Herz

© Urban & Vogel 2003

Schwangerschaft und Kardiomyopathie Bernhard Maisch, Steffen Lamparter, Arsen Ristic´, Sabine Pankuweit1

Diese Übersicht zum Thema Schwangerschaft und Kardiomyopathie umfasst Diagnostik und Therapie präexistenter Kardiomyopathien (dilatativ, inflammatorisch, hypertrophisch, nicht klassifizierbar und andere), d.h. der bereits vor einer Schwangerschaft bekannten Herzmuskelerkrankung, und den Umgang mit während oder unmittelbar (bis 6 Monate) nach einer Schwangerschaft aufgetretenen Kardiomyopathien. Präexistente Kardiomyopathien: Bei den präexistenten dilatativen oder (post)inflammatorischen Kardiomyopathien sollte der Schwerpunkt ärztlichen Handelns vor Eintritt einer Schwangerschaft darin bestehen, mit dem Ehepaar die Risiken der Belastung durch eine Schwangerschaft zu besprechen und bei einer Ejektionsfraktion < 50% bzw. einer linksventrikulären Dilatation entsprechend den Empfehlungen der European Society of Cardiology von einer Schwangerschaft abzuraten. Diese Empfehlung gilt nicht für die meist unproblematischen hypertrophischen, nichtobstruktiven Kardiomyopathien. Hier sind die obstruktiven Formen und Patienten mit neu auftre-

tendem Vorhofflimmern besonders zu beachten. Bei Letzteren sind eine Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin und eine Rhythmuskontrolle mit Betablockern oder Digoxin auch in der Schwangerschaft möglich. Peripartum-Kardiomyopathie. Bei der Schwangerschaftsoder Peripartum-Kardiomyopathie, bei der die Kardiomyopathie erst im Lauf der Schwangerschaft entdeckt wird, ist eine enge gemeinsame Betreuung durch den Gynäkologen und Kardiologen erforderlich. Bei hämodynamischer Verschlechterung der Mutter sollte eine vor- oder frühzeitige Beendigung der Schwangerschaft erwogen werden. Schwangerschaftskardiomyopathien, die erst postpartal auffallen, sind nicht selten inflammatorische Herzmuskelerkrankungen (Myokarditis), bei denen für Diagnostik und Therapie die Herzkatheteruntersuchung mit Entnahme von Endomyokardbiopsien zum diagnostischen Algorithmus gehören sollte, um eine ätiologisch fundierte frühzeitige Behandlung der Patientin zu ermöglichen. Dies gilt auch für die mit Perikarditis assoziierten postpartalen Kardiomyopathien.

Schlüsselwörter: Schwangerschaft · Dilatative Kardiomyopathie · Peripartum-Kardiomyopathie · Myokarditis · Perikarditis · Hypertrophische Kardiomyopathie Herz 2003;28:196–208 DOI 10.1007/s00059-003-2468-x

Pregancy and Cardiomyopathies This overview on the topic of cardiomyopathy and gestation comprises the diagnostic and therapeutic options of patients with preexistent cardiomyopathies (dilated, hypertrophic, inflammatory, and others) and with cardiomyopathies which have been discovered during or in the 6 months following delivery. Cardiomyopathies Preexistent before Gestation: If cardiomyopathy is present before an intended gestation, the couple should be advised against pregnancy because of the high risk of deterioration both during gestation and peripartum. If pregnancy occurs, according to ESC (European Society of Cardiology) recommendations termination should be advised if the ejection fraction is < 50% and/or the LV dimensions are definitely above normal. If termination is refused, the patient must be checked regularly by both gynecologist and cardiologist, by the latter to perform regular echocardiograms. Termination is not recom-

mended for the hypertrophic (nonobstructive) cardiomyopathies. If atrial fibrillation occurs, anticoagulation with low molecular weight heparin and digoxin and/or Betablockers are recommended for rhythm and rate control. Peripartum Cardiomyopathies: In peripartum cardiomyopathies, which are discovered clinically postpartum, inflammation of the myocardium sometimes associated with pericarditis is frequently found. For those patients, we recommend heart catheterization with endomyocardial biopsy to allow for the exact diagnosis of the underlying cardiac process (inflammatory and/or viral vs autoreactive myocarditis or noninflammatory or nonviral [= idiopathic] forms). This diagnostic algorithm, which we recommend for any form of dilated cardiomyopathy, bears impact on treatment options beyond the mere heart failure therapy that should be instigated anyhow.

Key Words: Pregnancy · Dilated cardiomyopathy · Peripartum cardiomyopathy · Myocarditis · Pericarditis · Hypertrophic cardiomyopathy 1

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Klinik für Innere Medizin – Kardiologie der Philipps-Universität Marburg.

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Einführung Die Beziehung zwischen Schwangerschaft und Kardiomyopathie hat zahlreiche diagnostische und therapeutische Facetten [5–8, 11, 12, 16–22, 24–29, 31, 33, 34–38, 40, 42, 44–47, 50, 52, 54, 55, 59, 60, 63–69, 90, 94, 95, 106]. Klinisch bedeutsam sind u.a. die unterschiedlichen zeitlichen Bezugspunkte in der Interaktion von Schwangerschaft und Herzmuskelerkrankung: 1. Eine präexistente dilatative (DCM) oder hypertrophische Kardiomyopathie (HCM) kann unter den physiologischen Bedingungen einer Schwangerschaft exazerbieren und dekompensieren und so mütterliches und fetales Risiko beträchtlich erhöhen. 2. Eine „echte“ Schwangerschaftskardiomyopathie entsteht dagegen erst während oder im Gefolge der Schwangerschaft. Sie wird dann als Peripartum-Kardiomyopathie (PPCM) bezeichnet. Für sie werden überwiegend entzündlich-autoreaktive und in geringerem Maße (post)infektiöse und andere Ursachen angenommen. Hämodynamisch wurden PPCM sowohl als „low output“- [5–8, 11, 12, 17–22, 24, 25, 27–29, 31, 33, 36–38, 40, 42, 44–47, 50, 52, 54, 55, 59, 60] wie auch als „high output“-Kardiomyopathien [63] (analog zur Beriberi-Herzmuskelerkrankung [8]) gesehen. Auch eine reine Volumenüberbelastung [89] oder Kardiomyopathien als Folge tachyarrhythmischer Mehrbelastung des Herzens [101] wurden beschrieben. Diese Mehrbelastungen können präexistente Vitien [15, 66, 115], z.B. eine Aortenstenose [82], Hochdruckerkrankung [51] und Myokarditis [35, 43, 59, 73, 86, 90, 97, 104], aggravieren und gehören zu den am häufigsten genannten assoziierten ätiologischen Faktoren oder pathophysiologischen Vorbedingungen. Seltene Kofaktoren können ein vorbestehender maternaler Lupus oder eine Kollagenose [62] sein, die u.U. mit Antikörpern gegen Ro und La bei einer maternalen Kollagenose oder antikardialen [58, 59, 61] und Reizleitungsantikörpern [62], z.B. gegen Purkinje-Zellen, assoziiert sind. In seltenen Fällen kann auch ein Drogenabusus, z.B. Cocain, vorliegen [51]. Hormontherapie [48, 99], hormonproduzierende Tumoren, eine präexistente oder sich entwickelnde pulmonale Hypertonie [70], eine für dieses Alter seltene koronare Herzerkrankung der Mutter, eine spontane Dissektion einer Koronararterie [4] oder der Aorta [74] können das klinische Bild z.T. dramatisch komplizieren. Nicht unerwähnt bleiben soll, dass auch fetale Fehlbildungen und Erkrankungen die Prognose des ungeborenen Kindes bedrohen können. Dabei spielen angeborene Herzfehler eine besondere

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und oft letale Rolle, seltener eine tamponierende fetale Perikarderkrankung [105]. Dieser Beitrag beschäftigt sich deshalb anhand ausgewählter Fälle und der veröffentlichten Literatur zunächst mit • präexistenten HCM [72] und DCM oder einer Perikarditis [73] im Verlauf einer Schwangerschaft und • der PPCM, ihrer Epidemiologie, Pathophysiologie, Pathogenese, Symptomatik, Klinik und Therapie. Im Weiteren stützt er sich auf die Empfehlungen der European Society of Cardiology (ESC) [74] zum Management kardiovaskulärer Erkrankungen in der Schwangerschaft und Konsensusdokumente oder Übersichten amerikanischer und europäischer Expertengruppen [27, 31, 45, 55, 70–75, 80, 85, 94, 98, 113, 115]. Präexistente Kardiomyopathien in der Schwangerschaft Physiologische Anpassungsvorgänge in der Schwangerschaft Bereits im 2. Schwangerschaftsmonat steigt das Herzminutenvolumen an, um im 8. Monat ca. 45–50% über dem Ausgangswert vor Beginn der Schwangerschaft zu liegen [13, 29, 32, 39, 87, 88]. Ein weiterer Anstieg des Herzminutenvolumens tritt während der Wehentätigkeit auf [87, 88]. Parallel zum Anstieg des Herzminutenvolumens nimmt die Herzfrequenz in der Schwangerschaft um 10–15 Schläge/min zu, während der Blutdruck relativ konstant bleibt, wohingegen der periphere Widerstand nicht unerheblich abnimmt (Tabelle 1). Eine spontane Geburt oder Sectio sowie eine epidurale oder allgemeine Anästhesie verändern ihrerseits Hämodynamik und kardiale Belastung der Mutter [49]. Eine präexistente Herzinsuffizienz erfährt unabhängig von ihrer Genese durch eine Schwangerschaft eine hämodynamische Mehrbelastung [31]. Für Patientinnen mit präexistenter HCM oder einem Hochdruckherzen ist von einer zumindest verTabelle 1. Hämodynamische Mehrbelastungen gesunder Schwangerer. LVEDVI: linksventrikulärer enddiastolischer Volumenindex. Table 1. Additional hemodynamic burden in healthy pregnant women. LVEDVI: left ventricular enddiastolic volume index. LVEDVI Herzindex Nachlasterhöhung Herzfrequenzsteigerung Plasmavolumensteigerung Passagere Hypertrophie

10% 45–50% 28% 10–15% 20–25% Variabel

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gleichbaren Mehrbelastung auszugehen, solange es noch nicht zu einer Dilatation der Ventrikel gekommen ist. Bei präexistenter DCM ist unter Zugrundelegung der Frank-Starling-Straub-Beziehung dagegen von einem wesentlich ungünstigeren enddiastolischen Arbeitspunkt des Längen-Spannungs- bzw. Druck-Volumen-Diagramms auszugehen. A priori erhöhte enddiastolische Drücke bzw. Volumina schon zu Beginn der Schwangerschaft lassen bei erhöhter diastolischer Wandspannung bereits zu diesem kompensierten Zeitpunkt einen erhöhten Sauerstoffverbrauch im Vergleich zu gesunden Schwangeren erwarten, der sich im Verlauf der schwangerschaftsbedingten hämodynamischen Mehrbelastung dysproportional erhöht und Ausgangspunkt eines pathophysiologischen, negativen Remodelings während der Gravidität ist (Abbildung 1). Hypertrophische Kardiomyopathie ohne oder mit Obstruktion Frauen mit HCM tolerieren die Schwangerschaft meist recht gut, nicht zuletzt wegen der günstigen hämodynamischen Vorbedingungen mit kleinen Herzhöhlen [72, 74]. Die Hypertrophie kann jedoch unter der hämodynamischen Mehrbelastung der Schwangerschaft noch zunehmen. Da die HCM in ca. 50% der Fälle familiär gehäuft auftritt, kann die mögliche genetische Prädisposition auch für das Kind zu einer nicht unerheblichen psychischen Mehrbelastung der Eltern führen. Wenn in der sorgfältig zu erhebenden Familienanamnese Hinweise auf eine familiäre Form der HCM oder einen plötzlichen Herztod fehlen, ist das spätere Risiko für das Kind, an einer HCM zu erkranken, eher gering einzuschätzen. Die diagnostischen Maßnahmen bei Schwangeren sollten Echokardiographie, Belastungs-EKG und mehrere Langzeit-EKGs umfassen. Bei ausgeprägter diastolischer Dysfunktion können Lungenstauung, evtl. auch eine Lungenödem, die nicht selten unmittelbar peripartal oder während der Geburt auftreten, das klinische Bild komplizieren. In diesen Fällen sollten Betablocker [9] begonnen oder fortgeführt und niedrig dosierte Diuretika zusätzlich gegeben werden [72, 74]. Bei dauerhaftem oder wiederkehrendem Vorhofflimmern während der Schwangerschaft ist eine Antikoagulation mit Phenprocoumon (Marcumar®) erforderlich [74, 101], bei erstmaligem Auftreten ist eine subkutane Gabe von unfraktioniertem Heparin sinnvoll [74, 91, 101]. Die weitere Strategie der Antikoagulation sollte von einer Konversion in Sinusrhythmus, z.B. unter Betablockade, abhängig gemacht werden.

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Abbildung 1. Ausgangspunkt des pathologischen Remodelings bei präexistenter dilatativer Kardiomyopathie (DCM) ist die pathologische Druck(LVEDP)- Volumen-(SV, HZV) Beziehung der präexistenten DCM. Bei nominell gleicher schwangerschaftsbedingter hämodynamischer Mehrbelastung ist bei DCM der enddiastolische Druck als Ausgangspunkt im Druck-Volumen-Diagramm bereits nach rechts und oben verlagert. Für dieselbe SV- oder HZV-Steigerung infolge der Schwangerschaft muss die Vorlast um ein Mehrfaches gesteigert werden. HZV: Herzminutenvolumen; LVEDP: linksventrikulärer enddiastolischer Druck; NP: Normalpersonen: PCP: Pulmonalkapillardruck; SV: Schlagvolumen. Figure 1. Starting point of the pathological remodeling in patients with preexistent dilated cardiomyoapthy (DCM) is the already altered pressure (LVEDP) -volume (SV) relationship of the preexistent DCM. If one wants to achieve the same increase of stroke volume on the two pressure-volume curves of a) otherwise healthy pregnant women („gesunde Schwangere”) and b) women with preexistent DCM („präexistente DCM”) the preload has to be increased manyfold in the latter case. HZV: cardiac output; SV: stroke volume; LVEDP: left ventricular enddiastolic pressure; NP: normal controls; PCP: pulmonary wedge pressure.

Die nachfolgende Kasuistik beschreibt einen komplizierteren Verlauf einer 23-jährigen schwangeren Frau, bei der die hypertrophische obstruktive Kardiomyopathie (HOCM) erst im zweiten Trimenon der Schwangerschaft diagnostiziert wurde. Die Familienanamnese ergab zunächst keinen Anhalt für einen plötzlichen Herztod in der Familie. Der 19-jährige Bruder der Patientin wurde später untersucht: Bei ihm fand sich gleichfalls eine HCM ohne Obstruktion, sodass retrospektiv von einer familiären HCM auszugehen ist. Die Leitsymptome der Patientin waren Palpitationen und eine dysproportionale Dyspnoe. Die Ruheherzfrequenz betrug 78/min, der Blutdruck 115/70 mm Hg. Auskultatorisch imponierte ein unter Valsalva zunehmendes Systolikum über Erb, Jugulum und linksventrikulärem Ausflusstrakt bei normal lauten Herztönen. Nachdem im Ruhe-EKG bei Linkstyp bereits eindrucksvolle Endstreckenveränderungen und eine links-

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ventrikuläre Hypertrophie (Abbildung 2a) aufgefallen waren, ergab das danach angefertigte Langzeit-EKG 3 493 ventrikuläre Extrasystolen (VES), gehäuft Bigeminus, 204 Couplets sowie eine Fünfersalve (Abbildung 2b). Im Farb-Doppler-Echokardiogramm fand sich eine asymmetrische Septumhypertrophie mit einem Septumwulst von 23 mm, in der TM-Echoregistrierung zeigten sich eine systolische Vorwärtsbewegung (SAM) mit Septumkontakt, eine Ausflussbahnobstruktion mit einem Doppler-echokardiographischen Gradienten von 52 mm Hg, eine geringgradige Mitralinsuffizienz Grad I und eine Ejektionsfraktion (EF) von 89% bei

eher kleinen Herzhöhlen (Abbildung 2c). Wir behandelten während der Schwangerschaft mit Metoprolol (Beloc-Zok®). Die Schwangerschaft wurde im 8. Monat mit einer geplanten Sectio wegen der doch zunehmenden Dyspnoe bei diastolischer Dysfunktion und des nicht sicher abschätzbaren rhythmogenen Risikos beendet. Post partum persistierten bei der Patientin zunächst über 1 Monat seltene, sich selbst limitierende ventrikuläre Arrhythmien, die auf eine Kombinationstherapie mit Amiodaron und Betablocker ansprachen. Die Kombinationstherapie konnte im Verlauf in eine einfache Betablockertherapie umgesetzt werden,

Abbildungen 2a bis 2c. Hypertrophische Kardiomyopathie einer 23-jährigen Schwangeren. a) Ruhe-EKG mit Zeichen der Linksherzhypertrophie, die bis zum 6. Monat nicht weiter abgeklärt worden waren. b) Langzeit-EKG mit Siebenersalve. c) TM-Echokardiogramm mit Septum- (ASH) und Hinterwandhypertrophie sowie einer systolischen Vorwärtsbewegung des anterioren Mitralsegels (SAM). Figures 2a to 2c. Hypertrophic cardiomyopathy in a 23-year old pregnant woman. a) Resting-ECG with signs of left ventricular hypertrophy which has not been investigated previously. b) Holter monitorng with ventricular runs. c) Time motion echocardiogram with asymmetrical septal hypertrophy (ASH) and systolic anterior motion (SAM) of both mitral valve leaflets.

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nachdem die HOCM einer Alkoholseptumablation (PTSMA) zugeführt werden konnte und der Ausflussbahngradient anschließend nicht mehr nachweisbar war. Der heute 2-jährige Junge zeigt eine gegenwärtig noch nicht sicher bewertbare linksventrikuläre und Septumhypertrophie, wie sie in diesem Alter nicht pathognomonisch sein muss. Präexistente dilatative Kardiomyopathie Dass eine DCM vor einer Schwangerschaft gut dokumentiert ist, kommt selten vor. In diesen Fällen sollte stets durch eine sorgfältige Familienanamnese nach einer familiären Form, die in ca. 25% der DCM-Fälle auftreten kann, geforscht [59] oder bei sporadischen Fällen eine Myokarditis ausgeschlossen werden [59–61, 107–110]. Patientinnen mit einer hämodynamisch relevanten (EF < 50%) präexistenten DCM sollte nach den Richtlinien der ESC [74] von einer Schwangerschaft abgeraten werden. Bei einer EF < 50% legen die Empfehlungen der ESC eine Interruptio nahe. Insofern stellt die nachfolgende Kasuistik einer 31jährigen Bankkauffrau (B.N.) eine Ausnahme von dieser Empfehlung dar. B.N. war im September 1987 an einer Tonsillitis und Tracheitis erkrankt, erlitt damals eine Synkope und war 8 Wochen in einem auswärtigen Krankenhaus wegen V.a. Myokarditis in stationärer Behandlung. Als Korrelat der Bewusstlosigkeit fanden sich damals ventrikuläre Salven im Langzeit-EKG. Im Januar des Folgejahres wurde an einer süddeutschen Universitätsklinik erwartungsgemäß eine koronare Herzerkrankung als Ursache der eingeschränkten linksventrikulären Funktion (EF 32%) ausgeschlossen. Wegen eines Borrelia-burgdorferi-Titers von 1 : 250 erfolgte dort eine 2-wöchige Behandlung mit Ceftriaxon ohne wesentliche Befundbesserung. Im März 1988 wurde uns die Studentin zur Abklärung zugewiesen. Im Echokardiogramm fand sich damals ein linksventrikulärer enddiastolischer Durchmesser (LVEDD) von 68 mm, die Verkürzungsfraktion (SF) betrug 18%, die EF 28%. Im Langzeit-EKG zeigten sich intermittierendes Vorhofflimmern und ein Linksschenkelblock. In der linksventrikulären Endomyokardbiopsie fand sich eine aktive Myokarditis nach den Dallas-Kriterien [1], die In-situ-Hybridisierung auf Zytomegalievirus und die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) auf Enteroviren waren damals negativ, so dass von einer autoreaktiven Myokarditis mit Nachweis gebundener Antikörper in der Biopsie gegen Sarkolemm, Gefäßendo-

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thel und Fibrillen sowie zirkulierender Antikörper gegen humanes Myolemm auszugehen war (Abbildungen 3a bis 3d). Wir behandelten über 6 Monate mit initial 125 mg Decortin® H (Prednisolon) und reduzierten nach 1 Monat auf die Erhaltungsdosis von 15 mg/d. Begleitend wurde mit Captopril (Lopirin®), einem Thiazid und Digitalis behandelt. Wegen Bradyarrhythmiephasen wurden ein VVI-Backup-Schrittmacher implantiert und die subkutane Antikoagulation mit Heparin auf eine Marcumar®-Behandlung umgesetzt. Die im Juni 1988 durchgeführte Kontrollbiopsie ergab eine abgeheilte Myokarditis. Die hämodynamischen Parameter hatten sich verbessert (SF 22%, EF 34%, LVEDD 65 mm), aber nicht normalisiert, sodass eine Fortführung der bisherigen Therapie empfohlen wurde. Die Patientin ließ sich in den Folgemonaten nur noch hausärztlich behandeln. Im März 1989 entschloss sich die junge Frau mit ihrem Lebenspartner zu einer Trekking-Tour in den Himalaja, ohne unseren ärztlichen Rat zu suchen. Es kam zu einer deutlichen klinischen Verschlechterung, die sich auch in ungünstigeren echokardiographischen Parametern niederschlug (LVEDD 72 mm, SF 20%, EF 31%, kein Perikarderguss), wie externen Untersuchungsbefunden zu entnehmen war. Die Patientin erlitt in dieser Zeit auch einen rhythmologisch nicht näher abgeklärten zerebralen Krampfanfall. Erst 6 Jahre später suchte uns die Patientin, die zwischenzeitlich ihr Studium an einer süddeutschen Universität beendet hatte, wieder auf, weil es im März 1995 zu einer erneuten Synkope gekommen war. Im Holter-EKG fand sich eine Kammertachykardie über 20 s, einmal Wenckebach-Periodik. Wir führten eine elektrophysiologische Untersuchung durch, bei der Kammerflattern unter Dreierstimuli erzielt werden konnte. Deshalb erfolgten eine ICD-Implantation und eine erneute Marcumar®-Therapie. Eine ambulante Kontrolle im Dezember 1997 ergab stabile Befunde. Im Echokardiogramm zeigten sich ein LVEDD von 65 mm, eine SF von 26% sowie eine EF von 42%. Im März 1998 hatten sich die echokardiographischen Befunde unter Therapie erneut gebessert (LVEDD 63 mm, SF 23%, EF 35%). Wegen Muskelschwäche wurden im Juni des Jahres eine Elektromyographie (EMG) und eine Muskelbiopsie durchführt. Das EMG zeigte grenzwertig pathologische Befunde, die Muskelbiopsie schloss Dystrophie aus und beschrieb unspezifische Veränderungen. Im Juli 1998 kam es zu einer Kammertachykardie, die den ICD auslöste. Das daraufhin durchgeführte Langzeit-EKG zeigte

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Abbildungen 3a bis 3d. Präexistente dilatative postmyokarditische Kardiomyopathie. a) Echokardiographischer Nachweis der linksventrikulären Dilatation bei Erstdiagnose. b) Myokardbiopsiebefund 1988: autoreaktive Myokarditis mit diffusem Infiltrat und Myozytolyse. c) Nachweis immunhistologisch gebundener Antikörper gegen Sarkolemm (ASA) in der Myokardbiopsie. d) Nachweis zirkulierender Antikörper gegen das Myolemm humaner Kardiomyozyten (AMLA). Figures 3a to 3d. Preexistent dilated postmyocarditic cardiomyopathy. a) Echocardiographic demonstration of LV dilatation at the first visit. b) Endomyocardial biopsy in 1988: autoreactive myocarditis with a diuffse infiltrate and myocytolysis. c) Demonstration of immunoglobulin binding to the sarcolemma (ASA) in the endomyocardial biopsy. d) Demonstration of circulating antimyolemmal antibodies (AMLA).

mehrfach sich selbst terminierende Salven. Die bisherige Therapie mit einem ACE-Hemmer, Thiazid und Digitalis wurde durch Carvedilol ergänzt, die Patientin einer Anschlussheilbehandlung (AHB) zugeführt. Die in jährlichen Abständen in unserem Klinikum durchgeführten Kontrollen zeigten ebenso wie die haus- und fachärztlichen kardiologischen Kontrollen eine kontinuierliche Besserung der linksventrikulären Parameter im Echokardiogramm (04/2000: LVEDD 58 mm, SF 28%, EF 52%) und ein normalisiertes Röntgen-Thoraxbild mit einem CT-Quotienten von 14/29. Die Patientin heiratete im März 2001. Im Juli teilte sie uns ihren Kinderwunsch mit, von dem sie sich auch

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durch längere Gespräche über das Risiko einer Schwangerschaft bei postmyokarditischer DCM nicht abbringen ließ. Wir vereinbarten deshalb eine mehrmonatige Testphase ohne den in der Schwangerschaft kontraindizierten ACE-Hemmer. Dabei blieben die echokardiographischen Parameter stabil: LVEDD 57 mm, SF 30%, EF 55%. Im Februar 2002 war der Schwangerschaftstest positiv. Die monatlichen Echokontrollen zeigten im Verlauf der Schwangerschaft keine Verschlechterung. Im Mai 2002 stellte sich ein Isolationsdefekt des ICD ein. Dieser musste daraufhin abgeschaltet werden. Die schwangere Patientin wurde mit eine tragbaren exter-

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nen Defibrillator ausgestattet. Die Schwangerschaft wurde mit Sectio im Januar 2003 beendet, wobei Mutter und Kind wohlauf sind. Zusammenfassend gilt es, auch wenn Ausnahmen möglich sind, die Empfehlungen der ESC [74] zu beachten: 1. Patientinnen mit präexistenter DCM sollte von einer Schwangerschaft abgeraten werden wegen einer möglichen/wahrscheinlichen Verschlechterung während der Schwangerschaft, Geburt und unmittelbar postpartal. 2. Im Fall einer Schwangerschaft wird eine Interruptio empfohlen, wenn die EF < 50% und/oder die linksventrikulären Diameter im Echokardiogramm größer als normal (LVEDD > 55 mm) sind. 3. Lehnt die Patientin den Schwangerschaftsabbruch ab, sind häufige kardiologische Kontrollen unverzichtbar. Bei jeder hämodynamischen Verschlechterung ist eine stationäre Aufnahme erforderlich. 4. Patientinnen, in deren Familien Kardiomyopathien gehäuft auftreten, sollte von einer Schwangerschaft grundsätzlich abgeraten werden. Peripartum-Kardiomyopathie Definition und Epidemiologie Die PPCM ist eine seltene Ursache der peripartalen Herzinsuffizienz im letzten Drittel der Schwangerschaft und bis 6 Monate danach [27, 109]. Sie wurde erstmals 1937 von Gouley et al. (Am J Med Sci 1937;19:185–9, zitiert nach [40]) beschrieben. Die Inzidenz ist variabel, in Afrika findet sie sich mit 1 : 100–1 : 2 000 Geburten wesentlich häufiger als in Europa und den USA, wo die Inzidenzen bei 1 : 3 000–1 : 15 000 Geburten liegen. Die maternale Mortalität ist zwar gleichfalls variabel, aber noch immer beträchtlich (s. Tabelle 2). Legt man diese Erhebungen zugrunde, sind in Deutschland ca. 230 Frauen/Jahr, in den USA 1 300 Frauen von einer PPCM betroffen. Ätiopathogenese Tierexperimentelle Untersuchungen belegen eine erhöhte Suszeptibilität für eine DCM und Myokarditis in trächtigen Mäusen für Enzephalomyokarditis-(EMC-) Virus [35] und Coxsackie-Virus B3 (S. Huber, persönliche Mitteilung). Ob die Prädisposition für das weibliche Geschlecht, die auch für Autoimmunerkrankungen und Kollagenosen beim Menschen gilt, auf die PPCM des Menschen analog übertragbar ist, bleibt gegenwärtig noch hypothetisch.

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Die wichtigsten Hypothesen zur Ätiopathogenese der PPCM beim Menschen sind in Tabelle 3 wiedergegeben: Erörtert werden eine eigene „idiopathische“ Krankheitsentität, eine durch die hämodynamische Mehrbelastung in der Schwangerschaft demaskierte Kardiomyopathie oder eine perinatale Myokarditis der Mutter. Diskutiert wird auch eine mitigierte Immunantwort während der Schwangerschaft mit Einwanderung fetaTabelle 2. Peripartum-Kardiomyopathie. Table 2. Peripartum cardiomyopathy. Autor

Inzidenz pro Geburten

Homans 1985 [45] Cunningham et al. 1986 [24] Seftel & Susser 1961 (zit. nach [24]) Davidson & Parry 1979 [25]

1 : 3000–1 : 8 000 Europa und USA 1 : 15 000 USA

Demakis & Rahimtoola 1971 [27], Witlin 1997 (zit. nach [74]) Costanzo-Nordin & O’Connell 1989 [22]

Region

1 : 2000

Südafrika

1 : 100

Zaire und Nigeria

Mortalität (%) 18–56

Tabelle 3. Hypothesen zur Ätiopathogenese und zu Kausalfaktoren der Postpartum-Kardiomyopathie (PPCM). Table 3. Hypotheses concerning the etiopathogenesis and causative factors in postpartum cardiomyopathy (PPCM). Hypothesen zur Ätiopathogenese

Literatur

PPCM als eigene Krankheitsentität

[7, 11, 25, 45, 50, 74, 83] [19] [22, 36, 95]

Demaskierte präexistente Kardiomyopathie Myokarditis in der Schwangerschaft Additive Kausalfaktoren Mitigierte Immunreaktivität in der Schwangerschaft Hämodynamische Maladaptation auf die Gravidität Familiäre Häufung/genetische Prädisposition Verlängerte Tokolyse Stressakt. proinflammatorische Zytokine (TNF-
, IL-1 und andere) FAS/APO-1 Abnormales Relaxin Selenmangel Afrikanische Geburtsriten Mikroangiopathien Hyperprolaktinämie Östrogen und andere

[80] [63] [64, 83] [57, 112] [95] [95] [23] [57] [31] [31] [13, 65] [53, 92, 106]

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ler hämopoetischer Zellen in Kreislauf und Myokard der Mutter. Dort werden diese eingewanderten Zellen später als fremd erkannt und sollen eine autoimmune Reaktion mit Aktivierung der Zytokinkaskade auslösen. Vereinbar mit, aber nicht beweisend für diese Hypothese wäre der Nachweis von Autoantikörpern gegen kardiale Proteine, z.B. mitochondriale Antigene [81], den mitochondrialen Nukleotidtranslocator (ANT) oder den BCKD [80], gegen Myosin und gegen die immunologische Visitenkarte des Herzens, nämliche Antikörper gegen Sarkolemm (ASA) und Myolemm (AMLA) [58–62, 77]. Mit dieser Hypothese kompatibel ist auch die gehäufte Anfälligkeit Schwangerer für Virusinfektionen. Eine familiäre Häufung von Schwangerschaftskardiomyopathien ist eine gleichfalls mögliche, aber bislang weder epidemiologisch noch genetisch verifizierte Hypothese. Klinik Klinische Leitsymptome bei PPCM sind die Symptome der Herzinsuffizienz mit Dyspnoe bei Belastung und manchmal auch in Ruhe, präkordiale Beschwerden, Ödeme und/oder Rhythmusstörungen. Auskultatorisch findet sich gelegentlich eine dritter Herzton, eine Ruhetachykardie oder ein mitralinsuffizienzassoziiertes Protosystolikum. Nach EKG, ggf. Langzeit-EKG, sollten mittels Farb-Doppler-Echokardiographie andere Ursa-

chen einer Herzinsuffizienz (Vitium, Hochdruck) ausgeschlossen werden. Von besonderer Bedeutung ist die exakte Erhebung der Familienanamnese zur Klärung der Frage, ob eine familiäre Kardiomyopathie vorliegt. PPCM im Marburger Biopsieregister Das Marburger Kardiomyopathieregister verzeichnete in den letzten 14 Jahren zehn Patientinnen mit einer PPCM, deren klinische, hämodynamische und bioptische Charakteristika in Tabelle 4 vor Geburt und nach 12 Monaten Nachbeobachtung wiedergegeben sind. Bezogen auf in dieser Zeit biopsierte Patienten/-innen sind dies 1/400–1/500 biopsierte Patienten eines ausgewählten Krankenguts in einem tertiären Zuweisungszentrum. Da bei ca. 50% der biopsierten Patienten keine schwere Einschränkung der linksventrikulären Funktion vorlag (EF > 45%) und die Indikation zur Biopsie sich auf kardiale Beschwerden und eine geringgradige (EF 45–55%) oder segmentale Kontraktionsstörung bezog (hierbei konnte die EF auch 55% überschreiten), dürfte jede 250. Patientin mit einer Kardiomyopathie unseres Registers und bei der leichten Prävalenz männlicher Personen im Biopsieregister jede 100. Frau mit einer Kardiomyopathie mit erheblich eingeschränkter linksventrikulärer Funktion an einer PPCM gelitten haben. Die meisten Patientinnen wurden nach der Geburt invasiv untersucht und Endomyokardbiopsien zur wei-

Tabelle 4. Marburger Register von Patientinnen mit Peripartum-Kardiomyopathie. EF: Ejektionsfraktion; LVEDD: linksventrikulärer enddiastolischer Durchmesser; NG: nicht gemacht; NYHA: New York Heart Association; PCR: Polymerase-Kettenreaktion; tamp. PE: tamponierender Perikarderguss. Table 4. Marburg registry of women with peripartum cardiomyopathy. EF: ejection fraction; LVEDD: left ventricular enddiastolic diameter; NG: not available; NYHA: New York Heart Association; PCR: polymerase chain reaction; tamp. PE: tamponating pericardial effusion. Pat. Nr.

Alter (Jahre)

NYHA vor NYHA nach Geburt 12 Monaten

LVEDD vor Geburt

LVEDD nach 12 Monaten

EF vor Geburt

EF nach 12 Monaten

PCR Viren/ Bakterien

Biopsie Myokarditis

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

38 29 31 30 37 25 30 30 30 31

3 3 3 4 3,5 3 3 3 3 3

1 1 2 1 1,5 1,5 1 1 2 1,5

57 56 65 59 62 65 62 58 53 54

48 54 61 48 48 50 46 50 50 49

45 50 41 58 35 38 30 38 44 34

60 60 42 55 70 60 64 62 45 57

Negativ NG Negativ Negativ NG negativ NG NG Negativ Negativ

Ja NG Ja Ja NG Ja NG NG Ja Ja und tamp. PE

Summe

31,1 ± 4

3,15

1,35

59,1 ± 4

50,4 ± 5*

41,3

55,7**

6

*p < 0,001; **p < 0,0001

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Prognose und prognostische Faktoren Im Johannesburger Krankengut von insgesamt 29 Patientinnen mit PPCM verstarben acht (28%) binnen 6 Monaten [95]. Die hämodynamischen Parameter der übrigen 21 Patientinnen verbesserten sich allerdings erheblich: Die EF stieg von 27 ± 14% auf 43 ± 16% (p < 0,00004), die diastolische Funktionsstörung verbesserte sich bei allen 21 überlebenden Patientinnen, die Herzfrequenz fiel im Mittel von 93 ± 19 auf 79 ± 12 (p < 0,006) nach 6 Monaten ab. Abbildung 4 gibt dazu die akut gemessenen Zytokinspiegel (Tumor-Nekrose-Faktor-[TNF-]α, Interleukin-[IL-]6) und des löslichen FAS/APO-A1-Rezeptors wieder, die sich im Vergleich zu gematchten Kontrollpatientinnen um das Vier- bis Achtfache erhöht zeigten. Allerdings erwies sich hier nur das lösliche FAS, nicht aber die erhöhten TNF-α- und IL-6-Spiegel als prognostisch relevanter negativer Prädiktor. Trotz der nachfolgend näher beschriebenen medikamentösen Behandlungsmöglichkeiten wird die Prognose der PPCM in der veröffentlichten Literatur als eingeschränkt beschrieben. 15% [76, 84, 95] bis 50% der Patientinnen [100] versterben. Unsere eigene kleine Serie war bislang die einzige, bei der keine Patientin in den ersten 6 Monaten post partum verstarb. Die kurz- und mittelfristige Prognose der Kinder war in allen berichteten Übersichten und ebenso im Marburger Register normal. Die Anzahl der Frühgeburten war nur gering erhöht [95, 100]. Bei Kindern von Müttern mit systemischem Lupus erythematodes ist mit einem AV-Block des Kindes zu rechnen [62, 114]. Elkayam et al. [33] beschreiben als Ergebnis in einer Umfrage, dass Frauen, die eine weitere Schwangerschaft durchmachten, bei einer Ausgangs-EF < 50% in 19% der Fälle bei der zweiten Schwangerschaft verstarben. Eine noch viel größere Anzahl, d.h. 44% der Fälle, wurde erneut schwer herzinsuffizient. Lag dagegen die EF > 50%, betrug die Rezidivquote einer erneuten kardialen Dekompensation nur 2% der Patientinnen. Eine fast normale EF war demnach ein günstiger prognostischer Prädiktor. Umgekehrt wird deshalb bei einer EF < 50% in den Konsensusstatements angeraten, eine Interruptio der zweiten Gravidität ernsthaft in Erwägung Abbildung 4. Prognose und Zytokinspiegel bei Peripartum-Kardiomyopathie (nach [95]). Figure 4. Prognosis and zytokine levels in peripartum cardiomyapthy ( according to [95]). zu ziehen.

teren Diagnostik entnommen. Die Daten zur PCR beziehen sich auf die in der Biopsie mittels PCR nachweisbare DNS oder RNS von Entero-, Adeno-, InfluenzaA-, Parvo-B19-, Herpes-simplex-, Zytomegalie- und Epstein-Barr-Viren. Auch wenn die Fallzahl klein ist, bleibt bemerkenswert, dass keine RNS- oder DNSFragmente kardiotroper Viren in den untersuchten Fällen nachgewiesen werden konnten. Die bei der Immunhistologie in Tabelle 4 verwendete Definition der Myokarditis bezieht sich auf die Klassifikation der World Heart Federation mit entweder fokaler Entzündung (Nester) oder ≥ 14 infiltrierenden Lymphozyten und Makrophagen pro mm2 [61]. Nach diesen Kriterien ließen sich eine Myokarditis in fünf von sieben Fällen ohne Perikardbeteiligung und eine Perimyokarditis in einem Fall mit tamponierendem Perikarderguss nachweisen. AMLA und ASA fanden sich in niedrigen Titern in neun von zehn Fällen, gegen Fibrillen (Myosin) in sieben von zehn Fällen. Da die PCR auf kardiotrope Erreger bei der Patientin mit Perikarderguss negativ ausfiel, wurden 500 mg Triamcinolonacetat intraperikardial instilliert, was unter gleichzeitiger 6-monatiger Therapie mit ColchicumDispert® 0,5 mg, 3  1 Tbl./d, den Erguss völlig zum Verschwinden brachte. Die Patientin fühlte sich allerdings trotz normalisierter EF auch nach 6 und 12 Monaten noch nicht so leistungsfähig wie vor der Geburt. Vier von neun bzw. fünf von zehn Patientinnen benötigten nach 12 Monaten noch eine medikamentöse Behandlung. Verstorben war keine der im Register erfassten Patientinnen, im Gegensatz zur hohen Mortalität in der Literatur [95]. Weitere Details zu klinischen und hämodynamischen Kriterien finden sich in Tabelle 4.

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Therapie Die Therapie sollte sich in erster Linie nach der Ursache der Kardiomyopathie und dem Zeitpunkt der Schwangerschaft (postpartal oder während der Gravidität) richten. Während der Schwangerschaft ist der Einsatz ansonsten bewährter Pharmaka in der Therapie der Herzinsuffizienz wie ACE-Inhibitoren oder AT1Antagonisten kontraindiziert. Eine Zusammenstellung therapeutischer Optionen gibt Tabelle 5. Sie umfasst die klassische Herzinsuffizienztherapie [5], die durch große randomisierte Studien im Allgemeinen belegt ist und hier nicht näher erläutert wird, ebenso wie Einzelfälle, in denen eine Herztransplantation durchgeführt wurde [2], die intravenöse Gabe von Immunglobulinen in hohen Dosen [10], die Immunadsorption [96] beim Nachweis von Antikörpern gegen den Betarezeptor [113], die Antikoagulanziengabe – ganz überwiegend niedermolekulares Heparin, wann immer möglich [41]. Während nach der Geburt, falls das Kind abgestillt wurde, die Breite aller Herzinsuffizienzmedikamente zur symptomatischen Behandlung und die gegenwärtig in Studien zur Anwendung kommenden kausalen Therapieverfahren bei viraler Herzerkrankung (hoch dosierte Immunglobuline [10], Immunsuppressiva, ggf. Interferon) eingesetzt werden können [59, 60], liegen bei den kausalen Therapieverfahren für die vorgeburtliche Phase noch keine Erfahrungen vor. Tabelle 5. Therapieempfehlungen bei Kardiomyopathien in der Schwangerschaft und danach. Table 5. Treatment recommendations for cardiomyopathies during and after pregnancy. Substanz

Vor Geburt

Nach Geburt

Literaturnachweis

Salzarme Kost und Flüssigkeitsrestriktion ACE-Hemmer AT1-Antagonisten Hydralazin Nitrate Calciumantagonisten Betablocker Heparin (low dose) (EF < 35%) oder Marcumar® Immunsuppression Immunglobuline

Ja

Ja

[73, 74]*

Teratogen Unbekannt Ja Ja (Ja) Ja (Ja)

Ja Ja Ja Ja (Ja) Ja Ja

[74] [73, 74]* [74]* [73] [73] [74]* [73, 74]*

Unbekannt Nein Unbekannt

Ja Ja Ja

[73] [74]* [73, 74]*

* weiterführende Literaturangaben siehe dort

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Resümee für die Praxis Schwangerschaften bei HCM verlaufen meist unproblematisch. Bei nicht ausgeheilter Myokarditis oder einem LVEDD von > 50 mm bzw. einer EF < 50% sollte bei präexistenter Herzmuskelerkrankung von einer Schwangerschaft abgeraten werden. Jede vor der Geburt diagnostizierte PPCM sollte in enger Kooperation von Frauenarzt und Kardiologe behandelt werden. Wir streben in solchen Fällen eine frühzeitige Entbindung, häufig eine Sectio, an. Aufgrund der Seltenheit der PPCM sollte ein nationales und internationales Register angelegt werden, das Aussagen zur Epidemiologie, zur Ätiologie und Pathogenese sowie zur Prognose bei den gegenwärtig zur Verfügung stehenden therapeutischen Maßnahmen gestattet. Literatur 1.

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Korrespondenzanschrift Prof. Dr. Bernhard Maisch Klinik für Innere Medizin – Kardiologie der Philipps-Universität Marburg Baldinger Straße 1 Postfach 2360 35033 Marburg Deutschland Telefon (+49/6421) 286-6462, Fax -8954 E-Mail: [email protected], [email protected]

Herz 28 · 2003 · Nr. 3 © Urban & Vogel