RESUMEN. Rev. Farmacol. Chile (2015) 8(3) Recibido ; Revisado ; Aceptado

ARTÍCULO DE REVISIÓN DAÑO RENAL POR ISQUEMIA-REPERFUSIÓN: UN BLANCO TERAPÉUTICO SUB-EXPLORADO (Renal Injury Caused By Ischemia-Reperfusion: An Underex...
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ARTÍCULO DE REVISIÓN DAÑO RENAL POR ISQUEMIA-REPERFUSIÓN: UN BLANCO TERAPÉUTICO SUB-EXPLORADO (Renal Injury Caused By Ischemia-Reperfusion: An Underexplored Therapeutic Target) Ramón Rodrigo1*, Juan Vergara2 y Cristopher Inostroza2 1 Laboratorio de estrés oxidativo y nefrotoxicidad, Programa de Farmacología Molecular y Clínica, Instituto de Ciencias Biomédica, Facultad de Medicina, Universidad de Chile. 2Estudiante de postgrado, Programa De Magíster En Fisiopatología, Facultad de Medicina Universidad de Chile.

RESUMEN ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Existen diversas situaciones clínicas en que el riñón se encuentra sometido a una caída importante del flujo sanguíneo que va seguida de su restauración, constituyéndose en un evento de isquemia-reperfusión. La intensidad y duración de la fase isquémica será determinante en los afectos morfológicos y funcionales resultantes; sin embargo, la reoxigenación también puede causar consecuencias deletéreas sobre este órgano. Esto se debe a que durante la isquemia operan cambios metabólicos que llevan a la activación de una cascada de eventos fisiopatológicos que se desarrollarán en toda su magnitud en la fase de reoxigenación. Las especies reactivas de oxígeno y nitrógeno juegan un importante papel como mediadores del mecanismo de la injuria renal en este modelo clínico y son capaces de gatillar fenómenos de estrés oxidativo, inflamación y muerte celular, entre otros. Se presenta una descripción global del daño causado por estos eventos para identificar los posibles blancos terapéuticos que lleven a atenuar o prevenir las consecuencias morfológicas y funcionales sobre el riñón. Palabras Claves: Isquemia Renal, Reperfusión, Estrés Oxidativo, Antioxidantes. Rev. Farmacol. Chile (2015) 8(3) 18-24 Recibido 15-10-2015; Revisado 15-11-2015; Aceptado 24-11-2015 ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

1) INTRODUCCIÓN La falla renal aguda es un problema que a nivel mundial afecta entre el 13 y el 18% de los pacientes hospitalizados (Chiazza et al., 2015), superando el 40% en pacientes ingresados a unidades de cuidados intensivos (Sawhney et al., 2015). La etiología de esta condición es multifactorial (Tögel & Westenfelder, 2014), siendo la isquemia renal un mecanismo central de diversas etiologías estrechamente relacionadas (Mårtensson & Bellomo, 2014). Por otra parte, la caída del flujo plasmático renal que va seguida de su restauración y reoxigenación, se puede constituir en un mecanismo de daño por reperfusión que agrave el daño isquémico inicial (Malek & Nematbakhsh, 2015). La fisiopatología de este evento es compleja y puede ser explicada por activación e interacción de diversos mecanismos de daño tales como: activación de cascadas inflamatorias asociadas a disfunción mitocondrial (Chiazza et al., 2015), reclutamiento, infiltración y activación de neutrófilos (Azari et al., 2015), activación del sistema del complemento (Ye et al., 2015; Tögel & Westenfelder,

2014), producción de quimioquinas y moléculas de adhesión (Banaei, 2015). El fenómeno de isquemia/reperfusión involucra la generación de especies reactivas de oxígeno (ERO), incluyendo principalmente radical anión superóxido, peróxido de hidrógeno, radical hidroxilo y peroxinitrito (Gang et al., 2014; Prowle & Bellomo, 2015; Danobeitia et al., 2014). Estas especies pueden contribuir al daño ya sea reaccionando directamente con las biomoléculas; o bien activando vías de señalización conducentes a la exacerbación del proceso inflamatorio, pudiendo llegar a producirse la muerte celular por apoptosis. Por lo tanto, el estrés oxidativo así generado se puede constituir en un blanco terapéutico, y así tratar de potenciar el sistema de defensa antioxidante para prevenir el daño provocado por la isquemia seguida de reperfusión en el riñón. La presente revisión tiene por objeto presentar una visión actualizada del papel que cumple el estrés oxidativo en los mecanismos de daño renal provocado por la exposición del riñón a eventos de isquemia-reperfusión y sus implicaciones en el enfoque terapéutico.

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ --------------------------------------------------------------------------------Correspondencia a: Dr. Ramón Rodrigo. Programa de Farmacología Molecular y Clínica, Instituto de Ciencias Biomédicas, Facultad de Medicina, Universidad de Chile. Dirección: Av. Independencia 1027, Santiago, Chile. Teléfono: 56-2-29786126, Correo electrónico: [email protected]

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2) SITUACIONES CLÍNICAS ASOCIADAS A DAÑO RENAL MEDIADO POR ISQUEMIA–REPERFUSIÓN: 2.1) Cirugía: El daño renal agudo es una de las complicaciones postoperatorias más comunes que contribuye a aumentar la mortalidad (Bihorac, 2015) y los costos de Hospitalización (Hobson et al., 2015). La mortalidad en las cirugías mayores es de 2 a 4% (Erpicum et al., 2014), de la cual la falla renal aguda da cuenta de un 50 a 60% (Ahn et al., 2015). Dentro de las cirugías con mayor incidencia de daño renal agudo, están las cirugías cardíacas (Aronson et al,, 2013). Particularmente, la cirugía de reemplazo valvular aórtico presenta alta incidencia de daño renal agudo (Bihorac, 2015). Factores de riesgo tales como requerimiento de nueva cirugía (Ho et al., 2015), uso de medio de contraste intraoperatorio (Ahn et al., 2015), requerimiento de transfusión de glóbulos rojos (Hobson et al., 2015), y factores propios del paciente, tales como, la edad y el sexo modifican el riesgo de presentar daño renal agudo en este procedimiento (Aronson et al., 2013).

2.2) Transplante renal: La injuria renal puede constituir una causa importante de lesión en el transplante renal, ya que la isquemia-reperfusión (I-R) es una consecuencia inevitable muy importante en este procedimiento quirúrgico, la cual puede tener efectos a corto y largo plazo (Li et al., 2015), llevando a un retraso de la función del injerto, o a su rechazo agudo o crónico (Banasik et al., 2014). Este daño en el transplante renal se produce en dos pasos (Koning et al., 2015). El primero relacionado con el daño isquémico, con disminución del aporte de oxígeno y de nutrientes con acumulación de productos de desecho y formación de EROS (Malek & Nematbakhsh, 2015). El segundo paso es dado por la reperfusión del órgano, con liberación de quimioquinas y citoquinas ya producidas, promoviendo una respuesta del sistema inmune innato asociado al rechazo a corto plazo (O'Neill et al., 2014; Ponticelli, 2014), y además con activación del sistema inmune adaptativo vinculado con el rechazo a largo plazo mediado por anticuerpos, o por respuesta celular (Prowle & Bellomo, 2015, Machado et al., 2013). La respuesta inflamatoria desencadena una fibrosis intersticial progresiva pudiendo llevar a fibrosis renal (Ponticelli, 2014). Se ha llegado a plantear que es de particular importancia en el trasplante de riñón, comprender los mecanismos y efectos subyacentes de la I-R y de esta

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manera poder intervenir para llegar a mejorar el resultado del injerto (Koning et al., 2015).

2.3) Sepsis: El daño renal es una complicación frecuente en la sepsis que ocurre en unidades de cuidados intensivos, contribuyendo al aumento de la mortalidad en estos pacientes (Yang et al., 2014), la que se genera por exposición de componentes bacterianos como el lipopolisacáridos de bacterias Gram negativas (Xu et al., 2015), estimulando la produccion de EROS y especies reactivas de nitrógeno (Prowle & Bellomo, 2015). Como consecuencia, esto lleva a una disminución de los niveles de glutatión reducido y elevación de sustancias reactivas al ácido tiobarbitúrico (TBARS), marcador de lipoperoxidación y elevación de nitración de proteínas (Yang et al., 2014).

2.4) Medios de contraste: El daño renal agudo por medios de contraste es responsable del 11 % de daño renal agudo que se presenta en el ámbito hospitalario (Andreucci et al., 2014), y es la tercera causa más común de necrosis tubular aguda, con requerimiento de terapia de reemplazo renal en el 11% de los pacientes que la presentan (Leoncini et al., 2014; Moscucci, 2012). Se define como aumento de creatinina plasmática sobre ≥ 0.3 mg/dL, o aumento de ≥25% del valor basal dentro de las 24 a 72 hrs posteriores a la administración de medio de contraste IV, y que no puede ser atribuido a otra causa (Moscucci, 2012). Posee diversos mecanismos de daño, lleva a una caída persistente del flujo sanguíneo renal, y caída de la velocidad de filtración glomerular (VFG) (Andreucci et al., 2014), por efecto citotóxico sobre células endoteliales causando liberación de endotelina y disminución de niveles de óxido nítrico (NO), favoreciendo la vasoconstricción a nivel de vasa recta (Sadat et al., 2015), lo que causa una hipoxia local severa que lleva a formación de EROS, (principalmente radical anión superóxido) y que al reaccionar con óxido nítrico, forma peroxinitrito, molécula con mayor capacidad de daño, llevando a mayor vasoconstricción (Moscucci, 2012). Finalmente, se desencadena una isquemia en el tejido renal, siendo la médula renal la de mayor riesgo, esto dado a su alta actividad metabólica, (Leoncini et al., 2014). Además se suma a esto un aumento de la presión intratubular por la diuresis inducida por contraste, aumentando la viscosidad urinaria y obstrucción tubular (Sadat et al., 2015)(Figura 1).

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Figura 1.

Daño renal agudo inducido por contraste. FSR: Flujo sanguíneo renal. NO: O2·- : Radical anión superoxido. ONOO- : Anión Peroxinitrito.

Oxido nítrico. VFG: Velocidad de filtración glomerular. EROS: Especies reactivas de oxigeno.

3) FISIOPATOLOGÍA DEL DAÑO RENAL POR I-R 3.1) Inflamación: La inflamación es un evento fisiopatológico común en riñones sometidos a injuria causada por eventos de I-R. En la producción de este trastorno, células y mediadores inflamatorios juegan un papel fundamental en la fisiopatología subyacente a este fenómeno (Malek & Nematbakhsh, 2015). Los tipos celulares más vulnerables de verse afectados en este proceso son principalmente las células epiteliales tubulares. En forma secundaria al proceso de isquemia, se inician procesos de necrosis, apoptosis y necroptosis con la consecuente generación de neoantígenos (DAMPS), que serán reconocidos por receptores de tipo toll (Eltzschig & Eckle, 2011) activando de esta forma la respuesta inmune innata, vía transcripción mediada por el factor transcripcional NF-kappaB (NF-κB), aumentando consecuentemente la producción de citoquinas y quimioquinas. Por otra parte, la isquemia por si sola activa la vía transcripcional de mediadores inflamatorios, (Tarng et al., 2015) y se generan además fenómenos de autoinmunidad por el reconocimiento de autoantigenos (Eltzschig & Eckle, 2011).

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3.2) Papel del complemento: El complemento, componente fundamental del sistema inmune innato, eje central de nuestra primera línea de defensa, luego de una noxa por I-R, este sistema es activado por ligandos endógenos que activan la escisión proteolítica de los componentes del complemento a través de la vía clásica, alternativa y/o lectina, resultando en la formación productos terminales del complemento C3a, C5a, y el complejo de ataque de membrana (C5b-9 o MAC)(Danobeitia et al., 2014) cumple de esta manera funciones quimiotácticas, citotóxicas y de opsonización principalmente a nivel de la célula tubular (Mella et al., 2014) en un riñón sometido a una noxa mediada por I-R. 3.3) Estrés oxidativo: En isquemia la disminución de oxígeno inducirá un desplazamiento desde el metabolismo aeróbico hacia el anaeróbico. Debido a esta transformación metabólica el aporte bioenergético se hace insuficiente para satisfacer la demanda de los tejidos, llevando a una depleción de los niveles intracelulares de ATP, cuya producción ha pasado a ser dependiente de lactato, generando así una acidosis intracelular que desestabiliza y rompe el lisosoma, junto con + + producir una inhibición de la actividad (Na K )-ATPasa, 20

+

llevando a aumento de iones Na intracelular y edema celular (Requião et al., 2015). Se produce además un aumento en los 2+ niveles intracelulares de Ca y formación de producto de la 2+ depleción de ATP. Por otra parte, la sobrecarga de Ca aumenta la producción de las EROS a nivel mitocondrial durante la isquemia. En este último proceso participan además las enzimas xantina oxidasa, NADPH oxidasa (NOX), y NO sintasa endotelial (eNOS) desacoplada (Salvadori et al., 2015). Durante la fase reperfusión, aumentan los niveles de oxígeno y lleva a una normalización del pH (Chatauret et al., 2014). Esto produce activación de las calpaínas, las cuales estaban inactivas debido al ambiente ácido; pero luego comienzan a deteriorar la estructura celular (Chatauret et al., 2014). El retorno a la condición de normoxia provoca un aumento acelerado de EROS, incluyendo anión superóxido, radicales hidroxilo, peróxido de hidrógeno, y peroxinitrito. Estos excesivos niveles de EROS llevan a una disminución de la capacidad antioxidante, inversión de la polaridad celular, denaturación proteíca, lipoperoxidación, ruptura de DNA, muerte celular y pérdida de la función renal (Chatauret et al., 2+ 2014). El aumento de EROS, y del Ca mitocondrial lleva a la apertura de poros de transición de permeabilidad mitocondria (MPTP). Una vez abierto MPTP, lleva a muerte (Ko DS, 2015). Por otra parte, el factor transcripcional Nrf2 regula la respuesta antioxidante, por lo que sensa el aumento de EROS a nivel citoplasmático. Nrf2 se encuentra elevado en lesión por I-R (Ko DS, 2015). La expresión del gen Nrf2 se eleva posterior a la reperfusion, en concordancia con el aumento de EROS. 3.4) Disfunción mitocondrial: Durante una noxa isquémica, la fosforilación oxidativa mitocondrial se ve drásticamente disminuida por la caída en el aporte de oxígeno. Es así también como caerán los niveles de ATP intracelular en desmedro de las funciones celulares dependientes de energía. En consecuencia, comienza de esta forma a acumularse iones en el espacio intracelular, fenómeno secundario a la disfunción del canal + 2+ + + intercambiador Na /Ca , bomba (Na K )-ATPasa, dependientes de energía para su funcionamiento, llevando a una sobrecarga 2+ de iones entre estos Ca (Dare et al., 2015), que sumado a la depleción de ATP, puede llevar a la muerte celular a través de la apertura del MPTP. Además, el daño mitocondrial puede activar el inflamosoma aumentado la respuesta inflamatoria, ya que durante el período de reperfusión este organelo será importante fuente de intracelular de EROS y al restablecerse 2+ los niveles de oxígeno asociado a la sobrecarga de Ca , producirá una un aumento en los niveles de EROS, dañando la estructura de lípidos de membrana, proteínas y ADN (Che et al., 2014). 3.5) Muerte celular por necrosis y apoptosis: La I-R renal activa diferentes programas de muerte celular, necrosis, apoptosis, necroptosis. La necrosis se caracteriza por ruptura de membranas celulares desencadenando una respuesta inmune inflamatoria, distinto a lo que sucede en una muerte Rev. Farmacol. Chile (2015) 8(3)

programada, apoptosis, siendo una situación intermedia el fenómeno de necroptosis, que sucede por una alteración en la apoptosis, secundario a la interacción de la kinasa 1 y 3 y sus receptores, se forma asi el necroptosoma que si es capaz de desencadenar también una respuesta inflamatoria (Che et al., 2014). 3.6) Vías de señalización: Durante la injuria por I-R sucederá una drástica caída en la entrega de nutrientes y oxígeno, particularmente durante el período de isquemia, siendo las zonas más afectadas, el segmento S3 de túbulo proximal, y la rama gruesa ascendente del asa de Henle. Aunque los mecanismos exactos de la lesión isquémica se desconocen contribuyen a este fenómeno, la activación de factores transcripcionales, como el factor inducible por hipoxia (HIF), NF-κB, ademas del daño endotelial de los capilares peritubulares y la respuesta inmune inflamatoria (Yoshida & Honma, 2014). Es sabido que los factores transcripcionales como HIF y NF-κB, son regulados por los niveles de oxígeno a través de proteínas que contienen el dominio prolil-4hidroxilasa(PHD) que en condiciones no hipóxicas usando al oxigeno como cofactor induce hidroxilación en residuos prolil específicos de HIF, iniciando asi la degradación proteosomal de la subunidad alfa de HIF, regula también NF-κB ya que en condiciones de hipoxia se suprime la hidroxilación PHD dependiente IκB quinasa-B, sucede así un aumento de la transcripción de citoquinas, quimioquinas, respuesta inflamatoria y daño celular, el papel de la vía PHD-HIF, ha sido relacionado con un efecto citoprotector cuando esta vía es inhibida antes de la injuria hipóxica isquémica tendría un efecto citoprotector, no sucediendo lo mismo post-injuria (Akhtar et al., 2014). 4) TERAPIA DEL DAÑO RENAL POR I-R 4.1) N-acetil cisteína (NAC): La acción antioxidante de NAC obedece a un efecto directo sobre la actividad de los radicales libres, tales como las EROS y la capacidad para mejorar la síntesis de glutatión, de cuya formación es precursor (Gouveia et al., 2015). Además, NAC posee efecto antiinflamatorio a través de la supresión de la expresión de las citoquinas y de moléculas de adhesión vascular, y suprimiendo al factor NF-κB. Se ha demostrado beneficio clínico del uso de NAC especialmente en la prevención del daño renal agudo inducido por medios de contraste. (Pattharanitima & Tasanarong, 2014) 4.2) Estatinas: Las estatinas, inhibidores de la enzima hidroximetilglutaril Coenzima A reductasa, también poseen un efecto antiinflamatorio y antioxidante. El mecanismo por el cual conducen a la disminución de la producción de radicales libres se relaciona con la menor expresión del gen del receptor tipo 1 de angiotensina II (Kalyanaraman, 2013). Como consecuencia de este efecto, se reduce la producción de radical anión superóxido y peróxido de hidrógeno vía NADPH oxidasa. 21

Además, las estatinas aumentan la producción de tetrahidrobiopterina, que es requerido para la activación de eNOS y producción de NO, evitando la formación de radical anión superóxido por el desacoplamiento de la enzima eNOS (Leoncini et al., 2014).

AGRADECIMIENTOS

4.3) Acido ascórbico (Vitamina C): Puede actuar como antioxidante o cofactor enzimático, con capacidad de regenerar vitamina E, contribuyendo a su acción antioxidante (Sadat et al., 2013). Además modula la expresión de eNOS en la pared vascular, y reduce la actividad de NADPH oxidasa, reduciendo la oxidación de lípidos, proteínas y ADN (Rahal et al., 2014). De esta manera, el efecto antioxidante de la vitamina C puede ejercer una acción nefroprotectora contra agentes potencialmente nefrotóxicos como gentamicina y cisplatino. (Mohamed & Lasheen, 2014)

BIBLIOGRAFÍA:

4.4) Propofol: Anestésico de rápida acción, utilizado ampliamente en anestesia y para sedación en unidades de cuidados intensivos. Además, propofol posee efectos antioxidantes, antieméticos y actividad ansiolítica (Li et al., 2015). Este fármaco atenúa el estrés oxidativo mitocondrial, disminuye la relación Bax/Bcl-2 que reduce la liberación de citocromo C desde la mitocondria hacia el citoplasma, atenuando la activación de caspasa-3 previniendo así la apoptosis inducida por I-R renal. Propofol también participaría en la modulación del estrés del retículo endoplásmico (Luo et al., 2015). 5) CONCLUSIONES Y PERSPECTIVAS La exposición del riñón a eventos de isquemia seguida de reperfusión es un fenómeno frecuente en clínica. Sin embargo, las medidas para atenuar o prevenir el daño morfológico y funcional que puede sufrir este órgano han sido subexploradas. Los pacientes sometidos a cirugías mayores tienen riesgo de desarrollar insuficiencia renal aguda, patología cuya mortalidad se ha mantenido elevada a pesar de los avances en el conocimiento de su fisiopatología. Mayor aún es el riesgo de daño por I-R en los riñones destinados a transplante desde donantes vivos. Se ha establecido el papel que el estrés oxidativo puede cumplir en el mecanismo de producción del daño renal en estas patologías. Fármacos antioxidantes de uso clínico demostrado, incluyendo compuestos naturales desprovistos de eventos adversos debieran ser explorados en cuanto a su aplicación farmacológica experimental y clínica. De esta manera, se podría contribuir a mejorar el pronóstico de pacientes que actualmente sufren un daño severo que probablemente puede ser evitado o atenuado farmacológicamente.

Financiado por FONDECYT, proyecto N° 1120594. Los autores no tienen conflictos de intereses sobre el tema. No se presentó ningún conflicto de intereses.

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Rev. Farmacol. Chile (2015) 8(3)

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ABSTRACT ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

There are various clinical situations in which the blood flow experiences a significant drop followed by its restoration in the kidney, giving rise to an event of ischemia-reperfusion. The intensity and duration of the ischemic phase will be crucial in the resulting morphological and functional alterations; however, reoxygenation can also cause deleterious effects on the kidney. This is because during ischemia metabolic changes lead to the activation of a cascade of pathophysiological events, reaching the highest development during the phase of reoxygenation. Reactive oxygen and nitrogen species play an important role as mediators of the mechanism of renal injury in this clinical setting and are able to trigger phenomena of oxidative stress, inflammation and cell death, among others. Comprehensive descriptions of the damage caused by these events are presented to identify potential therapeutic targets leading to mitigate or prevent the morphological and functional effects on the kidney. Keywords: Renal Ischemia; Reperfusion; Oxidative Stress, Antioxidants. Rev. Farmacol. Chile (2015) 8(3) 18-24

Received 15-10-2015; Revised 15-11-2015; Accepted 24-11-2015

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