PATOLOGIA TRZUSTKI

RAK TRZUSTKI - ZMIANY PREKURSOROWE 1. Pancreatic intraepithelial neoplasia (PanIN) 2. Intraductal papillary mucinous neoplasms (IPMN) 3. Mucinous cystic neoplasms (MCN) Ad 2 i 3. Zmiany makroskopowo torbielowate; nabłonek prawidłowy (adenoma), z dysplazją (zmiany graniczne) i atypią (raki in situ i naciekające).

• IPMN • - 24% torbielowatych nowotworów trzustki • - zajmują przewód główny (main duct type) lub rozgałęzienia (branch duct type) • - M>K, 60-70 rŜ, 80% w głowie trzustki • 1. Typ jelitowy: MUC1(-), MUC2(+), najczęstszy, główny przewód, rak naciekający śluzowy, lepiej rokujący niŜ klasyczny rak trzustki • 2. Typ trzustkowo-Ŝółciowy: MUC1(+), MUC2(-), rak naciekający klasyczny

• 3. Typ Ŝołądkowo-dołeczkowy: MUC1 (-) i MUC2 (-), mniejsze przewody, rzadziej rak naciekający • 4. Typ onkocytarny: zmienna ekspresja MUC 1 i MUC2, bardzo rzadki

• • • •

MCN - 8% torbielowatych nowotworów trzustki - kobiety, 40 - 50 rŜ - 95% w trzonie i ogonie trzustki, bez połączenia z systemem przewodowym • - badalny guz, cukrzyca, naciekanie sąsiednich struktur • - w 1/3 przypadków rak naciekający • - podścielisko typu „jajnikowego” z receptorami progesteronowymi w 60-90%

PANCREATIC INTRAEPITHELIAL NEOPLASIA (PANIN) • • • • • •

Model progresji PanIN do raka: - podobny rozkład w obrębie miąŜszu - obecny w sąsiedztwie raka - udokumentowane in vivo - podobne zmiany genetyczne - znaczne skrócenie telomerów w PanIN

RAK TRZUSTKI • Rosnąca zachorowalność (względna?) • PrzeŜycia bez leczenia 3 – 5 miesięcy, po resekcji 10 - 20 miesięcy • 10 – 20% przypadków resekcyjnych • 70 – 90% nawrotów po resekcji w ciągu 2 lat • 80% pomiędzy 60 i 80 rŜ • M:K=1,3:1 • Raki sporadyczne • Rodzinny rak trzustki w 5-10% przypadków

• • • • • • • •

Czynniki genetyczne: - germinalna mutacja BRCA2 (4 - 10x) - FAMMM (20 - 35x) - rodzinne pancreatitis (50 - 80x) - HNPCC (zespół Lyncha II) - zespół Peutza-Jeghersa (130x) - zespół Gardnera, VHL, NF, MEN I - ataxia-teleangiectasia

• • • • • • • • •

Zaburzenia molekularne: - K-ras – ponad 90% - p16 - 95% - SMAD4 = DPC4 – 55% - p53 – 50 - 70% - ERBB2- nadekspresja w 70% - BRCA2 – 7% - MMR - 20

• Aktywność mitotyczna: • - na 10 dpw • - 40 pól o najwyŜszej aktywności, pod obiektywem 40x • Indeks Ki 67: • - % komórek (+) na 2000 komórek w obszarze o najwyŜszej aktywności

• 1. Nowotwory foregut (przełyk, Ŝołądek, dwunastnica do więzadła Treitza): • - rzadko przerzutują • 2. Nowotwory midgut (jelito cienkie): • - często mnogie, agresywne • 3. Nowotwory hindgut (colorectum i wyrostek robaczkowy): • - rectum i wyrostek - przebieg niezłośliwy • - proksymalne jelito grube - agresywne

• Nowotwory przełyku: • - 1%, dystalna część przełyku • - ograniczone dane co do wieku występowania, wielkości zmiany i przebiegu klinicznego • - dysfagia, utrata masy ciała, refluks • - brak skojarzenia z innymi chorobami lub zespołami

• • • • • • •

Nowotwory Ŝołądka: - do 10%, dno i trzon, średni wiek 55 lat - pojedyncze (większe) lub mnogie (mniejsze) - objawy zapalenia Ŝołądka, choroby wrzodowej - histamina, somatostatyna, serotonina - przebieg róŜny, w zaleŜności od typu - gastritis chronica atrophica, MEN-1

• • • • •

Proksymalna część dwunastnicy: - do 10%, średni wiek 50 lat, brodawka Vatera - wielkość od 0,5 do 2 cm - gastryna, somatostatyna, cholecystokinina - objawy choroby wrzodowej, bóle brzucha, Ŝółtaczka • - róŜny przebieg • - ZES, NF-1

• • • • •

Nowotwory jelita cienkiego: - powyŜej 40%, średni wiek 65 lat - do 3,5 cm średnicy - serotonina, substancja P, polipeptyd YY - bezobjawowe, objawy niedroŜności przewodu pokarmowego lub przerzuty • - agresywne • - brak skojarzenia z innymi chorobami lub zespołami

• • • • • • •

Nowotwory wyrostka robaczkowego: - do 25%, róŜny wiek - szczyt wyrostka, do 1 cm średnicy - serotonina, polipeptyd YY - bezobjawowe - przebieg łagodny - brak skojarzenia z innymi chorobami lub zespołami

• Nowotwory colorectum: • - powyŜej 25%, średni wiek 60 lat • - częściej w rectum (małe do 1 cm) niŜ w caecum (powyŜej 5 cm) • - serotonina, polipeptyd YY • - ból brzucha, utrata masy ciała lub bezobjawowe • - róŜny przebieg • - brak skojarzenia z innymi chorobami lub zespołami

• Dawna nazwa – karcinoid (carcinoma-like) • Lokalizacja śródścienna, w błonie podśluzowej, moŜliwy rozległy naciek w ścianie i owrzodzenie błony śluzowej • Barwa Ŝółtawa, twarde (desmoplazja) • Zespół rakowiaka: • - do 10% chorych • - zaczerwienienie i zasinienie skóry, pocenie, skurcz oskrzeli, ból brzucha, biegunka, zmiany we wsierdziu

NOWOTWORY NEUROENDOKRYNNE TRZUSTKI (WYSPIAKI)

• 1 – 2 % nowotworów trzustki • 30 – 60 rŜ, rzadko u dzieci, M:K=1:1,15 • Dobre odgraniczenie, 1 - 5 cm, wapnienie, kostnienie, torbiele, amyloid • Mnogie - MEN-1 • Przerzuty - węzły chłonne i wątroba • Insulina, glukagon, somatostatyna, PP oraz gastryna, ACTH, VIP, ADH, MSH, PTH, PTHrP, GH, kalcytonina, α-hCG, receptory somatostatynowe

• Nowotwory sporadyczne i rodzinne (MEN-1, zespół Von Hippel-Lindau, NF-1) • Zaburzenia chromosomalne 4pq, 5q, 7pq, 9q, 12q, 14q, 17pq, 20q, 1p, 3p, 6q, 10pq, 11q, Y, X • Mutacja genu MEN-1 - 30%, K-ras - 23%, VHL - 19%, DPC4 - 6%, p16 - 0% • Zaburzenia chromosomalne są najczęstsze w guzach nieczynnych > glukagonoma > VIPoma

• NET (z wyjątkiem mikrogruczolaków są potencjalnie złośliwe): • - hormonalnie czynne (syndromic NETs) – objawy zespołu (insulinoma, gastrinoma) • - nieczynne (nonsyndromic NETs; 70-80%) – objawy związane z obecnością guza lub z przerzutami • NEC (wysoki stopień złośliwości): • - guz, Ŝółtaczka, przerzuty, zespół Cushinga, zespół rakowiaka, hiperkalcemia

NOWOTWORY Z KOMÓREK Β • • • •

KaŜdy wiek (4 - 5 dekada), 99% w trzustce 90% pojedyncze, złośliwe w 8,5% 4 - 6% w zespole MEN-1 (mnogie, złośliwe w 25%) Objawy neurologiczne (zaburzenia widzenia, splątanie, amnezja, śpiączka, drgawki) i reakcja katecholaminowa (poty, osłabienie, głód, drŜenia mięśniowe, lęk) • Triada Whipple’a

• • • • • •

Inne przyczyny hipoglikemii: - rozlany rozrost wysepek - nadwraŜliwość na insulinę - rozlane uszkodzenie miąŜszu wątroby - glikogenozy - ektopiczna produkcja insuliny przez włókniaki i włókniakomięsaki zaotrzewnowe

NOWOTWORY Z KOMÓREK G • NET trzustki i XII wydzielające gastrynę i wywołujące objawy ZES • Najczęstsze hormonalnie czynne i złośliwe trzustkowe NET (do 30%) • 1. sporadyczne (80%): 5 - 6 dekada, trzustka > dwunastnica, pojedyncze, często złośliwe • 2. rodzinne w MEN-1: 32-35 lat, objawy nadczynności przytarczyc, 70-100% w dwunastnicy, rzadziej złośliwe niŜ w postaci sporadycznej

• Trzustkowe gastrinoma są większe (3,8 cm), przerzutują do wątroby w 22 - 35% • Dwunastnicze gastrinoma są małe (do 1 cm), lokalizują się najczęściej w bliŜszej części, łącznie z opuszką, przerzutują do wątroby w < 10%

NOWOTWORY Z KOMÓREK Α • 95% w trzustce, kobiety po menopauzie • Hormonalnie czynne (zespół glukagonoma) są duŜe (2 - 35 cm), w dystalnej części trzustki lub obok, z reguły złośliwe (w ME atypowe ziarnistości) • Nieczynne są na ogół łagodne, małe, u chorych z MEN1 lub jako przypadkowe znalezisko (w ME typowe ziarnistości) • Zespół glukagonoma – nieprawidłowy test tolerancji glukozy, anemia normochromiczna, glossitis, stomatitis angularis, erythema necrolyticum migrans, zakrzepica Ŝył głębokich, infekcje, depresja

NOWOTWORY Z KOMÓREK PRODUKUJĄCYCH VIP

• • • •

Zespół WDHA Vernera-Morrisona Pojedyncze guzy, śr. 4 - 5 cm 90 - 95 % w trzustce, w 80% złośliwe Lokalizacja pozatrzustkowa - jelito cienkie, przełyk, nerka • PP, kalcytonina, neurotensyna, α-hCG • Nowotwory pochodzenia nerwowego produkujące VIP – ganglioneuro(blast)oma, neuroblastoma, pheochromocytoma (przestrzeń zaotrzewnowa w 65%, śródpiersie w 35%)

• Nowotwory z komórek δ: • - klinicznie „nieme” (cukrzyca, kamica Ŝółciowa, biegunki tłuszczowe, hipochlorhydria, anemia) • - duŜe rozmiary, głowa trzustki, dwunastnica, przebieg niekorzystny • Nowotwory z komórek PP: • - MEN-1, głowa trzustki • Karcinoidy: • - serotonina, zespół rakowiaka

CUKRZYCA

• • • • • •

TRZUSTKA - zmniejszenie liczby i wielkości wysepek - insulitis (limfocyty T) - degranulacja komórek beta - amyloid - zwiększenie wielkości i liczby wysepek u noworodków matek chorych na cukrzycę

• NACZYNIA • - przyspieszona miaŜdŜyca (zawał, zgorzel, zmiany szkliste tętniczek) • - mikroangiopatia - skóra, mięśnie, siatkówka, kłębki nerkowe, kanaliki, torebka Bowmana, nerwy, łoŜysko (rozlane pogrubienie BM, zwiększona przepuszczalność)

• NERKI • - pogrubienie BM kapilar kłębka • - glomerulosclerosis diffusa - przybytek liczby komórek i macierzy mezangium, zespół nerczycowy • - glomerulosclerosis nodularis (zespół KimmelstielaWilsona) - 10 - 35% chorych, niedokrwienie cewek, włóknienie zrębu • - glikozuria, glikogen w nabłonku kanalików

• • • • • • •

- miaŜdŜyca naczyń - arteriolosclerosis hyalinea - vas efferens - pyelonephritis, papillonecrosis OKO: - retinopatia cukrzycowa, zaćma, jaskra UKŁAD NERWOWY: - obwodowa, symetryczna neuropatia kończyn dolnych (głównie nerwy czuciowe)

• • • • • •

Przyczyny zgonu: - zawał serca - niewydolność nerek - udar mózgu - choroba miaŜdŜycowa serca - infekcje (gruźlica, zapalenia płuc i nerek)