REUNION BIBLIOGRAFICA

CLINICA UNIVERSITARIA REINA FABIOLA

INTRODUCCION •La respuesta al tratamiento sistémico en el cáncer de mama temprano puede ser controlada si el tratamiento se administra previo a la cirugía. •Sin embargo, hasta ahora la neoadyuvancia, en comparación con el tratamiento adyuvante, ha fracasado en demostrar beneficios a largo plazo para los pacientes. •Se ha demostrado que la respuesta clínica temprana luego de algunos ciclos de quimioterapia neoadyuvante se correlaciona con la respuesta patológica en la cirugía y con la sobrevida después de la cirugía. •Un estudio francés (fase II) demostró que la OS de los pacientes que no respondían a un régimen neoadyuvante inicial , pero que si lo hacían a un segundo régimen, era similar a la sobrevida de los pacientes que respondían al régimen inicial.

• El estudio de Aberdeen comparó la quimioterapia neoadyuvante de rescate con docetaxel para aquellas pacientes que recibían un régimen inicial basado en antraciclinas (CVAPx4). •Pacientes que respondían eran asignadas al azar a permanecer en el régimen de antraciclinas o cambiar a docetaxel. Las no respondedoras cambiaban a docetaxel. •Luego de CVAPx4 Respuesta Clínica fue del 66%. Quienes recibieron docetaxel secuencial mostraron Tasa de Repuesta clínica 94% vs 66% (p.oo1); RCp 34% vs 16% (p.04) y CC 67% vs 48% (p.001). •Las pacientes que no respondieron inicialmente, fueron tratadas con 4 ciclos de docetaxel, con una TRc del 55%, pero sólo una RCp del 2%. • Para el grupo que recibió docetaxel secuencial, DFS 5años 90% vs 72% (p004) y OS 97% vs 78% (p004).

• El diseño del GeparTrio evaluó prospectivamente este concepto de quimioterapia neoadyuvante guiada por la respuesta. • Las pacientes respondedoras clínicas a 2 ciclos de la quimioterapia basada en antraciclina/taxano (TAC) se consideraban sensibles a la quimioterapia y eran asignadas aleatoriamente a 4ó 6 ciclos adicionales del mismo régimen. • Las pacientes no respondedoras eran consideradas resistentes a este régimen inicial y se les asignaba aleatoriamente a permanecer en el mismo o cambiar de régimen (capecitabina y vinorelbina - NX). • En esta publicación se reportan los datos de supervivencia a largo plazo del estudio de acuerdo con la respuesta tumoral temprana y subtipos biológicamente definidos.

•Resultados GeparTrio informados previamente: Intensified Neoadjuvant Chemotherapy in Early-Responding Breast Cancer: Phase III Randomized GeparTrio Study (2008) n:2090 (respondedoras 66.5%) RCc : Rce: RCp: CC:

48.2% (TACx6) 22.6% 21.0% 67.5%

vs vs vs vs

52.9% (TACx8) 27.6% 23.5% 68.5%

(p = .08) (p = .033) (p = .27) (p = .68)

Neoadjuvant Vinorelbine–Capecitabine Vs Docetaxel–Doxorubicin– Cyclophosphamide in Early Nonresponsive Breast Cancer: Phase III Randomized GeparTrio Trial (2008) n:2090 (no respondedoras: 29.8%) Rc :

Rce: RCp: CC:

50.5% (TACx6) vs 51.2% (NXx4) La diferencia de 0,7% (IC95% = -7,1% a 8,5%) demostró no inferioridad de NX (P = 0,008) 9% % vs 6.6% 5.3% vs 6.0% 57.3% vs 59.8%

PACIENTES Y MÉTODOS Objetivos Primarios: Comparar las tasas de RCp en respondedoras y la Tasa de respuesta clínica en no respondedoras Secundarios: DFS, OS. Comparacion entre las ramas de tratamiento convencional y quimioterapia guiada por la respuesta. Analisis estadistico post hoc por subgrupos biológicamente definidos y una comparación de efectos del tratamiento a corto y largo plazo.

Selección de pacientes •Cáncer de mama primario unilateral o bilateral no tratado •Lesión tumoral con un tamaño palpable de >2 cm de diámetro máximo. Medible en dos dimensiones por ecografía. Enfermedad inflamatoria medida clínicamente. •N0-2 Clínico, N3 clinico incluyendo ganglios supraclaviculares. •Uno de los siguientes factores de riesgo: Edad < 36 años, cT > 5 cm, RE y RP negativo, cN+, GH 3

Todos los pacientes recibirán 2 ciclos de TAC después : • Las pacientes que respondían suficientemente (PR, CR) asignadas al azar a 4 ó 6 ciclos adicionales de TAC. • Las pacientes que no respondían suficientemente (NR) asignadas al azar a 4 ciclos adicionales de TAC o 4 ciclos de NX: TAC: (Docetaxel 75 mg/m² + Doxorrubicina 50 mg/m² + Ciclofosfamida 500 mg/m2) NX: (Vinorelbina 25 mg/m² i.v. día 1 y 8 + Capecitabina 2000 mg/m²/12hs día 1-14 ) •Ningún paciente recibió trastuzumab durante el tratamiento neo-adyuvante. •Cirugía: Dentro de los 21 días después de completar la quimioterapia y después de la evaluación de la respuesta clínica final.

•RT en pacientes con CC y a la pared torácica, con o sin ganglios regionales en pacientes con mastectomía con c T > 5 cm o N +. Hormonoterapia x 5 años pacientes con RE/RP + .

END POINT ASSESSMENT •Respuesta Clinica: -Evaluada mediante palpación, ecografía, mamografía despues del 2°ciclo y pre cirugía -Reducción de ≥ 50 %. Respuesta de la axila no se considera. •RCp (mama y axila): -Ausencia de enfermedad invasora o no invasora residual en la mama o ganglios. •RCp: -Ausencia de enfermedad invasora o no invasora residual en la mama.No se considera la axila

•El ki 67 estaba disponible sólo en un subconjunto de pacientes, la proliferación celular se definió por el GH del tumor. •Tumores luminales A: RE/RP +, HER2 neg, GH 1ó 2 •Tumores luminales B/HER2-neg: RE/RP+, HER2 neg, GH 3 •Tumores luminales B/HER2-pos. like: RE/RP +, HER2 pos, cualquier GH •Tumores HER2 –pos.(nonluminal) RE y RP neg, HER2 pos, cualquier GH •Tumores Triple negativos: RE , RP , y HER2 neg, cualquier GH

Seguimiento medio de 62 meses (0 - 90)

282 recaídas 182 muertes

129 recidivas - 88 muertes

RESULTADOS • Estudio, prospectivo, randomizado Fase III • Entre septiembre de 2002 y agosto de 2005. •Características iniciales de los pacientes estaban bien equilibradas entre las pacientes que recibieron quimioterapia guiada por la respuesta( TAC × 8 o TAC- NX ) y la quimioterapia convencional ( TAC × 6 ). •Había menos tumores indiferenciados en los brazos de tratamiento guiado.

DFS y OS en Pacientes Respondedoras

DFS y OS en Pacientes No Respondedoras

DFS y OS comparando las estrategias de tratamiento

30% reducción de recurrencia

20% reducción mortalidad

DFS comparando las estrategias de tratamiento segun los subgroupos

Para determinar porque la RCp no predijo los resultados a largo plazo, se compararon las tasas de RCp de acuerdo con la estrategia de tratamiento, DFS según RCp, y DFS según la estrategia de tratamiento en subgrupos por estado de receptores hormonales y fenotipos.

DISCUSIÓN •Este es el primer estudio de fase III que investiga en el cáncer de mama temprano el empleo de quimioterapia neoadyuvante guiada por la respuesta •Demuestra que las estrategias de prolongar el mismo tratamiento en las pacientes respondedoras y cambiar de quimioterapia a las pacientes no respondedoras mejora la DFS. •Análisis de DFS y OS de subgrupos determino que las principales beneficiadas son las pacientes con tumores con receptores hormonales positivos. •Por el contrario, los resultados no apoyan la modificación de esquemas de la quimioterapia como una estrategia prometedora en pacientes con tumores triple negativo. •Este estudio, argumenta que los cambios en la RCp no son un factor de predicción válido para definir mejorías en los resultados a largo plazo en la mayoría de los pacientes incluidos en este ensayo. (tumores con receptores hormonales positivos).

•GeparTrio, evaluó la respuesta después de dos ciclos de quimioterapia basada en antraciclina y taxano a diferencia de estudios previos que la analizan luego de 4 ciclos de antraciclina. •Las fortalezas de este estudio son su gran tamaño, el diseño prospectivo, asignación al azar a 2 ramas. • Sus limitaciones: - no se evaluó si las dos estrategias exploradas serían también válidas en los grupos de respuesta opuesta. - la información sobre el estado de HER2 no estaba disponible en casi 20 % y Ki - 67 en casi 50 % de las pacientes . - el análisis por subgrupos se planificó retrospectivamente. - el efecto del tratamiento se observó principalmente en los tumores con RH+, 5 años de seguimiento fue probablemente demasiado corto para mostrar efectos similares en OS. - se desconoce si los resultados habrían sido diferentes si las pacientes HER2+ hubieran recibido el tratamiento estándar actual con trastuzumab.

• El estudio GeparTrio proporciona la primera demostración de la ventaja de la quimioterapia neoadyuvante sobre la quimioterapia adyuvante ya que el tratamiento guiado por la respuesta sólo puede llevarse a cabo cuando el tumor está disponible para el seguimiento de esta. • El análisis exploratorio de este estudio prospectivo sugiere que los distintos fenotipos de cáncer de mama requieren diferentes enfoques de quimioterapia y muestra que incluso los pacientes con tumores luminales pueden obtener un mayor beneficio de la quimioterapia guiada por la respuesta.