alkene Hydroxymercurierung

radikalisch

S2. Reaktionen der Alkene Gezielte Synthese eines Markovnikov-Alkohols: don't try to add water directly

mCPBA DCM

O

LiAlH4 Et2O

OH

Angriff von komplex gebundenem Hydrid auf der elektropositiveren und sterisch weniger gehinderten Seite des Epoxids Formulieren Sie die Umsetzung mit 9-BBN und oxidativer Aufarbeitung! Was entsteht aus dem (dann ehemaligen) 9-BBN?

48

S2. Reaktionen der Alkene Es sind auch anti-Markovnikov-Produkte synthetisierbar. H am höher substituierten C-Atom Hydroborierung, verlaufend über 4-gliedrigen ÜZ: - +

H

H BR2

R B

H

O

BR2

H2O2, NaOH

OH

R

R

O

pKs (H2O2) = 11.7

B H

O

O

O

R H

O

B

R

R

49

S2. Reaktionen der Alkene Häufig zur Hydroborierung eingesetzte Borane:

9-BBN: 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan (dimer) Schmp. 153 °C

Catecholboran (monomer) Schmp. 12 °C Sdp. 50 °C (67 mbar)

sterisch gehinderter als z. B. B2H6 => regioselektiver Synthese aus 1,5-Cyclooctadien

Lindel, TU Braunschweig

Synthese möglich ausgehend von BH3-THF und 1,2-Dihydroxybenzol (Brenzcatechin, engl. catechol)

50

S2. Reaktionen der Alkene Elektronenreiche Alkene reagieren schneller. ÜZ (z. B. Cyclopenten + Perameisensäure):

OAc

OAc m-CPBA

O

aber

"butterfly intermediate" JACS 2003, 924.

Hydrolyse zu trans-Diolen. H

O

O O

H

51

S2. Reaktionen der Alkene Dimethyldioxiran: Murray et al., JACS 1984, 2462, JOC 1985, 2847. Adam et al., JOC 1987, 2800. Trifluordimethyldioxiran: Curci et al., JOC 1988, 3890.

2 KHSO5-KHSO4K2SO4 ("Oxon")

O CX3

X= H, F

O O O CX3 DMDO bzw. TFDO

O CX3

Reaktivität gegenüber Alkenen: TFDO (100000) > DMDO (100) > Peroxybenzoesäure (1). Ringspannung: DMDO: ca. 75 kJ/mol Dioxiran: ca. 105 kJ/mol TFDO: ca. 110 kJ/mol Oxiran: ca. 115 kJ/mol - Triebkraft Bruch der O-O-Bindung. - O-Elektrophilie entscheidend für Reaktionsgeschwindigkeit. - Ringspannung spielt keine Rolle.

DFT-Berechnung

JACS 2003, 924.

S2. Reaktionen der Alkene cis-Dihydroxylierung: Hydroxygruppen werden auf derselben Seite einer Doppelbindung eingeführt. Bei Norbornen: exo-Produkt.

mit KMnO4: O H R2 R

1

O O Mn O O Mn(VII)

H R2 O O Mn H O O O R1 H

OH OH

Mn(V)

zykl. Hypomangansäureester

O + HO Mn O

x2 analoge Formulierung m. OsVIIIO4 (Red. zu H2OsVIO4).

MnIVO2 + H2MnVIO4 53

S2. Reaktionen der Alkene cis-Dihydroxylierung: Hydroxygruppen werden auf derselben Seite einer Doppelbindung eingeführt.

NMO

Osmiumtetroxid [giftig, flüchtig (Schmp. 42 °C), teuer] muss nur in katalytischen Mengen eingesetzt werden, da OsVIO42– durch N-Methylmorpholinoxid reoxidiert wird!

Lindel, OC-1

54

S2. Reaktionen der Alkene cis-Dihydroxylierung: Hydroxygruppen werden auf derselben Seite einer Doppelbindung eingeführt.

kat. RuCl3-3H2O stöch. NaIO4

OH

MeCN-EtOAc-H2O (3:3:1), 0 °C, 3 min, quant.

OH

Räumliche Struktur des Produkts (Vorzugskonformation, aus 2 Perspektiven).

55

S2. Reaktionen der Alkene Ozonolyse

Primärozonid

H

H

O

O

O R1

H

O

O

R1

H O O

O R1

O

PPh3

O

O

reduktive Aufarb. z. B. m. Triphenylphosphan

O Sekundär -ozonid

R1

Triphenylphosphanoxid

O H

O +

R

1

+

O PPh3 56

S2. Reaktionen der Alkene Abschätzung der Energiebilanz der Hydrierung von Ethen (Modellbetrachtung, kein Mechanismus!): ∆HR ca. -113 kJ/mol

H

H

H

H

H

H

H

H

272

+ H

H H

H

435 2x 410

H

H

H

H H

H 57

S2. Reaktionen der Alkene Heterogene Hydrierung: cis

58

S2. Reaktionen der Alkene Wilkinson-Hydrierung: Homogene Katalyse

Sir Geoffrey Wilkinson (Nobelpreis 1973)

Chlorotris(triphenylphosphin) rhodium(I) 59

S2. Reaktionen der Alkene Katalysezyklus der Wilkinson-Hydrierung

16 VE, Rh(I)

oxidative Addition 14 Valenzelektronen, Rh(I)

Rh(0): [Kr] 4d8 5s1

reduktive Eliminierung

Rh(I): 8 eRh(III): 6 e-

16 VE, Rh(III)

16 VE, Rh(III)

intramolekularer Hydridtransfer -Komplexierung 18 VE, Rh(III)

Lindel, TU Braunschweig

S2. Reaktionen der Alkene Wilkinson-Hydrierung: Homogene Katalyse, asymmetrisch

aR-BINAP, eine chirale Variation von PPh3

Ryoji Noyori (geb. 1938), Nobelpreis 2001 (1/4)

61

S2. Reaktionen der Alkene Wilkinson-Hydrierung: Homogene Katalyse, asymmetrisch, industriell (Takasago-Prozesse)

Rh-Katalysator:

1000t/a

Ru-Katalysator: 300 t/a

S2. Reaktionen der Alkene Bromierung in Allylstellung

radikalisch! Wohl-Ziegler-Bromierung

Alternative: Dibenzoylperoxid (Zerfall ab ca. 90 °C)

aber:

ohne Radikalstarter: ionischer Mechanismus 63

S2. Reaktionen der Alkene Weiterreaktion zu 1,2-Dibromhexan wäre nur bei großer Br2-Konz. möglich, die aber nicht vorliegt.

Mechanismus reversibel !

Br-H und Allyl-H etwa gleich leicht homolysierbar (BDE ca. 370 kJ/mol). Allyl-Br (BDE ca. 230 kJ/mol) stabiler als Br-Br (195).

Es wird nur dann ein Br2 zur Verfügung gestellt, wenn ein HBr gebildet wurde (also nach H· -Abstraktion)! 64

S2. Reaktionen der Alkene [4+2]-Cycloaddition (Diels-Alder-Reaktion) O

O O



+

O O

O

Dien

Dienophil

endo-Cycloaddukt, kinetisch bevorzugt

exo-Cycloaddukt, thermodyn. stabiler

Als Folge der Stabilisierung d. endo-ÜZ durch Orbital-WW entsteht bevorzugt das endo-Produkt (Alder-Regel).

Otto Diels (1876-1954)

Kurt Alder (1902-1958) Nobelpreis für Chemie 1950

65

S2. Reaktionen der Alkene Diels-Alder-Reaktionen im Praktikum, z. B.:

S2. Reaktionen der Alkene

Dimerisierung von Cyclopentadien:

endo-ÜZ um 14.2 kJ/mol stabiler als exo-ÜZ

Als Folge der Stabilisierung d. aromatischen endo-ÜZ durch sekundäre Orbital-WW entsteht bevorzugt das endo-Produkt. 67

S2. Reaktionen der Alkene

endo- und exo-ÜZ bei der Dimerisierung von Cyclopentadien:

um 14.2 kJ/mol stabiler als:

Als Folge der Stabilisierung d. endo-ÜZ durch sekundäre Orbital-WW entsteht bevorzugt das endo-Produkt. Schleyer, Houk, Herges, et al., J. Comput. Chem. 2007, 28, 344-361.

68

S2. Reaktionen der Alkene Diels-Alder-Reaktionen: endo-selektiv

OEt H OEt

H

CHO H

O H

endo-Produkt

H-Atome einzeichnen!

Ursache: sekundäre MO-WW 69

S2. Reaktionen der Alkene Ethen: 2x 2s(C), 6x 2p(C), 4x 1s(H) => 12 Valenz-AOe => 12 MOe (7 davon gezeigt);

2x4 + 4x1 = 12 Valenzelektronen zu verteilen, idealerweise in 6 MOen. ...

E

0.18 (LUMO)

LUMO: lowest unoccupied molecular orbital HOMO: highest occupied molecular orbital

unbesetzt

...

-0.37 (HOMO) -0.50 -0.59 -0.64 -0.79 -1.03 quantenmechanische Rechnung: 6-31G** (Spartan-Programm) (niedriger liegende 1s Kohlenstoff-Rumpforbitale weggelassen) Lindel, TU Braunschweig

70

S2. Reaktionen der Alkene Diels-Alder-Reaktionen: stereospezifisch

71

S2. Reaktionen der Alkene Reagierende HOMOs (highest occupied molecular orbitals) und LUMOs (lowest unoccupied molecular orbitals) haben dieselbe Symmetrie. dargestellt: Atomorbitale, aus denen durch Linearkombination die Molekülorbitale erhalten werden.

– 1306 kJ/mol

– 1327 kJ/mol

Beide Überlappungen wirken beschleunigend, da im ÜZ für beide Paare jeweils bindende und antibindende MOs resultieren, von denen nur die energetisch minimalen bindenden besetzt sind.

berechnete Molekülorbitale (hier HOMO und LUMO) Phasen beider Enden entsprechen jeweils der der zugrundeliegenden Atomorbitale 72

S2. Reaktionen der Alkene Diels-AlderReaktionen:

3 Grundtypen

am ungünstigsten

Die minimale LUMO/HOMODifferenz liefert die größte Absenkung der ÜZ-Energie, also die schnellste Reaktion, und bestimmt somit Klassifizierung und Reaktionsverlauf. Beide HOMO/LUMOÜberlappungen wirken beschleunigend.

185 °C, 80 bar, 1.5 d OEt CHO

73

S2. Reaktionen der Alkene Regioselektivität der nicht-neutralen DAR: folgt meist „+ mit -, - mit +“ Dien:

Elektronenschiebende Gruppe in 1-Stellung: größerer O.-k. in 4-Stellung Elektronenschiebende Gruppe in 2-Stellung: größerer O.-k. in 1-Stellung Dienophil: kleinerer O.-k. in Nachbarschaft der elektronenziehenden Gruppe EDG

EDG EWG

EWG Hauptprodukt

+ cisoid

EDG

EDG +

Hauptprodukt

EWG

EWG

cisoid 74

S2. Reaktionen der Alkene Lewis-Säuren katalysieren die DAR durch Absenkung des LUMOs des Dienophils: CO2Me +

+ MeO2C 25 °C, 41 d 10-20 °C, 1 mol% AlCl3, 3 h:

CO2Me : : MeO

70 95

via

Cl3Al

30 5 O

Regeln zur Diels-Alder-Reaktion

DARen desto leichter, je elektronisch unterschiedlicher Dien und Dienophil. DARen sind stereospezifisch (Geometrie der Doppelbindungen wird ins Produkt übertragen). Regioselektivität: den Orbitalkoeffizienten der HOMOs und LUMOs folgend. Endo-Addukte bevorzugt. 75

S3. Substitution am Aromaten Versuche im Praktikum (SEAr), Teil 1: Bromierung von Arenen

4-Brom-tert.-butylbenzol, Brommesitylen, 1-Brom-2-methylnaphthalen Nitrierung von unterschiedlichen aktivierten Arenen

(4-Nitrophenyl)acetonitril, 3-Nitrobenzoesäuremethylester, 4-Bromnitrobenzol, 4-Nitroveratrol Vilsmeier-Formylierung

Thiophen-2-carbaldehyd, Zimtaldehyd, 4-Dimethylaminobenzaldehyd, 4-Diethylaminobenzaldehyd, 3,4-Dimethoxybenzaldehyd Friedel-Crafts-Alkylierung

4-iso-Propyltoluol, 4-tert.-Butyltoluol, 4-Propyltoluol Friedel-Crafts-Acylierung

4-Methylacetophenon, Methyl--naphthylketon, 3,4-Dimethoxyacetophenon, 4-Chloracetophenon, 4Bromacetophenon, 2,4-Dimethylacetophenon Acylierung aromatischer Kohlenwasserstoffe mit Anhydriden

4-Methoxyacetophenon, β-(4-Methylbenzoyl)-propionsäure Acylierung aromatischer Kohlenwasserstoffen mit Phthalsäureanhydrid

4-Ethyl-benzoylbenzoesäure, Methyl-benzoylbenzoesäure, Phenyl-benzoylbenzoesäure

S3. Substitution am Aromaten Versuche im Praktikum (SEAr), Teil 2: Diazotierung und anschließende Sandmeyer-Reaktion

2-Iodbenzoesäure, 2-Chlortoluol, 3-Bromtoluol, 2-Chlornitrobenzol, 3-Chlornitrobenzol, 2Bromnitrobenzol, 3-Bromnitrobenzol Azokupplung

1-(Phenylazo)-2-naphthol, β-Naphtholorange, Pararot, 4-Hydroxy-4'-nitro-azobenzol-3-carbonsäure, Methylorange, Methylrot, 1-Benzolazo-2-naphthol (Sudangelb), 4-Benzolazo-1-naphthol Indigo Triphenylmethanfarbstoffe: Fluorescein, Eosin Kupferphthalocyanin

S3. Substitution am Aromaten Was passiert bei der Reaktion von Benzol und Brom? Br Br

Wäre Benzol ein normales Alken, so fände elektrophile Addition statt. Benzol ist aber kein normales Alken.

Br2, FeBr3

Br

stattdessen: Elektrophile aromatische Substitution (SEAr)

Keine Epoxidierung von Benzol mit mCPBA

78

S3. Substitution am Aromaten SEAr: Elektrophile aromatische Substitution Gemeinsamer Reaktionsmechanismus (X=H, tert.-Bu, SO3H):

Triebkraft: Aromatisierung Man formuliere diesen Mechanismus für die Bromierung von Benzol mit Br2/kat. FeBr3! +0.25

H

+0.10

E

+0.30

+0.25

para (p)

+0.10

ortho (o)

relative Ladungsverteilung im Wheland-Komplex

meta (m)

79

S3. Substitution am Aromaten SEAr an Benzol

O

AlCl3

(i) AcCl (1.05 Äq.), AlCl3 (1.2 Äq.), DCE, rt, 12 h

Nitriersäure HNO3, H2SO4

O O

N

Nitrobenzol

80% (ii) H2O, konz. HCl

SO3-H2SO4

Oleum

O

O H

O

O S

Benzolsulfonsäure Lindel, TU Braunschweig

80

S3. Substitution am Aromaten Erzeugung des Nitronium-Ions aus Salpeter- und Schwefelsäure

O 2N

NO2

NO2 Sprengstoff TNT: 2,4,6-Trinitrotoluol kann nur durch Initialsprengung zur Explosion gebracht werden. 2 C7H5N3O6 → 3 N2 + 5 H2O + 7 CO + 7 C

81

S3. Substitution am Aromaten Wichtige SEAr-Reaktionen: Kurzübersicht

ArH +

82

S3. Substitution am Aromaten Wichtige SEAr-Reaktionen: Kurzübersicht ArH +

83

S3. Substitution am Aromaten Wichtige SEAr-Reaktionen: Kurzübersicht

Hydroxyalkylierung

84

S3. Substitution am Aromaten Mannich-Reaktion

auch intramolekular, z. B. O Cl

Cl

Cl NH

O

TFA-DCM (1:1)

O

N

O

N

81% NHBoc

N O

H

N H

Mechanismus? Was ist Gramin?

M. A. Toczko, C. H. Heathcock, J. Org. Chem. 2000, 65, 2642-2645.

85

S3. Substitution am Aromaten Farbstoffsynthese durch Diazotierung, gefolgt von Azokupplung

Diazotierung

Azokupplung

Methylorange (Edukt: N,N'-Dimethylanilin statt -Naphthol)

Azofarbstoff Orange I

86

S3. Substitution am Aromaten Mechanismus der Diazotierung Phenyldiazoniumchlorid: reagiert weiter als N-Elektrophil

Cl NH2

N2

NaNO2 HCl 0-5°C

-H2O Cl

NO

H H+

O

N

N

H H

O

N

N

H

OH

O

N

N N

HCl

H

N

87

S3. Substitution am Aromaten Sandmeyer-Reaktion

verwandt: SchiemannReaktion zu Fluorarenen: Zusatz von HBF4 (-BF3), nicht radikalisch.

CuCl aus CuSO4/Na2SO3 in aq. NaCl SET (single electron transfer)-Mechanismus Bei X=I muss kein CuI zugesetzt werden. Warum?

z. B. Synthese von Königspurpur (6,6'-Dibromindigo)

S3. Substitution am Aromaten Vilsmeier-Haack-Formylierung

(1925, im Praktikum: Thiophen-2-carbaldehyd bei 20 °C, 75%)

Iminiumsalz

N,N-Dimethylchloriminium aus: Brückner, Reaktionsmechanismen

89

S3. Substitution am Aromaten Friedel-Crafts-Alkylierung: SEAr

aus Sicht des Elektrophils: SN1

SN2

Alkylierung nach Bildung des Carbeniumions aus einem tertiären Alkohol:

aus: Brückner, Reaktionsmechanismen

90

S3. Substitution am Aromaten

ein Phenoniumion

tBuCl (1 Äq.), AlCl3 (2 mol%), 22 °C, 12 h

60%

Friedel-Crafts-Alkylierung im Praktikum

nPrBr (1 Äq.), AlCl3 (2 mol%), 22 °C, 12 h

80% H

H H H

wg. AlCl4

H

AlCl4

Wagner-Meerwein-Uml. 91

S3. Substitution am Aromaten SEAr-Reaktionen: Zweitsubstitution

Akzeptor

Donor ortho

meta para Donorsubstituenten erhöhen die Nukleophilie von Benzol, erleichtern also die Bildung von -Komplexen (in allen Positionen) und damit die Reaktivität in SEAr-Reaktionen. Akzeptorsubstituenten: umgekehrt. Ein +M-Effekt des Erstsubstituenten führt am Benzol zur Zweitsubstitution in o- und pPosition, ein -M-Effekt zur Zw.-subst. in m-Position. Ein negativer kombinierter I/M-Effekt verlangsamt die Zweitsubstitution, ein positiver beschleunigt sie. Lindel, TU Braunschweig

92

S3. Substitution am Aromaten Mesomere (M) und induktive (I) Effekte dirigieren die Zweitsubstitution.

aus: Brückner, Reaktionsmechanismen

93

S3. Substitution am Aromaten Regioselektivität der Zweit-SEAr (formulieren Sie alle mesomeren Grenzstrukturen der -Komplexe!)

CH3 Br2, FeBr3

CH3

CH3

CH3 Br

CCl4

+

+ Br

- HBr

Br 39 %

CO2H

1% CO2H

CO2H NO2

HNO3-H2SO4 - H2O

60 % CO2H

+

+ NO2 NO2

18 %

80 %

2% 94

S3. Substitution am Aromaten Geschwindigkeit und Regioselektivität der Zweit-SEAr

X

X

X NO2

HNO3-H2SO4 - H2O

X

+

+ NO2 NO2

ortho

meta

para

X=

Geschw.

OH

1000

40%

2

58

CH3

25

58

4

38

H

1

CH2Cl

0.7

32

16

52

Propionyl

0.004

24

72

4

NO2

0.00000006

5

93

2 95

S3. Substitution am Aromaten SEAr-Reaktionen: Zweitsubstitution

Protonierung wandelt donor- in akzeptorsubstituierten Aromaten! N,N-Dimethylanilin ist basischer als Anilin und wird unter den Reaktionsbedingungen vollständig protoniert.

aus: Brückner, Reaktionsmechanismen

96

S3. Substitution am Aromaten Best. d. N-terminalen A.-s. mit Sangers Reagenz (noch kein Lehrstoff):

NO2 F

R2

O H 2N R1

N H

NO2

O 2N

OH

H N

Sangers Reagenz Sir Frederick Sanger (*1918)

R2

O N H

R1 NO2

O 2N

R3

O

O 2N

O

H N

O

H N O

OH

R

1

6 M HCl, 

R3

O

H N

2 Nobelpreise für Chemie 1958 und 1980!

R2

O OH +

OH + H N 2 O

H 2N

OH R3

zur Vergleichsanalyse 97

S3. Substitution am Aromaten Eliminierungs-Additions-Mechanismus

"*": 13C-Markierung

im Detail:

98

S4. Aldehyde und Ketone Versuche im Praktikum: Darstellung von Ethylenacetalen (Dioxolanen)

Cyclopentanon-ethylenacetal, Acetessigsäureethylester-ethylenacetal, Ethylmethylketonethylenacetal Darstellung von Schiffschen Basen

Benzylidenmethylamin Darstellung von Enaminen

1-Pyrrolidino-cyclopent-1-en, 1-Morpholinocyclopent-1-en, 1-Morpholino-cyclohex-1-en, Methylamino-crotonsäureethylester, -Dimethylamino-crotonsäureethylester, -Benzylaminocrotonsäureethylester Acyloinkondensation von aromatischen Aldehyden

Benzoin, 4,4'-Dimethylbenzoin, 4-Anisoin Wittig-Reaktion

1,4-Diphenyl-1,3-butadien, -Phenylstyren Horner-Wadsworth-Emmons-Reaktion

1,4-Diphenyl-1,3-butadien, Stilben, 4-Methylstilben, 4-Chlorstilben, 4-Methoxystilben Alkohole durch gekreuzte Cannizzaro-Reaktion

Benzylalkohol

S4. Aldehyde und Ketone Ionische Addition:

E 1

R bzw.

E

  O   C R2

  O   C 2 1 R R

O

1

R

Nu

Nu Lindel, TU Braunschweig

E

E R1

Nu

R

2

O Nu

R2 100

S4. Aldehyde und Ketone Hydratisierung

K in Wasser

Trichloracetaldehyd: > 104 O R1

+ H2O R2

- H2O

HO OH R1

R2

Formaldehyd: > 103 Acetaldehyd: 1 Aceton: 10-2

Je elektronenärmer die Carbonylgruppe, desto stabiler das geminale Diol (1,1-Diol). Ketone sind normalerweise gegenüber 1,1-Diolen bevorzugt (z. B. Aceton), aber: O OH

Ninhydrin im Praktikum: Ketalbildung

OH O

101

S4. Aldehyde und Ketone jeweils Abspaltung von Wasser (Kondensationsreaktion)

Stickstoff-haltige Derivate HO

HO

NH2

1

R

R

2

ein Oxim

ein Imin

O R1

Reaktionsmechanismen?

N

NH2

("Azomethin", "Schiffsche Base");

N

R2

R2

R1 NO2

NO2

NO2

NO2 HN

im Praktikum -> Benzalanilin (81%)

NH2

HN 1

R

N R2

ein 2,4-Dinitrophenylhydrazon 102

S4. Aldehyde und Ketone Stickstoff-haltige Derivate

O 1

R

bevorz. nur dann, wenn DB Teil e. konj. Systems

NH2 R2

H+, -H3O+

NH

N R1

R1

R2

R2

Imin-Enamin-Tautomerie

N H H+, -H3O+

N R1

R2

sekundäre Amine liefern Enamine!

Def. prim., sek., tert. Amin gegenüber prim., sek., tert. Alkohol? 103

S4. Aldehyde und Ketone Anwendung von Enaminen als C-Nukleophile: O

Cl R

O O

+

N

Cl R

O

N

H3O+

O R

O

O

+ N H H

Wasserabscheider

Morpholin (1.2 Äq.), pTsOH (kat.), PhMe, Rückfluss

75%

im Praktikum

O

Enamin-Tautomer auch bevorzugt nach der Umsetzung β-Ketocarbonylverbindungen.

S4. Aldehyde und Ketone Versuche im Praktikum: Reduktion von Ketonen zu Alkoholen mit NaBH4

5-Nonanol, 3-Octanol, 2-Octanol, 4-tert.-Butylcyclohexanol Reduktion einer Ketocarbonsäure zur Hydroxysäure mit NaBH4

4-(p-Tolyl)-4-hydroxybutansäure Reduktion mit LiAlH4

1-(p-Tolyl)-butan-1,4-diol, 4-tert.-Butylcyclohexanol, 2-Hydroxybenzylalkohol, rac-Phenylethanol Reduktion aromatischer Nitroverbindungen

3,4-Dimethoxyanilin, Anilin, 4-Bromanilin

S4. Aldehyde und Ketone Reduktion mit NaBH4

Carbonyl-Kohlenstoff von Aldehyden ist reaktiver als der von Ketonen. NaBH4 wird in Wasser nur langsam zersetzt und eignet sich für nur wasserlösliche Substrate. NaB(OMe)3H bildet sich aus NaBH4/MeOH und ist aktiver. 106

S4. Aldehyde und Ketone Selektivität gegenüber Ketonen

Sperriger Hydrid-Donor LSelectrid

Sperrige Lewis-Säure Aluminoxan

S4. Aldehyde und Ketone Diastereoselektivität a) konvex > konkav

endo-Alkohol

S4. Aldehyde und Ketone Nur L-Selectrid führt, aus sterischem Grund, zur Bildung des axialen Alkohols:

Bei sterisch anspruchslosen Reagenzien Angriff von Hydrid aus axialer Richtung: Überlappung des entstehenden -MOs der C-H-Bindung mit dem *-MO der transständigen C-H-Bindung(en) in -Stellung (analog Felkin-Anh).

Im Praktikum: NaBH4 (Ausb. 60% Diastereomerengemisch)

S4. Aldehyde und Ketone Fall 1: EWG ("electron withdrawing group", z. B. OBn, NBn2) in -Pos.

H

bevorz.

R

O

H

R'

O EWG

Cram- und Felkin-Anh-Modelle

[M]

HO H R'

H EWG

EWG

R

bevorz., wenn kein chelatisierbares Gegenion

R R'

O

[M]n+

EWG

HO H R'

[M]

H

H

O

R

bevorz. bei chelatisierbarem Gegenion

H Rgr

Rgr R=H, Alk, Ar

bevorz. O

Rmi

H

Lindel, TU Braunschweig

R

[M]

Fall 2: Rgr, Rmi ungleich EWG

R

mit

Cram-Chelat-P.

H EWG

H

C-Nu-MO *C-EWG-MO

+

H R'

Rmi

R

Überlappung

Felkin-AnhProdukt

mi

HO H

R

R

+

mi

HO H

R

R gr

H Rgr

H R

Cram-Produkt

anti-Cram-P.

bevorz.

S4. Aldehyde und Ketone

S4. Aldehyde und Ketone Transfer-Hydrierungen Hydridquelle Alkohol: Meerwein-Ponndorf-Verley-Reduktion (Rückreaktion der Oppenauer-Oxidation)

z. B.:

112

S4. Aldehyde und Ketone Transfer-Dehydrierung

O (i) Übersch. OH

, Al(OiPr)3, PhMe, Rückfluss

O

Oppenauer-Oxidation OH

-

iPrO OiPr Al O O

via

(ii) Alkoholyse

- häufig stöchiom. Mengen Al(OiPr)3

H

z. B.: O OH H HO

1) (i) Al(OiPr)3, PhMe, Rückfl., 5 h N

H H

O

O

(ii) 1% HCl, 0 °C 2) TsOH, Et2O, rt, 18 h

H H HO

H

S4. Aldehyde und Ketone Hydridquelle Aldehyd: Cannizzaro-Disproportionierung O

O

O

HO K

2

KOH

+

100 °C, 5 min 41 %

38 %

über

Im Praktikum: gekreuzte Cannizzaro-Disproportionierung

114

S4. Aldehyde und Ketone Hydridquelle Ameisensäure: Reduktive Aminierung nach Leuckart-Wallach O

R +

R1

R2

N H

R

R HCO 2H 160 °C - CO2

R1

N

R

O

via R2

O

H H

NR2 R2 R1

im Praktikum:

115

S4. Aldehyde und Ketone Im Praktikum: gekreuzte Cannizzaro-Disproportionierung mit Formaldehyd z. B.:

O

O

O

HO K

KOH

2

+

100 °C, 5 min 38 %

41 %

über

c) mit Ameisensäure: Reduktive Aminierung nach Leuckart-Wallach O

R +

R1

R2

N H

R

R HCO 2H 160 °C - CO2

R1

N

R

O

via R2

O

H H

NR2 R2 R1 116

S4. Aldehyde und Ketone

Oxidation: allgemeiner Mechanismus

Ladung

H

Y Oxn H

Y O

Ox+n

R

H

O

O

m

X

H

X

prim. Alkohol gem. Diol sek. Alkohol

+

m+2

R

R

Carbonsäure Keton

Y

Oxn-2

+ H+

X

Aldehyd H2O

Ladung-1

H

m, n: Oxidationsstufen. Wenn Y einfach an das Oxidationsmittel Ox gebunden, dann Freisetzung von HY.

117

S4. Aldehyde und Ketone Oxidation KMnO4: ein Praktikumsversuch

KMnO4, CH2Cl2, H2O OH

O OH

"Aliquat 336"

N Cl

Hauptbest. v. "Aliquat 336"

Phasentransferkatalysator: in DCM (aber n. in Wasser) lösl. Tetraalkylammonium-Ion schleppt MnO4 in die org. Phase.

Mechanismus: zuerst Oxidation zum Aldehyd, dann Hydratisierung zum Acetal, dann erneute Oxidation zur Carbonsäure. 118

S4. Aldehyde und Ketone Oxidation mit Chrom(VI)-Reagenzien (nur noch selten verwendet): CrO3-verd. H2SO4 od. HOAc in Aceton (Jones-Oxidation, ungeeignet, wenn Selektivität nötig, "sledge hammer method") Pyridiniumchlorochromat (PCC, schwach sauer)

O

Mech.:

O CrVI H R

OH

OH

O

O H

CrO3Cl–

O X

- H2O

R

H

O CrVI OH X

O R

+

X

O

OH CrIV OH

Cr3+ grün

nur zum Aldehyd: CrO3·2 Pyr in DCM (wasserfr. => Ox. nur zum Aldehyd, "Collins-Reag.") 119

S4. Aldehyde und Ketone Ley-Oxidation:

kat. nPr4N RuVIIO4 (Tetra-n-propylammoniumperruthenat, TPAP), stöch. NMO.

O R1

H H R2

O

n

Pr4N+ RuO4- (5 mol-%), NMO (1.5 Äquiv.), DCM-MeCN (9:1), Mol.-sieb, rt

O R1

R2

N O

N-Methylmorpholin-N-oxid

- f. prim. od. sek. Alkohole - milder als RuVIIIO4, löslich in org. LM - auch andere Oxidationstufen von Ru beteiligt Zusatz von Wasser führt, wie auch bei Chromsäure, aufgrund von 1,1-Diol-Bildung zur Weiteroxidation des Aldehyds zur Carbonsäure (Stark-Variante)!

Lindel, TU Braunschweig

120

S4. Aldehyde und Ketone Häufige Variante: Swern-Oxidation; Agens "aktiviertes DMSO": O

O O

Cl

Cl

S

Cl

O S

O

Cl

R1

R2

S

O

Alkohol

S

Cl S

O

+O C O

Cl

+ C O

R2 H O

R1

Cl

O

DMSO Oxalylchlorid OH

Aktives Reagenz

O

, + Cl

R2 NEt3 H

R1

R2

H O S

CH2

R1

+

S

O

Aldehyd, Keton

Reaktion bei -78 °C; zuerst Bildung von CO2 und CO abwarten, dann Zugabe des Edukts und nach ca. 30 min Zugabe von NEt3. 121

S4. Aldehyde und Ketone Dess-Martin-Oxidation O

O CO2H

KBrO3

I

I

HO

1

R

R

- HOAc

Dess-MartinPeriodinan (DMP) O

O 2

O I OAc AcO OAc

O

IBX

o-Iodbenzoesäure OH

Ac2O

O

R1

2

R1

O R2

O R - HOAc I O H AcO OAc OAc

O

I OAc

- gelingt auch mit IBX, was allerdings nur in DMSO löslich ist

122

S4. Aldehyde und Ketone

Lindgren-Pinnick-Oxidation: Aldehyd zur Carbonsäure mit Natriumchlorit (NaClO2): Na

Na

O

O R

O

H O

H

R

Cl

OH O

O

Cl

alternativer HOCl-Fänger (Zusatz v. z. B. 10 Äquiv.): HOCl

R

+ NaOCl

O stark oxidierend, kann durch H2O2 zu Chlorit reoxidiert werden (Reaktion?)

Cl HO

123

S5. Carbonsäurederivate Versuche im Praktikum: Oxidation von Alkylaromaten zu aromatischen Carbonsäuren mit KMnO4

Benzoesäure, Phthalsäure, Terephthalsäure Oxidation von prim. Alkoholen und Olefinen unter Phasentransferkatalyse

Hexansäure, Oktansäure, Heptansäure Carbonsäuren aus Methylketonen durch Haloformreaktion

Benzoesäure, Veratrumsäure, 4-Chlorbenzoesäure, 4-Brombenzoesäure, Naphthoesäure

S5. Carbonsäurederivate Versuche im Praktikum: Hydrolyse von Nitrilen zur Carbonsäure

(4-Nitrophenyl)-essigsäure, Bernsteinsäure, Phenylessigsäure Veresterung von Carbonsäuren

(4-Nitrophenyl)-essigsäuremethylester, Diethylsuccinat, Diethylphthalat, Ethyloctanoat, Methylbenzoat, Ethylbenzoat Darstellung von Essigsäureestern aus Acetanhydrid

Acetylsalicylsäure, Essigsäureheptylester, L-Menthylacetat, Essigsäurebutylester, Essigsäurehexylester Darstellung von Carbonsäureestern durch Alkoholyse von Säurechloriden

Ethyl-3,5-dinitrobenzoat, Isopropyl-3,5-dinitrobenzoat Darstellung von Carbonsäurechloriden und Aminolyse zum Carbonsäureamid

4-Chlorbenzamid, Essigsäureamid, Acetylsalicylsäureamid, Bernsteinsäureamid, Phthalsäureamid, Terephthalsäureamid

S5. Carbonsäurederivate Versuche im Praktikum: Hydrolyse von N-Alkylformaniliden N-Ethyl-3-toluidin Darstellung von Harnstoffderivaten N-(4-Ethoxyphenyl)-harnstoff Darstellung von p-Toluolsulfonsäurealkylestern

Methyltosylat, Ethyltosylat, Propyltosylat Darstellung von Sulfonsäureamiden

Benzolsulfonamid- oder Toluolsulfonamid von Benzylamin, Benzolsulfonamid- oder Toluolsulfonamid von Anilin, Benzolsulfonamid- oder Toluolsulfonamid von NMethylanilin, Benzolsulfonamid- oder Toluolsulfonamid von 4-Chloranilin, Benzolsulfonamid- oder Toluolsulfonamid von 4-Bromanilin

S5. Carbonsäurederivate



polarisiert:

O    2 1 C R R

R1

Acetaldehyd (R1=CH3, R2=H): Bindungslänge 120 pm Dissoz.-Enthalpie DH = 740 kJ/mol Dipolmoment  = 9·10-30 Cm

R2

Halogenid

Alkyl, Aryl

Carbonsäurehalogenid

OAcyl

Alkyl, Aryl

Carbonsäureanhydrid

H

Alkyl, Aryl

Aldehyd

Elektrophilie

Alkyl, Aryl

Alkyl, Aryl

Keton

OH

Alkyl, Aryl

Carbonsäure

OAlkyl, OAryl

Alkyl, Aryl

Carbonsäureester

(=> Reaktivität gegenüber Angriff durch Nukleophile)

NH2,1,0(Alkyl,Aryl)0,1,2

Alkyl, Aryl

Carbonsäureamid

O–

Alkyl, Aryl

Carboxylat

Ordnen Sie R1 und R2 nach I- und M-Effekten! Et voilà ...

127

S5. Carbonsäurederivate Carbonsäure-Derivate reagieren nach einem Additions-Eliminierungsmechanismus, im Unterschied zu Aldehyden (Hydrid keine Austrittsgruppe!) und den meisten Ketonen. tetraedrisches Intermediat

Säurekatalyse: Je stärker basisch X, desto eher der untere Weg. Gleichgewichtsreaktion => das stabilere beider Carbonsäurederivate wird gebildet.

128

S5. Carbonsäurederivate Oxidation zu Arylcarbonsäuren gut mögl., da im Produkt kein -H mehr. H

H H -e

-H

H -e

H O

H OH H -H

Elektronenakzeptor: Oxidationsmittel KMnO4. Weiteroxidation des Benzylalkohols zur Dihydroxyverbindung, dann oxidative Spaltung des Enols zu Benzoesäure. im Praktikum:

Phasentransferkatalysator schleppt MnO4 in die org. Phase.

S5. Carbonsäurederivate Iodoformprobe auf Methylketone (Haloform-Reaktion) O R

KI3

O

HO CI3

R

I Na

I I

R

O

Na

O Na

R

OH

I I

+

I

O H O

Auch mit Cl2, Br2 ausführbar; Erweiterung: Trichlormethylketone als aktivierte Carbonsäure. im Praktikum, z. B.: O

Na

O

(Na-hypobromit)

MeO

Br2 (3 Äq.), NaOH aq. (10 Äq.), 10 °C

MeO

Abdest. v. CHBr3, Aufarb. mit Na2S2O5 (- SO2), dann HCl 75%

Lindel, TU Braunschweig

R

H

O MeO

OH

MeO Veratrumsäure

+

I

I I gelb, fest

S5. Carbonsäurederivate Veresterung von Carbonsäuren

häufig: Verwendung von Wasserabscheidern (azeotrope Veresterung) Azeotrop trennt sich bei Kondensation am Kühler; dichteres Wasser wird abgetrennt, organische Phase wird zurückgeleitet. Warum kann man im Basischen nicht verestern?

im Praktikum: Fruchtester (Obst) z. B. von Butter-, Valerian-, Capronsäure

131

S5. Carbonsäurederivate Verseifung von Estern: weit überwiegend unter "alkalischen Bedingungen" durch nukleophilen Angriff am Carbonyl-C-Atom durch Hydroxid oder Wasser Reaktivität: a) MeCO2R > EtCO2R > iPrCO2R > tBuCO2R b) RCO2Me > RCO2Et > RCO2iPr > RCO2tBu Sonderfall saure Verseifung von tert-Bu-Estern: Spaltung der Cquart-O-Bindung

132

S5. Carbonsäurederivate Caulerpenin AcO

OAc

aus der invasiven Grünalge Caulerpa taxifolia

OAc

Esterase, aktiviert bei Verwundung

Verwundungs-aktivierte Esterverseifung, gefolgt von Polymerisation des Aldehyds (Pohnert et al., J. Chem. Ecol. 2002, 2091)

O

O

Mechanismus?

133

S5. Carbonsäurederivate Verseifung von β-Oxocarbonsäureestern: Decarboxylierung

R1 = OR: Malonsäureester

Decarboxylierung

Keto-Enol-Tautomerie

(R1 = Alk: "Ketonspaltung")

134

S5. Carbonsäurederivate Synthese von Carbonsäurechloriden

auch mit 1 PCl5 (-> POCl3 + HCl) und 1/3 PCl3 (-> H3PO3). Unreaktivere Carbonsäurederivate lassen sich aus den reaktiveren synthetisieren. Carbonsäuranhydride aus Carbonsäurechloriden: Mechanismus?

O OH OH Salicylsäure

Ac2O (1.2 Äq), H2SO4 (kat.), Rückfluss, 2 h

O OH

85% OAc

im Praktikum: Nutzung von Acetanhydrid

Acetylsalicylsäure (Aspirin) 135

S5. Carbonsäurederivate Alle Hydride von LiAlH4 stehen zur Reduktion zur Verfügung. Amid-Reduktion:

,β-unges. Ester -> Allylalkohole

regioselektiver Angriff von Hydrid an der sterisch weniger gehinderten Epoxid-Seite

136

S5. Carbonsäurederivate LiAlH4

X=NH: Imin Bei Amiden greift der Sauerstoff am Aluminium an, resultierend in der Reduktion zum Amin und nicht zum Alkohol.

137

S6. Enolate Versuche im Praktikum: Aldol-Reaktion

Benzalaceton, 3-Hydroxy-2-methylpentanal, 2-Ethyl-3-hydroxyhexanal, 4-Methoxybenzylidenaceton, Dibenzylidenaceton Variante nach Cope

Butyliden-malonsäurediethylester, Isobutyliden-malonsäurediethylester, Benzylidenmalonsäurediethylester Variante nach Knoevenagel und Doebner: Zimtsäure, 4-Methoxyzimtsäure Nitroaldol-Reaktion: 3,4-Dimethoxy--nitrostyrol Claisen-Kondensation: Acetessigsäureethylester Orthoessigsäurekondensation: -Ethoxymethylen-acetessigsäureethylester Acylierung von β-Dicarbonylverbindungen

2-Benzoyl-3-oxo-butansäureethylester, Benzoylmalonsäurediethylester Alkylierung von β-Dicarbonylverbindungen

Propylmalonsäurediethylester, Isobutylmalonsäurediethylester, Butylmalonsäurediethylester, 2Acetyl-hexansäureethylester, 2-Acetyl-4-methyl-pentansäureethylester

S6. Enolate Versuche im Praktikum: Michael-Addition: 2-Oxo-6-phenylcyclohex-3-en-1-carbonsäureethylester Mannich-Reaktion: 1-Phenyl-3-piperidino-propan-1-on, 3-Dimethylamino-1-phenyl-propan-1-on, 3Dimethylamino-1-(4-mehoxyphenyl)-propan-1-on, 3-Dimethylamino-2-methyl-1-phenyl-propan-1-on, 1-Phenyl-5-piperidino-pent-1-en-3-on

S6. Enolate Vorab: Was ist ein Enol, was ein Enolat? Knoevenagel-Kondensation stark CH-acider Verbindungen mit Aldehyden oder Ketonen

EWG: "electron withdrawing group" Piperidin (oder auch Pyridin, Prolin) wirkt als nukleophiler Katalysator. EtOH, Piperidin

Emil Knoevenagel (1865-1921)

eine Thiobarbitursäure Lindel, TU Braunschweig

140

S6. Enolate

O HN

NH

O

O H H

Barbitursäure: pKa 4.0 (A. v. Baeyer 1864) Meldrum-Säure: pKa 4.97 (H2O, vgl. Dimethylmalonat pKa 13) Grund: σCH-Orbital der -CH-Bindung hyperkonjugiert mit π*CO -Orbital Synthese durch Kondensation von Malonsäure und Aceton in Ac2O/H2SO4

Grund: weiträumig delokalisiertes Anion Synthese aus Malonsäurediethylester und Harnstoff in Anwesenheit von NaOEt. 141

S6. Enolate pKa-Werte, auch CH-acider Verbindungen

Anionen in Wasser besser stabilisiert als im unpolareren DMSO (Wasser 78.5 vs. DMSO 46.7), besonders wenn durch H-Brücken stabilisierbar (=> pKa-Werte in DMSO größer); CH-Aciditäten in Wasser und DMSO ähnlicher.

142

S6. Enolate DMSO (pKa 35.1) bei kleinen Aciditäten geeigneter als Wasser (pKa 15.5) in DMSO

pKa von iPr2NH in DMSO: 35 Was ist LDA? 143

S6. Enolate Knoevenagel-Kondensation: organokatalysiert

Katalysezyklen sind für alle katalysierten Reaktionen formulierbar und erfassen den Weg des Katalysators bis zu seiner Rückbildung. Edukte und Produkte der stöchiometrischen Reaktion treten ein bzw. aus.

List, Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 1730 144

S6. Enolate Knoevenagel-Kondensation

2,7-Dichlor-9H-fluoren Im Praktikum: ausgehend von Malonsäurediethylester Knoevenagel-Michael-Kombination: möglicher Mechanismus? O O

O

Trivialnamen der Edukte?

O

Warum nicht NaOH als Base?

Na, EtOH 40 °C, 12 h, 50 %

O O

O

145

S6. Enolate Knoevenagel-Doebner-Kondensation: Malonsäure statt Malonester => Decarboxylierung

ein Zimtsäurederivat (im Prakt.: Zimtsäure) Keto-Enol-Tautomerie über:

146

S6. Enolate Feist-Bénary-Synthese von Furanen O R2 +

R1

O

O

O

Base R4

R3

R1 R2

X

-Halocarbonylverb. -Ketoester

R3

O

R4

über -Hydroxydihydrofuran

z. B.

O

O

O Cl

H

O OCH3

+

OEt

Pyridin, rt, 5 d O

O O

O

O OEt Cl

KOH

+ O

OCH3

EtO O

O

OCH3

reaktiver 147

1851-1930

S6. Enolate Claisen-Kondensation (Ludwig Claisen, 1887) zweier enolisierbarer Ester:

ein Esterenolat

Stöchiometrische Mengen Alkoholat nötig, da das Produkt azider ist als die Edukt-Ester; Bildung des Enolats Triebkraft der anderenfalls endergonischen Reaktion. Deshalb mind. 2 -Wasserstoffe im Edukt nötig, da sonst kein Produkt-Enolat möglich.

Die alkoholische Base muss der Alkoholkomponente des Esters entsprechen. Warum? 148

S6. Enolate Dieckmann-Kondensation (1894):

intramolekulare Claisen-Kondensation zu Ringen, wenn jene nahezu ungespannt (5, 6)

Strukturen von Adipin- und Pimelinsäure? Gekreuzte Claisen-Kondensation: nur 1 Produkt (statt 4), wenn ein nicht-enolisierbarer (kein α-Proton) und ein sterisch wenig gehinderter Ester umgesetzt werden.

149

S6. Enolate Aldoladdition (1872, Wurtz, Borodin)

Wichtig: enantioselektive Varianten

erstes Beispiel: Dimerisierung von Acetaldehyd

-Hydroxy-n-butyraldehyd, "Acetaldol", Sdp. 83 °C (26 mbar) Name "Aldol": "Aldehyd + Alkohol" Formulieren Sie für beide Schritte die Mechanismen unter basischer und saurer Katalyse (Enolat- und EnolMechanismen)!

-Eliminierung

Produkt der Aldolkondensation, die unter drastischeren Bedingungen stattfindet.

Gekreuzte Aldolkondensation mit Keton als Enolat-Komponente, z. B.:

Dibenzylidenaceton Lindel, TU Braunschweig

150

S6. Enolate Aldolkondensation im Praktikum, z. B:

Chalcon

Zimtaldehyd

151

S6. Enolate Michael-Addition:

Formulieren Sie den Mechanismus über das thermodynamisch stabilere Enolat! Warum verläuft die Reaktion nicht stereospezifisch?

E R1

  Nu

 O    C R2

O

Nu H R1





E

 R2 H

Nu H

O

E R2

R1 H H

N H z. B. H H 152

S6. Enolate Indigo-Synthese nach Adolf von Baeyer

Adolf von Baeyer (1835-1917)

Im Praktikum: o-Nitrobenzaldehyd (1 g) in Aceton (3 mL), + Wasser (6 mL), + 1M NaOH, fertig! 153

S6. Enolate Robinson-Anellierung: Michael-Addition, gefolgt von Aldolkondensation

Mechanismus?

Wieland-Miescher-Keton

Sir Robert Robinson (1886-1975), NP 1947

154

S6. Enolate Mannich-Reaktion (v. Enolen)

Aldehyd ohne -H (nicht enolisierbar, hier: Formaldehyd)

Iminium-Ion

2. Schritt:

β-Aminocarbonylverbindung "Mannich-Base" 155

S6. Enolate Mannich-Reaktion im Praktikum, z. B.

156

S6. Enolate -Deprotonierung, wenn keine β-Ketogruppe (o. ä.): z. B. mit LDA [pKa von HN(iPr)2 ca. 35; in situ-Deprotonierung mit nBuLi (pKa > 40)]:

ein Silylenolether -Deprotonierung, wenn kein -Proton:

ein Silylvinylketenacetal 157

S6. Enolate Kinetische und thermodynamische Kontrolle

höher subst. DB im "thermodyn. Enolat"; hier auch: konjugiert

Ireland-Modell:

energieärmerer ÜZ zum "kinetischen Enolat" Diastereoselektive Deprotonierung "trans" zur äquatorial positionierten Phenylgruppe wg. günstigerer C-H/*C=O-Überlappung

158

S6. Enolate Kinetische und thermodynamische Kontrolle: Beispiel Enolat-Bildung

Lindel, TU Braunschweig

159

S6. Enolate Kinetische und thermodynamische Kontrolle: Temperatur

160

S6. Enolate Mukaiyama-Aldoladdition: urspr. Lewis-Säure TiCl4, stöchiometrisch

kein Zimmerman-Traxler-ÜZ Silylenolether-Teilstruktur + Aldehyd oder Keton + Lewis-Säure

Diastereoselektivität: R2 klein, R3 groß => anti-Addukt, unabh. v. Doppelbindungsgeom. R2 groß => syn-Addukt, unabh. v. Doppelbindungsgeom. Lewis-Säure groß => anti-Addukt

161

S6. Enolate Mukaiyama-Aldoladdition auch in wässr. Lösung,

mit nicht hydrolysierbaren Lewis-Säuren:

Silylenolether

Chem. Soc. Rev. 2008, 1502.

162

S6. Enolate HWE-Olefinierung

Still-Gennari-Olefinierung

disubstituiert

HWE-Varianten schneller als WittigReaktionen mit stabilisierten Yliden, da anionische statt neutraler Nukleophile

trisubstituiert aus: Brückner, Reaktionsmechanismen

163

S6. Enolate HWE-Olefinierung im Praktikum:

OMe

OMe O (EtO)2P

O NaOH (50proz.), PhMe, Aliquat 336, 90 °C, 30 min 75%

+

O O P O O

Na

In Abwesenheit elektronenziehender Gruppen bleibt die "normale" Wittig-Reaktion Standard.

164

S6. Enolate Allgemeiner Mechanismus der Horner-Wadsworth-Emmons-Reaktion (aus: J. Org. Chem. 1999, 5845)

trans günstiger

E bevorzugt

165

S6. Enolate

Freie Enthalpie in Me2O 9.2 kJ/mol günstiger => 97.5 (E):2.5 (Z, 298 K, Arrhenius-Gl.)

Mechanismus der Horner-Wadsworth-Emmons-Reaktion (Ando, JOC 1999, 6815)

166

S6. Enolate Still-Gennari-Variante (1983) der HWE-Reaktion zu (Z)-Alkenen ausgehend von partiell fluorierten Phosphonaten und KHMDS/18-Krone-6

Ando-Variante der HWE-Reaktion zu (Z)Alkenen: -Diphenoxyphosphoryl-Substitution O (EtO)2P

CO2Et

PCl5, 75 °C

O Cl2P

CO2Et

PhOH, NEt3, PhH

O (PhO)2P

CO2Et

Ethyl 2-(diphenoxyphosphoryl)acetat

(i) Triton B, MeOH (ii) PhCHO CO2Et

Z:E 9:1

Triton B = BnNMe3+ OHNaH auch möglich

167

S7. Organomagnesiumverbindungen Versuche im Praktikum: Addition von Grignard-Verbindungen an Aldehyde, Ketone und Ester

2-Methylpentan-3-ol, 3-Methyl-1-phenylbutan-2-ol, 2-Methylbutan-2-ol, 2,3Dimethylbutan-2-ol, 3-Ethylpentan-3-ol, 3-Methylpentan-3-ol, Triphenylmethanol

S7. Organomagnesiumverbindungen Je größer die Differenz der Elektronegativitäten, desto reaktiver die Organometallverbindung. 1,8 1,6

z. B.

1,53

1,4

1,27

1,2

1,18 1,03

1

0,84

0,8

ionic char.

0,78 0,76 0,75

0,6

Diff EN (C) 0,49

0,4 0,2 0 Li

Mg

Ti

Al

Zn

Sn

steigende Reaktivität

Lindel, TU Braunschweig

Si

Cu

B

Kohlenstoff ist partial negativ geladen (AllredRochow electronegativity 2.5).

S7. Organomagnesiumverbindungen

  H3C Br ENC 2.55

Mg-Späne

ENBr 2.96

  H3C Mg Br ENC 2.55

ENMg 1.31 Victor Grignard

(1871-1935, Nobelpreis 1912)

Et2O

NH4Cl-Lösung Aus Estern werden mit 2 Äq. Grignard-Reagenz tertiäre Alkohole.

170

S7. Organomagnesiumverbindungen Test des Standardlösungsmittels THF auf Trockenheit:

aus: Brückner, Reaktionsmechanismen

171

S7. Organomagnesiumverbindungen Bildungsmechanismus einer GrignardVerbindung (Oxidationsstufe des Kohlenstoffs in MeMgI?):

172

S7. Organomagnesiumverbindungen Schlenk-Gleichgewicht in Lösung:

Temperatur Tieftemperatur-1H-NMR-Spektrum

der Methylwasserstoffe von (a) MgMeBr(diglyme), (b) MgMeBr(NEt3), (c) MgMeBr(thf), (d) MgMe2 in THF-d8 (0.04 M). MeMgBr

MeMgBr

MeMgBr

aus: Youssef et al., J. Organomet. Chem. 2005, 1178.

Synthese von MgMe2: Fällung aus Lösung von MeMgBr in Et2O durch Zugabe von Dioxan bei -40°C, 1 d MgMe2

173

S7. Organomagnesiumverbindungen Einige Mg-organische Verbindungen wurden kristallisiert (Bsp.)

Kristallstruktur von [MgMeBr(thf)(tmeda)]

J. Organomet. Chem. 2005, 1178. 174

S7. Organomagnesiumverbindungen Wichtige Reaktionen von Grignard-Verbindungen

RMgX weniger basisch als RLi => Bildung von Grignard-Reagenzien durch Deprotonierung nur bei aciden Verbindungen möglich, z. B. terminalen Alkinen. Standard: Halogen/Mg-Austausch!

Reaktion und Bildung

175

S7. Organomagnesiumverbindungen

Unter 0 °C reagieren nur Aldehyde und einige Ketone mit Grignard-Reagenzien. => Ester-, Nitril- oder Amid-funktionalisierte Grignard-Reagenzien stabil bei -20 °C. iPrMgBr wird zur Synthese C(sp2)-Mg-Verbindungen gegenüber Mg bevorzugt. aus: Knochel et al., ACIE 2003, 4302.

176

S7. Organomagnesiumverbindungen

ACIE 2003, 4302.

177

S7. Organomagnesiumverbindungen Reaktionen von Grignard-Verbindungen durch Übergangsmetalle katalysierbar, z. B. Corriu-Kumada-Kreuzkupplung (1972)

dppe: 1,2-Bis(diphenylphosphino)ethan Industrie:

178

S7. Organomagnesiumverbindungen Grignard-Reaktionen mit Aldehyden und Ketonen (selektiv bei -20 °C)

Grignard-Reagenzien können auch Epoxide öffnen, auf der sterisch ungehinderteren Seite.

S8. Umlagerungen Versuche im Praktikum: Hofmann-Abbau von Carbonsäureamiden

Benzylamin, Anthranilsäure N-Alkylformanilide über Chapman-Umlagerung

N-Ethyl-3-methylformanilid

S8. Umlagerungen Umlagerungen: Reaktionen, bei denen ein Substituent an ein anderes Atom wandert [n,m]-Nomenklatur: ausgehend von der gelösten Bindung (beidseitig Position 1) werden die Atome nach beiden Seiten fortlaufend nummeriert, wobei n und m angeben, zwischen welchen Atomen im Produkt die neue Bindung ausgebildet wird, z. B. [1,2]-Umlagerung (Shift):

Lindel, TU Braunschweig

181

S8. Umlagerungen Beckmann-Umlagerung: Oxim zum Säureamid

ImidocarbonsäureTautomer des Amids

z. B.

Es wandert der zur OXAbgangsgruppe anti-ständige Rest. Wasserstoffe wandern nie. Ernst Otto Beckmann (1853-1923)

182

S8. Umlagerungen Beckmann-Umlagerung: Oxim zum Säureamid N

OH

O

O

kat. konz. H2SO4,

H2N

NH

OH

kat. H2O, -Caprolactam, lagerfähig

Cyclohexanonoxim

H N

H2N

O

O

NH OH n-mal

O

O H2N

N H

H N

O OH

O n

Polyamid 6 ("Nylon 6", "Perlon", "Dederon"); Struktur von Nylon 6,6? 183

S8. Umlagerungen Beckmann-Umlagerung

O

N

O

OH

NH

NH2OH-HCl, NaOH

kat. ZnCl2, MeCN

Cl

95%

N

kat.

Cl

90%

N N

Cl

Cyanurchlorid

HO

N

H

pTsCl, NEt3, kat. DMAP, DCM, 3 h, rf

OTIPS H MeO OMe

O

H H N OTIPS

74%

H MeO OMe

184

S8. Umlagerungen Wanderung einer Alkylgruppe vom Carbonyl-C zum elektronenarmen N O

Hofmann-U.

(v. Säureamid)

R

R

Curtius-U.

(v. Säureazid)

NH2

N H

OH

O

1) Ac2O 2) DBU

R

N

R

N

C

O

Isocyanat

O R

-Eliminierung von HBr

NaOH

O

Lossen-U.

(v. Hydroxamsäure)

HOBr

N

N

N

 oder h

Retention der Konfiguration des wandernden Zentrums! Wanderung desto schneller, je elektronenreicher die wandernde Gruppe. Nitren-Intermediat nicht immer gesichert.

185

S8. Umlagerungen Genauerer Mechanismus der Hofmann-Umlagerung: anionisch

S. M. Mandel, M. S. Platz, Org. Lett. 2005, 7, 5385

Lossen-Umlagerung analog mit Acetat statt Bromid 186

S8. Umlagerungen (i) Br2, NaOMe, MeOH, -78 °C, 1 h

Hofmann-U.

(v. Säureamid)

(ii) 65°C, 1 h

HO H 2N

O

O

NH O

Lossen-U.

(v. Hydroxamsäure)

OH

N

HN

N O

N

1) Ac2O, Pyridin 2) DBU, THF-H2O, rf

N

H2 N O

O

Curtius-U.

(v. Säureazid)

Diphenylphosphorylazid 187

S8. Umlagerungen Hofmann-Umlagerung

initiiert durch verschiedene Oxidanzien H

O

O NH2

O

70%

H N

H

Pb(OAc)4, t BuOH, 50 °C

Cl

O

Ot Bu NH

H N

Cl

Im Praktikum:

188

S8. Umlagerungen Curtius/Schmidt-Umlagerung

O

O

1)

OH OMe

Boc2N O

O

O

Cl

C

, NEt3, THF, -10 °C

2) NaN3, H2O, -10 °C, 90 min 3) PhMe, rf, 2 h 85%

N OMe

Boc2N O

Org. Lett. 2004, 6, 213

Synlett 2012, 2627 189

S8. Umlagerungen Wolff-Umlagerung: -Diazocarbonylverbindung zum Keten O H

R

Ag(I) oder h

N

R

O

- N2 R

Keten

O C C

CH

H

N

Wolff-Umlagerung

-Diazoketon synthetisierbar z. B. aus dem Säureanhydrid mit TMSCHN2 oder aus dem Keton z. B. durch i) Base, ii) TosN3 unter Bildung von TosNH2.

Schlüsselschritt der Arndt-Eistert-Homologisierung von Carbonsäuren, z. B.:

1) NEt3 2) ClCO2Et 3) CH2N2

OH

BocHN O Boc-Phe-OH -Aminosäure

Lindel, TU Braunschweig

CF3CO2Ag, NEt3

H BocHN

N O

O

H2O

N [1,2], Retention

BocHN

OH

Boc- -Phe-OH -Aminosäure

190

S8. Umlagerungen Baeyer-Villiger-Oxidation:

Menthon

Es wandert der elektronenreichere Rest unter Retention der Konfiguration aus antiperiplanarer Position.

Ozonolyse/reduktive Aufarbeitung des Silylenolethers (unten) zum regioisomeren Lacton aus: Brückner, Reaktionsmechanismen

191

S8. Umlagerungen Wanderungstendenz:

Baeyer-Villiger-Oxidation ?

?

O O

O

O TFAA-H2O2 (4 eq), DCM, 0 °C, 3 h

HO

H

tert. Alkyl > sec. Alkyl > Ph, Bn > prim. Alkyl > Methyl

O HO

H

O TFA

O

O H

OH

Dakin-Reaktion

192

S8. Umlagerungen "Pinakol"

Pinakol-Umlagerung Pinakol-Kupplung:

"Pinakolon" Pinakol-Uml.:

O

Mech.?

aus: Brückner, Reaktionsmechanismen

Im Praktikum:

193

S8. Umlagerungen Von -Pinen zu Kampher (2-Bornanon):

Wagner-Meerwein

Uml.

-Pinen

Carbeniumion

Nicht-klassisches Carboniumion

Isoborneol

(-)-Kampfer (2-Bornanon)

S8. Umlagerungen Wagner-Meerwein-Umlagerungen:

OH

HCO2H, 45 °C

[1,2]

51%

O

Br

Br HO

N

MeO2C N H O

MeSO3H DCE, 50 °C 86%

O N

MeO2C

N

N H O

O N

O

S8. Umlagerungen Wagner-Meerwein-Umlagerungen: via Ph OH O

SnCl4, DCM, -78 °C, 94%

O

Ph OH

H

Marson et al., TETL 2002, 43, 6637

Martinez et al., TETAsymm 2002, 12, 3325

oder ionisch

S8. Umlagerungen Cope-Umlagerung (nur C in den -Systemen)

H ca. 140 kJ/mol

Sessel-ÜZ Oxy-Cope-Umlagerung: Triebkraft zum Aldehyd; Beschleunigung bei Zusatz von KH, da stabileres Enolat gebildet wird.

Claisen-Umlagerung (= Oxa-Cope-Umlagerung, 1912): Im Praktikum: Erhitzen von Allylphenylether unter Rückfluss (192 °C, 65%), Np. 2-Methyl-2,3dihydrobenzofuran

197

S8. Umlagerungen Industrielle Synthese von Citral (BASF):

CHO - H2O

+

O

[3,3]

O

Claisen

[3,3]

O

Cope

OH

Ein Beispiel aus der Naturstoffchemie: H Boland et al.,

HWZ 20 min

H aktives Pheromon

Inaktiviertes Pheromon Ectocarpen aus Braunalgen

Angew. Chem. 1995

198

S8. Umlagerungen Chapman-Umlagerung von O-Aryl- oder -alkylamiden in N-Aryl- oder -alkylamide

Im Praktikum:

199

S8. Umlagerungen Benzilsäure-Umlagerung, im Praktikum:

Benzoin

Benzilsäure

Acyloinkondensation: Cyanid-katalysiert ("Organokatalyse"), Umpolungsreaktion

Lindel, TU Braunschweig

200

Z. Anhang - Z.1. Naturstoff-Isolierung Versuche im Praktikum: Naturstoffisolierung

O

- Furfural (aus Kleie oder Leinsamen)

MeO O

N

- Trimyristin (aus Muskatnuß)

OH

- Piperin (schwarzem Pfeffer) HO

- Hesperidin (aus Orangenschalen)

HO

- Sinalbin (aus weißem Senf)

O

HO

O

OH O

O

Welcher Naturstoff ist welcher?

O

OMe

OH

- Eugenol (aus Gewürznelken)

O

HO

O

O OH

HO

O

HO

S OH

O O O

O

MeO

O O

OH

OH

HO

N

O

O O

HO OMe

SO3 NMe3

S8. Umlagerungen TBSO

N

N O

Ts

Ts

TBSO TBAF, THF

N Ts

24% (5 Stufen)

O

TsHN

N Ts

OBn

(i) Überschuss MeMgBr

O

78%

N

N

OBn

Ts

OH

TsHN OBn

Meng-Yang Chang et al., TETL 2006, 47, 4865-4870

OBn O

(ii) 2 M HCl

OBn

(ii) Na, NH3(l), -78 °C, 1 h; -30 °C, 1 h

OH

NaIO4, RuCl3-xH2O, CCl4/H2O, rt, 6 h

OBn

O

mCPBA, NaHCO3, DCM, rt, 4 h

Ts OH

OH

HO

NaH, BnBr, THF, rt

PCC, Celite

Hauptprod.

AllylMgBr, THF, -78 °C

N

OH

Ts

TBSO

TBSO

DMSO, (COCl)2, -78 °C; NEt3

34% (2 Stuf en)

Statin

OH

H2N OH

O

202

Übungsaufgaben

MeO

I

MeO2C

MeO

O VinylMgBr, [nBu3PCuI]4, THF, HMPA, -45 °C to rt, 3 h, 54%

pTsOH, Glykol, PhMe, Rf, 3 h

MeO2C

O O MeO2C

OH O O

O

(i) BH3-THF (ii) H2O2, NaOH, H2O, THF, 0 to 50 °C, 3 h

O O

MeO2C

O O

MsCl, NEt3, Et2O, 0 °C to Rt, 3 h

O O MeO2C

OMs O

Danishefsky et al., J. Am. Chem. Soc. 1981, 4136: Synthese des Naturstoffs Quadron

O 203

Übungsaufgaben

LiBr, Aceton, Rf, 6 h

NaOMe, MeOH, 0 °C, 2 h, 47% (2 Schritte)

Br

O MeO2C

O

OTBS

Br

Ot Bu

O

, TiCl4, DCM, -78 °C to Rt, 40 min

H O MeO2C

MeO2C

HCl, H2O, Dioxan, Rf, 90 min

H

Br

Br

CO2(H, t Bu)

CH2N2, DCM, 74% (3 Stufen)

O CO2H

Danishefsky et al., J. Am. Chem. Soc. 1981, 4136: Synthese des Naturstoffs Quadron

204

Übungsaufgaben

Danishefsky et al., J. Am. Chem. Soc. 1981, 4136: Synthese des Naturstoffs Quadron

205

Übungsaufgaben KOH, MeOH, Rf, 90 min, quant

PhSeCl, EtOAc, Rt, 3 h

H O CO2H

PhSe

H2O2, Pyridin, DCM, 78% (2 Stufen)

H

O

O CO2H

CO2H

(i) LDA; (ii) H2CO, THF, -23 °C, 80 min, 60%

H2, Pd/C, MeOH, Rt, 1 h

O HO

CO2H

Danishefsky et al., J. Am. Chem. Soc. 1981, 4136: Synthese des Naturstoffs Quadron

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Übungsaufgaben

ein Sesquiterpenoid Man verfasse eine Tabelle, aus der hervorgeht, welche funktionellen Gruppen mit den Reagenzien nicht reagieren.

Danishefsky et al., J. Am. Chem. Soc. 1981, 4136: Synthese des Naturstoffs Quadron

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