Weiterbildung · Zertifizierte Fortbildung Anaesthesist 2004 · 53:1009–1024 DOI 10.1007/s00101-004-0756-3 Online publiziert: 23. September 2004 © Springer Medizin Verlag 2004 Redaktion H.J. Bardenheuer · Heidelberg H. Forst · Augsburg R. Rossaint · Aachen D. Spahn · Lausanne Die Beiträge der Rubrik „Weiterbildung • Zertifizierte Fortbildung“ sollen dem Facharzt als Repetitorium dienen und dem Wissensstand der Facharztprüfung für den Arzt in Weiterbildung entsprechen. Die Rubrik beschränkt sich auf gesicherte Aussagen zum Thema.

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J. Motsch · J. Roggenbach Klinik für Anästhesiologie, Universitätsklinikum Heidelberg

Propofol-Infusionssyndrom Zusammenfassung Das Propofol-Infusionssyndrom ist sowohl bei Langzeitsedierung als auch bei einer Propofolanästhesie von 5 h Dauer beobachtet worden. Pathophysiologisch vermutet man, dass eine durch Propofol induzierte Hemmung der Fettsäureoxidation und eine Störung der oxidativen Phosphorylierung in den Mitochondrien durch Entkoppelung der Atmungskette zu einem intrazellulären Energiedefizit mit einer Laktatazidose und Muskelnekrose führt. Propofol kann eine Triggersubstanz darstellen, wenn bestimmte „Primer“ vorliegen. Als „Primer“ wurden schwere Grunderkrankungen identifiziert, bei denen die Patienten hohen Katecholamin- und/oder Kortisolspiegeln ausgesetzt waren. Wenn Verdacht auf Propofol-Infusionssyndrom besteht, muss die Zufuhr von Propofol beendet werden. Die weitere Therapie umfasst den Ausgleich der metabolischen Azidose und die Stabilisierung der Hämodynamik. Zur beschleunigten Elimination von Propofol und von potenziell toxischen Metaboliten wird die Hämodialyse oder Hämofiltration empfohlen. Aufgrund des Risikos von potenziell tödlichen Nebenwirkungen sollte der Einsatz von Propofol zur Langzeitsedierung schwerstkranker Patienten kritisch überdacht werden. Bei unter kontinuierlicher Propofolinfusion auftretender, ungeklärter Laktatazidose muss ein Propofol-Infusionssyndrom in Erwägung gezogen werden.

Schlüsselwörter Propofol · Nebenwirkungen · Propofol-Infusionssyndrom

Propofol infusion syndrome Abstract Propofol infusion syndrome has not only been observed in patients undergoing longterm sedation with propofol, but also during propofol anesthesia lasting 5 h. It has been assumed that the pathophysiologic cause is propofol’s impairment of oxidation of fatty acid chains and inhibition of oxidative phosphorylation in the mitochondria, leading to lactate acidosis and muscular necrosis. It has been postulated that propofol might act as a trigger substrate in the presence of priming factors. Severe diseases in which the patient has been exposed to high catecholamine and cortisol levels have been identified as trigger substrates. Once the development of propofol infusion syndrome is suspected, propofol infusion has to be stopped immediately and specific therapeutic measures initiated, including cardiocirculatory stabilization and correction of metabolic acidosis. To increase elimination of propofol and its potential toxic metabolites, hemodialysis or hemofiltration are recommended. Due to its possible fatal side effects, the use of propofol for longterm sedation in critically ill patients should be reconsidered. In cases of unexplained lactate acidosis occurring during continuous propofol infusion, propofol infusion syndrome must be taken into consideration.

Keywords Propofol · Side effects · Propofol infusion syndrome Der Anaesthesist 10 · 2004

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Symptomenkomplex: progredientes Herzversagen, Rhabdomyolyse, schwere metabolischer Azidose, akutes Nierenversagen

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is zum heutigen Zeitpunkt wurden in der Literatur insgesamt 43 Fälle, die unter der Langzeitsedierung ein progredientes Herzversagen, Rhabdomyolyse, eine schwere metabolischer Azidose und ein akutes Nierenversagen entwickelt haben, mit Propofol in Verbindung gebracht. Daher wurde dieser Symptomkomplex als Propofol-Infusionssyndrom bezeichnet. Dieses tritt vornehmlich bei schwer kranken Kindern auf und ist mit einer hohen Letalität vergesellschaftet. Von den 29 in der Literatur beschriebenen pädiatrischen Fällen [, 2, 4, 5, 7, 8, 0, 7, 9, 2, 22, 26, 30, 42, 45, 47, 48] verstarben 9 Kinder. Das Propofol-Infusionssyndrom wurde aber nicht nur bei Kindern, sondern inzwischen auch bei Erwachsenen beobachtet. Die Überlebenschancen erwachsener Patienten bei denen ein Propofol-Infusionssyndrom diagnostiziert wurde, sind ebenfalls schlecht. Elf von 4 erwachsenen Patienten verstarben an den Folgen des Syndroms [, 5, 6, 24, 32, 36, 4].

Kritik am Propofol-Infusionssyndrom

Kritik: Generierung eines kausalen Zusammenhangs zwischen beobachteten Symptomen und kontinuierlicher Propofolinfusion haben gelegentlich spekulativen Charakter

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Allerdings besteht in der Literatur keinesfalls Konsens, ob bei der kontinuierlichen Zufuhr von Propofol tatsächlich dieses Risiko besteht [9]. Kritiker der Propofol-Infusionssyndromhypothese weisen darauf hin, dass Patienten, bei denen ein Propofol-Infusionssyndrom diagnostiziert wurde, meistens schwer krank waren und mit multiplen Medikamenten therapiert wurden. Aufgrund der nur schwer vorhersehbaren Auswirkungen einer intensivierten medikamentösen Therapie auf einen ohnehin schwer kranken Patienten, habe die Generierung eines kausalen Zusammenhangs zwischen den beobachteten Symptomen und einer kontinuierlichen Propofolinfusion gelegentlich spekulativen Charakter. Häufig wird bemängelt, dass die Falldarstellungen nicht genügend Informationen enthalten, um andere differenzialdiagnostische Überlegungen auszuschließen oder als unwahrscheinlich zu verwerfen [8, 29, 33, 43]. Zahlreiche Studien und Berichte weisen darauf hin, dass bei Kindern eine Langzeitsedierung mit Propofol zu keinen Komplikationen führte [23, 25]. Allerdings sind bei diesen Untersuchungen die geringen Patientenzahlen zu berücksichtigen. Martin et al. untersuchten 9 Kinder, die nach einer herzchirurgischen Operation mit Propofol in üblicher Dosierung (–4 mg/kg/h) bis zu 48 h sediert wurden. Weder eine metabolische Azidose noch ein Anstieg des Serumlaktats noch ein Effekt auf die Hämodynamik konnte beobachtet werden [25]. Reed und Blumer berichteten von mehr als 40 Säuglingen und Kindern, die auf der Intensivstation über längere Zeit mit Propofol sediert wurden. Als häufigste Nebenwirkung wurde ein Blutdruckabfall von ca. 20% beobachtet, während der Serumtriglyzeridspiegel in weniger als 0% der Fälle anstieg. Unerklärbare metabolische Azidosen oder eine erhöhte Morbidität und Mortalität traten bei diesen Kindern nicht auf [33]. Obwohl in diesen Studien keine metabolischen oder kardialen Störungen zu beobachten waren, ist damit keinesfalls widerlegt, dass eine Langzeitsedierung mit Propofol ein Propofol-Infusionssyndrom auslösen kann. Denn die Kinder, die in diese Studien eingeschlossen wurden, hatten entweder ein anderes Risikoprofil oder die Sedierung erfolgte entsprechend der empfohlenen Dosierung, oder die entscheidenden Daten waren den Berichten nicht zu entnehmen. In einer von der Industrie unterstützten Studie untersuchten Pepperman und Macrae 98 Kinder, die entweder mit Propofol oder anderen Präparaten (zumeist Midazolam) sediert wurden. Die Wahl des Sedativums hatte keine statistisch signifikanten Auswirkungen auf das Auftreten einer metabolischen Azidose (7 vs. 24), eines lipämischen Serums (jeweils 2 Patienten) oder der Mortalität (3 vs. 4). Die Autoren schlossen aus ihren Ergebnissen, dass Propofol das zu präferierende Medikament für die Sedierung auf pädiatrischen Intensivstation sei [3]. Obwohl, global betrachtet, keine statistisch signifikanten Unterschiede vorlagen, sei jedoch auf zum Teil erhebliche demographische Unterschiede in den Untergruppen hingewiesen. Die mit Propofol sedierten Kinder, die wegen respiratorischer Insuffizienz beatmet wurden, waren im Mittel erheblich älter als jene, die andere Sedativa erhielten (2,8 vs. 0,7 Jahre). Von diesen wegen einer Infektion des Respirationstraktes beatmeten Patienten starben 2,7% in der Propofolgruppe, aber nur ,8% in der Vergleichsgruppe. In der Untergruppe der Kinder, die wegen eines Krupp behandelt wurden, verstarben 4 von 2 mit Propofol sedierte Kinder und keines der 6 mit anderen Sedativa behandelten Kinder. Obwohl in dieser Untersu-

Weiterbildung · Zertifizierte Fortbildung chung, bedingt durch das Studiendesign, kein statistisch signifikanter Unterschied zu errechnen war, ist die Anwendung von Propofol bei kritisch kranken Kindern nicht als unbedenklich einzustufen.

Wirkungsweise Propofol (2,6-Diisopropylphenol) ist eine lipophile Substanz. Daher wird Propofol in einer Öl-Wasser-Emulsion mit einem pH-Wert von 7,0–8,5 (Disoprivan®) bzw. 6,0–8,5 (Generica) und einer Osmolarität von etwa 300 mosmol/L verabreicht. Der exakte Wirkmechanismus von Propofol ist bisher noch nicht bekannt. Neben ungeklärten Effekten an der zellulären Lipidmembran scheint Propofol die Transmission an der GABA-Untereinheit A zu verstärken [33] und die Freisetzung der exzitatorischen Aminosäure Glutamat zu inhibieren. Darüber hinaus wird durch Propofol der natriumkanalabhängige zelluläre Natriumeinstrom gehemmt. Propofol wird in der Leber zu inaktiven Glukuroniden und Sulfaten metabolisiert, die renal ausgeschieden werden. Die Pharmakokinetik von Propofol lässt sich am besten mit einem 73-Kompartiment-Modell beschreiben. Aus dem zentralen Kompartiment (Blut/ Plasma) erfolgt eine rasche Umverteilung (a-Phase) von Propofol in das 2. Kompartiment, die gut durchbluteten Organe, sowie in ein sog. 3. tiefes Kompartiment, bestehend aus den schlecht durchbluteten Geweben (Fettgewebe). Die Halbwertzeit der a-Phase beträgt ,8–4, min, während in der Eliminationsphase (b-Phase) ein langsamerer Blutspiegelabfall mit einer errechneten Halbwertzeit von 34–64 min erfolgt. Die für Propofol errechnete Halbwertzeit des tiefen Kompartiments beträgt 84–382 min. Es wird postuliert, dass die Verteilungsvolumina von Propofol in den beiden tiefen Kompartimenten -und 35-mal größer sind als im zentralen Kompartiment [33]. Das initiale Verteilungsvolumen wurde für Propofol mit 22–76 l und das gesamte Verteilungsvolumen mit 387– .587 l berechnet. Unter Propofolanwendung werden aufgrund seiner fehlenden vagolytischen Eigenschaften regelmäßig 7Bradykardien und Hypotonien durch eine Abnahme des systemvaskulären Widerstands beobachtet [34]. Darüber hinaus besitzt Propofol 7negativ inotrope Eigenschaften und scheint die Reflexantwort der Barorezeptoren auf Hypotonie zu dämpfen [6]. Tramer et al. ermittelten in einer Metaanalyse eine Risikoerhöhung von ca. 9% für Bradykardien durch Propofolanästhesie. Nach der Analyse der Autoren beträgt das Risiko einer durch Propofol induzierten extremen Bradykardie bis hin zur Asystolie 0,5%. Bei jedem 660. Patienten wurde eine Asystolie durch Propofol beobachtet. Die Bradykardie assoziierte Letalität betrug .4/00.000 Propofolnarkosen. Propofolinduzierte Bradykardien sprechen nach den Autoren nur unzuverlässig auf Katecholamine und Atropingabe an [44]. Das Risiko, eine schwere Bradykardie unter Propofol zu erleiden, ist abhängig von der Art des Eingriffs und scheint bei Patienten mit β-Blocker-Therapie und Kindern 4,8– 6,0 mg/kg/h) zu verzichten [20, 40].

7 Propofol (1%) 7 Propofol (2%)

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e g i e z n A e n i e t h t n e Hier ste m e is t r e v d a n a s i s i h T

e g i e z n A e n i e t h t n e Hier ste m e is t r e v d a n a s i s i h T

Klinik Tritt hauptsächlich bei schwer kranken Kindern unter Langzeitsedierung mit Propofol auf.

Das sog. Propofol-Infusionssyndrom ist eine seltene Erkrankung, die hauptsächlich bei schwer kranken Kindern unter Langzeitsedierung (>48 h) mit Propofol auftritt. In der Literatur wurde bisher von insgesamt 29 pädiatrischen und 4 erwachsenen Fällen berichtet. Da das Syndrom bevorzugt bei Kindern mit schwerer Grunderkrankung auftritt und aufgrund der zunächst unspezifischen klinischen Symptome, ist jedoch von einer hohen Dunkelziffer auszugehen. Vermutlich wird das Propofol-Infusionssyndrom auch bei entsprechender Klinik selten differenzialdiagnostisch in Erwägung gezogen. Klinisch manifestiert sich das Syndrom im frühen Stadium als Laktatazidose, gefolgt von schwer therapierbaren bradykarden Herzrhythmusstörungen mit Hypotonie, Kreislaufversagen, progredientem Nierenversagen, Oligurie und Anstieg der Retentionsparameter Kreatinin, Harnstoff und Kalium sowie einer Rhabdomyolyse von Herz- und Skelettmuskulatur. Darüber hinaus entwickelt sich häufig ein lipämisches Plasma mit Lebervergrößerung.

Herz-Kreislauf-Veränderungen 7 Therapierefraktäre Bradyarrhythmien 7 AV-junktionale Ersatzrhythmen

7 Ventrikuläre Tachykardien und Kammerflimmern

Erwachsene Patienten entwickeln häufiger tachykarde Herzrhythmusstörungen, bei Kindern dominieren bradykarde Rhythmusstörungen 7 Hypotonie 7 Gesteigerter Katecholaminbedarf

Herz-Kreislauf-Störungen finden sich bei ca. 90% der Patienten mit Propofol-Infusionssyndrom. An kardialen Effekten imponieren bei Kindern sehr häufig 7therapierefraktäre Bradyarrhythmien, 7AV-junktionale Ersatzrhythmen mit Überleitungsstörungen und neu aufgetretenen Blockbildern. Dabei wird beim Propofol-Infusionssyndrom auffällig oft die Entwicklung eines Rechtsschenkelblocks beobachtet. Im Herzecho lässt sich eine begleitende kardiale Funktionseinschränkung nicht obligatorisch nachweisen [0, , 9]. Allerdings ist der klinische Verlauf nicht immer gleichartig. Unter kontinuierlicher Propofolinfusion wurden auch höhergradige Erregungsbildungs- und Überleitungsstörungen beschrieben, die schließlich in 7ventrikulären Tachykardien und Kammerflimmern endeten [5]. Dabei ist auch ein schneller Wechsel zwischen bradykarden und tachykarden ventrikulären und supraventrikulären Rhythmusstörungen möglich [47]. Die bradykarden Rhythmusstörungen sprechen vielfach schlecht auf Katecholamine und externe Schrittmacherstimulation an [9, 30]. Erwachsene Patienten scheinen unter kontinuierlicher Propofolinfusion häufiger tachykarde Herzrhythmusstörungen zu entwickeln, während bei Kindern eher bradykarde Rhythmusstörungen dominieren. Das Propofol-Infusionssyndrom ist zusätzlich durch eine ausgesprochen schwer zu therapierende 7Hypotonie charakterisiert, woraus ein konsekutiv 7gesteigerter Katecholaminbedarf resultiert. Die Hypotension ist möglicherweise das Resultat einer propofolinduzierten Vorlastsenkung und/oder einer Sympathikolyse mit einer myokardialen Kontraktilitätsabnahme [32].

Säure-Basen-Haushalt 7 Metabolische Azidose mit einem Anstieg des Serumlaktats

Eine ausgeprägte 7metabolische Azidose mit einem Anstieg des Serumlaktats lässt sich fast immer bei Patienten nachweisen (ca. 90%), bei denen der Verdacht auf ein Propofol-Infusionssyndrom geäußert wurde. Dabei führt die metabolische Azidose häufig zu einem Baseexzess von ≥0 mmol/l. Eine besondere Bedeutung kommt möglicherweise der Laktatazidose als früher Marker eines Propofol-Infusionssyndroms zu, wenn sich diese unter einer kontinuierlichen Propofolzufuhr anderweitig kausal nicht erklären lässt [22].

Stoffwechsel 7 Anstieg der Serumtriglyzeride 7 Ketonurie

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Bei Patienten mit Propofol-Infusionssyndrom ist das Plasma lipämisch (ca. 90%), wobei ein 7Anstieg der Serumtriglyzeride ohne Affektion des Cholesterinspiegels vorliegt. Teilweise lässt sich eine grün- oder rotbraune Verfärbung des Urins beobachten [0, 7, 47]. In einigen Fällen wurde von einer massiven 7Ketonurie, möglicherweise das Resultat einer gesteigerten Lipolyse, berichtet.

Weiterbildung · Zertifizierte Fortbildung Leber Häufig lässt sich eine 7Hepatomegalie (ca. 80%) mit Steatose und einer teilweise massiven 7Transaminasenerhöhung im Serum nachweisen. Dabei kann es zu schweren Leberfunktionsstörungen mit insuffizientem Abbau von Intermediärprodukten der anaeroben Glykolyse und konsekutiver Laktatazidose kommen.

7 Hepatomegalie (ca. 80%) mit Steatose 7 Transaminasenerhöhung

Muskulatur Das Propofol-Infusionssyndrom ist häufig von einer 7Rhabdomyolyse begleitet mit einer exzessiven 7Erhöhung der Serumkreatinphosphokinase (CPK) auf mehr als 00.000 U/L. Eine Rhabdomyolyse der Herz- und Skelettmuskelzellen kann sich in einer Myoglobinurie und einem progredienten Nierenversagen äußern. Im Rahmen einer Rhabdomyolyse wurde bei einigen Patienten ein Temperaturanstieg auf über 38°C beobachtet. Ein Zusammenhang mit einer Disposition zur malignen Hyperthermie wurde teilweise postuliert.

7 Rhabdomyolyse 7 Erhöhung der Serumkreatinphosphokinase

Niere Im Verlauf eines Propofol-Infusionssyndroms kann sich ein 7progredientes Nierenversagen mit Anstieg der Retentionsparameter rasch entwickeln. Häufig ist das Nierenversagen von einer Hyperkaliämie und Hyperphosphatämie begleitet. Die Ursache ist vermutlich in der schwer therapierbaren Hypotonie und der oft ausgeprägten Rhabdomyolyse zu suchen. Der Einsatz eines Nierenersatzverfahrens ist in dieser Situation unumgänglich und hat in den vorliegenden Fallberichten meist zum Überleben der Patienten geführt, wohl unabhängig von der Art des Nierenersatzverfahrens (Dialyse bzw. Hämofiltration).

7 Progredientes Nierenversagen

Laktatazidose Laktat ist ein Nebenprodukt der Glykolyse. Im ersten Schritt der Glykolyse wird Glukose mit einer Ausbeute von 2 Molekülen ATP in 2 Moleküle Pyruvat umgewandelt, die unter aeroben Bedingungen dem Krebszyklus zugeführt werden und dort durch Oxidation in CO2 und H2O die Bereitstellung von 8 Molekülen ATP ermöglichen. Unter anaeroben Bedingungen ist eine weitere Verstoffwechselung im Krebszyklus nicht möglich. Hier wird Pyruvat unter Gewinn von  Molekül ATP in Laktat umgewandelt. Mitochondrienlose Zellen wie die Erythrozyten bestreiten ihren Energiehaushalt ausschließlich durch anaerobe Glykolyse. Das hierbei anfallende Laktat wird normalerweise rasch in Muskelzellen, Leber und Niere vollständig metabolisiert. Die Serumlaktatspiegel steigen bei unzureichender Sauerstoffversorgung des Gewebes. Allerdings lassen erhöhte Serumlaktatspiegel nicht immer den Rückschluss auf eine Gewebehypoxie zu. Im Rahmen einer Entzündungsreaktion, wie z. B. bei einer Sepsis, können Entzündungsmediatoren zu einer gesteigerten aeroben Glykolyse führen, woraus ein erhöhter Pyruvatund Laktatspiegel resultiert. Ein erhöhter Laktatspiegel kann auch Ausdruck einer Leukozytenaktivierung im Rahmen einer Entzündungsreaktion sein. Ein O2-Mangel ist dabei keinesfalls obligatorisch. Darüber hinaus kann eine beeinträchtigte Leberfunktion oder eine reduzierte Leberperfusion zu einer verminderten Clearance von Laktat beitragen [2].

Serumlaktatspiegel steigen bei unzureichender Sauerstoffversorgung des Gewebes

Ein erhöhter Laktatspiegel kann auch Ausdruck einer Leukozytenaktivierung im Rahmen einer Entzündungsreaktion sein

Pathogenese Als Ursache für die Entstehung eines Propofol-Infusionssyndroms werden propofolinduzierte 7komplexe Störungen der mitochondrialen Atmungskette postuliert mit der Folge einer insuffizienten Energiebereitstellung und einem konsekutiven Zelluntergang bei einem erhöhten Energiebedarf (Entkoppelung der Atmungskette) [46].

7 Komplexe Störungen der mitochondrialen Atmungskette

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Abb. 1 8 Einfluss von Propofol auf die mitochondriale Atmungskette (Erläuterung s. Text). (Mod. nach [46])

Propofol hemmt den ungestörten Ablauf der Atmungskette und beeinträchtigt den Transport freier Fettsäuren zu den Enzymen der β-Oxidation

Unter Langzeitsedierung mit Propofol konnte ein signifikanter Anstieg von Malonylcarnitin sowie von C5-Acyl-Carnitin beobachtet werden

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Dabei scheint Propofol an mehreren Stellen mit dem geregelten Ablauf der oxidativen Energiegewinnung zu interferieren. Es hemmt den ungestörten Ablauf der Atmungskette und beeinträchtigt den Transport freier Fettsäuren zu den Enzymen der β-Oxidation. Dadurch sind die Mitochondrien bei vorliegender Prädisposition nicht in der Lage, ausreichend Energie zur Verfügung zu stellen (. Abb. 1). Diese durch Propofol hervorgerufenen mitochondrialen Veränderungen scheinen mitochondriale Myopathien teilweise zu imitieren [48]. Langkettige aktivierte Fettsäuren können im Gegensatz zu kurz- und mittellangkettigen Fettsäuren die Mitochondrienmembran nicht frei passieren und müssen für den Transport durch die innere Mitochondrienmembran an das Carrierprotein Carnitin gekoppelt werden. Diese Reaktion wird durch das Enzym Carnitin-Palmityl-Transferase katalysiert. Das dabei entstehende Acyl-Carnitin wird in der Mitochondrienmatrix nach Umwandlung in Acyl-CoA der β-Oxidation zugeführt. Der in der β-Oxidation koenzymatisch gebundene Wasserstoff wird in den Komplexen I, III und IV der Atmungskette mit Sauerstoff zu H2O oxidiert. Durch die Enzyme der Atmungskette findet ein vektorieller Protonentransport von der mitochondrialen Matrix in das Zytosol statt. Da die Mitochondrienmembran im Normalfall für Protonen undurchlässig ist, kann der Rückfluss von Protonen in die Matrix für die Energiegewinnung genutzt werden. Unter Langzeitsedierung mit Propofol konnte ein signifikanter Anstieg von Malonylcarnitin, ein Inhibitor der Carnitin-Palmityl-Transferase, sowie von C5-Acyl-Carnitin beobachtet werden [48]. Der Anstieg von Malonylcarnitin scheint ein Indikator für einen gestörten Transport langkettiger Fettsäuren durch die Mitochondrienmembran zu sein, während der Anstieg des Intermediärprodukts Acyl-Carnitin als Ausdruck einer entkoppelten β-Oxidation und einer somit gestörten Fettsäureutilisation interpretiert wird. Allerdings konnten diese Beobachtungen nicht konsistent bestätigt werden [45], sodass der Pathomechanismus eines Propofol-Infusionssyndroms noch nicht hinreichend geklärt ist.

Weiterbildung · Zertifizierte Fortbildung Darüber hinaus konnte an Patienten mit Propofol-Infusionssyndrom eine 7verminderte Cytochromoxidase-C-Aktivität und eine 7gestörte Komplex-IV-Aktivität nachgewiesen werden. Im Tiermodell senkt Propofol das transmembranöse Elektronenpotenzial der Mitochondrienmembran, wodurch die oxidative Phosphorylierung in den Mitochondrien entkoppelt [3] und der Elektronenfluss der Atmungskette gehemmt wird [38]. Dabei besteht eine lineare Beziehung zwischen der Propofoldosis und der Ausprägung der Störung der Cytochrom-C-Oxidase. Sollten diese Beobachtungen auf den Menschen übertragbar sein, wäre es verständlich, dass hoch dosierte Propofolinfusionen stärker die Atmungskette inhibieren und daher das Propofol-Infusionssyndrom bei erschöpfter Kompensation einer insuffizienten Energiebereitstellung fast ausschließlich nach lang dauernder, hoch dosierter Propofolgabe auftritt. Dies scheint auch die 7erhöhte Vulnerabilität kleiner Kinder für das Propofol-Infusionssyndroms zu erklären, weil insbesondere schwer kranke Kinder wegen ihrer begrenzten Glykogenreserven auf die Energiegewinnung durch Fettsäureoxidation in der Atmungskette stärker angewiesen sind als Erwachsene [40]. Als mögliches Resultat einer fehlenden Energiebereitstellung durch die Störung in der Atmungskette konnte unter Propofolinfusion eine schwere 7Myozytolyse sowohl am peripheren Muskelgewebe als auch am Herzmuskel nachgewiesen werden. Die 7negativ inotropen und chronotropen Effekte von Propofol scheinen durch eine komplexe Interaktion von Propofol mit Herz- und Gefäßmuskelzellen bedingt zu sein. Dabei scheint Propofol einen signifikant negativ inotropen Effekt auf die Herzmuskelzellen zu haben. Gleichzeitig führt es zu einer Vasodilatation der Arterien und Arteriolen [6]. Tierexperimentell konnte nachgewiesen werden, dass Propofol den spannungsabhängigen Kalziumeinstrom über L-Typ-Kalziumkanäle hemmt [49]. Darüber hinaus scheint Propofol die Aktivität sympathischer Nerven zu supprimieren [39], die Barorezeptorreflexantwort auf Hypotension zu unterdrücken [4] und eine kompetitive β-Adrenorezeptorblockade in hohen Dosen zu verursachen [50].

7 Verminderte CytochromoxidaseC-Aktivität 7 Gestörte Komplex-IV-Aktivität

7 Erhöhte Vulnerabilität kleiner Kinder für das Propofol-Infusionssyndrom

7 Myozytolyse 7 Negativ inotrope und chronotrope Effekte

Propofol als Triggersubstanz Allerdings scheint die Entstehung eines Propofol-Infusionssyndroms mit der alleinigen Propofolgabe nicht hinreichend plausibel erklärt. In einer 2. Hypothese wird vermutet, dass Propofol eine Triggersubstanz darstellen kann [4, 46], wenn bestimmte Primer präexistent sind. Als Primer wird eine schwere Grunderkrankung angenommen, wobei Propofol, Kortisol und Katecholamine als Trigger fungieren können. Dies könnte erklären, dass das Propofol-Infusionssyndrom trotz millionenfacher Anwendung von Propofol bisher fast ausnahmslos bei schwerstkranken Patienten beobachtet wurde. Eine schwere Grunderkrankung mit einer erhöhten Stressreaktion führt zu einer sympathischen Aktivierung und somit zu hohen Kortisol- und Katecholaminspiegeln. Erhöhte Katecholaminund Kortisolspiegel, wie sie im Rahmen einer generalisierten endogenen Stressreaktion (Verbrennungen, Polytrauma, Schädel-Hirn-Trauma, Critical-Illnes-Myopathie, MODS) auftreten, oder extern zugeführt, können neben der Modulation des Immunsystems zur Myopathie und Muskelfaserdegeneration führen, möglicherweise mit reduzierter Hypoxietoleranz des Gewebes, sodass eine zusätzliche Affektion der Atmungskette durch Propofol zu einer Aggravierung der Symptome bis zur vollständigen Ausprägung eines Propofol-Infusionssyndroms mit Nekrose der Muskelzellen führen kann [46]. Tierexperimentell konnte gezeigt werden, dass Propofol die kardiale Kontraktilität reduziert, L-Typ-Kalcium-Kanäle blockiert, β-adrenorezeptorantagonistische Effekte hat und direkt vasodilatierend wirkt, was sich in einer progredienten Hypotonie ohne adäquate kardiale Gegenregulation manifestiert. In dieser Situation bewirkt die Zufuhr von Katecholaminen eine Beschleunigung der Elimination von Propofol, woraus bei sinkender Anästhesietiefe ein Circulus vitiosus resultiert, wenn als Konsequenz auf eine abflachende Sedierung die Propofoldosis erhöht wird. Eine mögliche Erklärung für diese Beobachtung liefert die Studie von Myburgh et

Möglicherweise stellt Propofol eine Triggersubstanz dar, wenn bestimmte Primer präexistent sind

Zufuhr von Katecholaminen bewirkt eine Beschleunigung der Elimination von Propofol

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Katecholamine und Propofol können eine gegenseitige kontinuierliche Bedarfssteigerung bedingen

An den Muskelzellen können sich mitochondriale Zytopathien in einer Myopathie, Rhabdomyolyse und Belastungsintoleranz manifestieren.

Sicherung der Diagnose erfolgt molekulargenetisch

al. An mit Propofol sedierten Schafen konnte gezeigt werden, dass die Infusion von Katecholaminen sowohl zu einer Steigerung der Herzleistung führte, als auch mit einer Abnahme der arteriellen Propofolkonzentration und der Anästhesietiefe assoziiert war [27, 28]. Die Autoren vermuteten, dass diese Beobachtungen durch Dilutionseffekte und eine gesteigerte Clearance von Propofol durch Leber und Lunge bedingt sind. Die klinische Relevanz dieser Beobachtung wird verständlich, wenn man berücksichtigt, dass bei vielen schwerkranken Patienten ein hyperdynamer Kreislauf vorliegt und unter diesen Konditionen die üblichen Propofoldosierungen möglicherweise keine adäquate Sedierung gewährleisten. Andererseits könnten die kardiozirkulatorischen Effekte von Propofol eine weitere Erhöhung der Katecholaminzufuhr zur Aufrechterhaltung der Kreislaufstabilität provozieren. Das Wechselspiel zwischen einer Aufhebung der propofolinduzierten Anästhesie durch Katecholamine und den kreislaufdepressorischen Effekten von Propofol kann dazu führen, dass insbesondere in Stresssituationen, in denen schon erhöhte endogene Katecholaminspiegel vorhanden sind, Katecholamine und Propofol eine gegenseitige kontinuierliche Bedarfssteigerung bedingen.

Mitochondriale Zytopathien Angeborene Erkrankungen der Mitochondrien und der Atmungskette sind selten. Dies liegt einerseits daran, dass der Stoffwechselweg der Atmungskette sowohl vom nukleären als auch vom mitochondrialen Genom kodiert wird. Da das mitochondriale Genom keine Introns, keine Histone und nur wenige effiziente Reparaturmechanismen besitzt, ist die Mutationsrate der mitochondrialen DNS 0- bis 20-mal größer, als die der nukleären DNS [37]. Andererseits betreffen Mutationen der mitochondrialen DNS meistens nur einen bestimmten Prozentsatz der Allele (Heteroplasmie), wobei 0% des Wildtyps (nicht mutiert) der mitochondrialen DNS für eine suffiziente mitochondriale Funktion ausreichen. Erkrankungen der mitochondrialen DNS werden ausschließlich maternal vererbt [3]. Normalerweise handelt es sich bei mitochondrialen Zytopathien um Multisystemerkrankungen mit Befall der Skelettmuskulatur, des Herzens, des Nervensystems, des Ohrs und Auges. Zu den bekanntesten mitochondrialen Zytopathien zählen MELAS (mitochondriale Enzephalomyopathie, Laktatazidose, „stroke-like episodes“), MERRF (Myoklonusepilepsie mit „ragged red fibers“), CPEO (chronisch progressive externe Ophthalmoplegie) und das Kearns-Sayre-Syndrom. An den Muskelzellen können sich mitochondriale Zytopathien in einer Myopathie, Rhabdomyolyse und Belastungsintoleranz manifestieren. Am Herzen führen mitochondriale Zytopathien zu einer Kardiomyopathie und zu Rhythmusstörungen. Darüber hinaus sind mitochondriale Zytopathien häufig durch eine Laktatazidose und eine Pankreasinsuffizienz charakterisiert. Diagnostisch ist ein erhöhter Laktat-Pyruvat-Quotient (normalerweise 20:) als Indikator eines Atmungskettendefekts wegweisend. Schon geringe fahrradergometrische Belastungen führen bei Patienten mit mitochondrialer Zytopathie zu drastischen Anstiegen der Serumlaktatspiegel. Die Sicherung der Diagnose erfolgt molekulargenetisch und durch Muskelbiopsie mit Nachweis von „red ragged fibers“, einem partiellen Cytochromoxidasemangel (Komplex IV der Atmungskette) und einer Zunahme von Typ-I-Fasern. Die Therapie besteht aus der Gabe von Vitaminen und Koenzymen (ohne eindeutigen Nachweis einer Wirksamkeit) und interessanterweise aus einer normokalorischen kohlenhydratarmen, fettreichen Kost, da Glukose den aeroben Stoffwechsel stimuliert und somit die Atmungskette zusätzlich belastet [37]. Bei der CPEO ist wegen des häufigen Auftretens von Reizleitungsstörungen die Schrittmacherimplantation indiziert.

Risikofaktoren 7 Prädisponierende Faktoren

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Das Propofol-Infusionssyndrom scheint kein selbständig auftretendes Krankheitsbild zu sein, sondern es tritt vornehmlich in Präsenz von 7prädisponierenden Faktoren

Weiterbildung · Zertifizierte Fortbildung Tabelle 1

auf, die mit einer erhöhten Vulnerabilität für das Propofol-Infusionssyndrom assoziiert sind. Als besonders gefährdet gelten kritisch Hoch dosierte Langzeitsedierung kranke Patienten, die hoch dosiert über (>48 h) mit Propofol (>5 mg/kg/h) lange Zeit Propofol erhalten und dabei erKinder und Säuglinge höhten Kortisol- und KatecholaminspieInfektionen des oberen geln – entweder im Rahmen der endogeRespirationstraktes nen Stressantwort oder von außen zugePolytrauma führt – exponiert sind (. Tabelle 1). Schädel-Hirn-Trauma In diesem Zusammenhang soll erneut Endogener Stress oder Zufuhr darauf hingewiesen werden, dass Propofol von Katecholaminen und/ zur Sedierung von Kindern und Jugendlioder Glukokortikoiden chen unter 6 Jahren nicht zugelassen ist und der Einsatz von Propofol bei diesen Unzureichende Glukosezufuhr Patienten unter dieser Indikation „off-label“ erfolgt. Die Kinder, bei denen ein Propofol-Infusionssyndrom diagnostiziert wurde, litten häufig an schweren Infektionen des oberen Respirationstraktes, an Schädel-Hirn-Traumen, wurden neurochirurgisch operiert, aufgrund traumatologischer Erkrankungen behandelt oder im Rahmen eines Status epilepticus mit Propofol sediert. Auch wenn das Propofol-Infusionssyndrom bei erwachsenen Patienten seltener diagnostiziert wird, scheinen ähnliche Risikofaktoren wie bei Kindern die Entstehung des Syndroms zu begünstigen. Das Propofol-Infusionssyndrom wurde bei Patienten mit Kortikoiddauertherapie, mit exazerbiertem Status asthmaticus, bei polytraumatisierten Patienten und bei neurochirurgischen Patienten mit Schädel-Hirn-Trauma beobachtet. Darüber hinaus scheinen höhere Infusionsraten von Propofol, die über den üblicherweise empfohlenen Dosierungen (–4 mg/kg/h) liegen, das Risiko für das Auftreten eines Propofol-Infusionssyndroms zu erhöhen. Cremer et al. fanden in einer retrospektiven Analyse an 67 Patienten mit Schädel-Hirn-Trauma ein signifikant erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Propofol-Infusionssyndroms, wenn eine kontinuierliche Infusionsrate von 5 mg/kg/h überschritten wurde []. Obwohl die Patienten, bei denen ein Propofol-Infusionssyndrom diagnostiziert wurde, zumeist über mehr als 48 h mit Propofol sediert wurden, konnte für die Infusionsdauer keine eindeutige Schwelle identifiziert werden. In einem Fall war bereits nach einer 5stündigen Infusionsdauer und einer Infusionsrate von 6 mg/kg/h eine schwere metabolische Azidose mit erhöhtem Serumlaktat nachweisbar [26]. In der daraufhin vorgenommenen Muskelbiopsie fanden sich Hinweise auf eine Funktionsstörung der Enzyme der Atmungskette. Als weiterer Risikofaktor für die Entwicklung eines Propofol-Infusionssyndroms wird eine 7inadäquate Kalorienzufuhr postuliert, da diese den Versuch einer gesteigerten Energiebereitstellung durch Fettsäureoxidation nach sich zieht, die zu einer geringeren Toleranz für eine insuffiziente mitochondriale Fettsäureverwertung und einem gestörten mitochondrialen Elektronentransport führt [48].

Risikofaktoren für die Entwicklung eines Propofol-Infusionssyndroms

Besonders gefährdet sind kritisch kranke Patienten, die hoch dosiert über lange Zeit Propofol erhalten und dabei erhöhten Kortisol- und Katecholaminspiegeln exponiert sind

Propofol ist zur Sedierung von Kindern und Jugendlichen unter 16 Jahren nicht zugelassen

Höhere Infusionsraten von Propofol erhöhen das Risiko eines PropofolInfusionssyndroms

Keine eindeutige Schwelle für die Infusionsdauer

7 Inadäquate Kalorienzufuhr

Diagnostik Die Klinik des Propofol-Infusionssyndroms ist unspezifisch, weshalb es von besonderer Bedeutung ist, bei Patienten mit erhöhtem Risiko für das Auftreten eines Propofol-Infusionssyndroms dieses differenzialdiagnostisch in Erwägung zu ziehen. Hinweise für ein Propofol-Infusionssyndrom sind eine progrediente therapierefraktäre Bradykardie bis zur Asystolie mit Hypotension und ein konsekutiv gesteigerter Katecholaminbedarf. Eine gleichzeitig vorhandene 7metabolische Azidose findet sich in 90% der Fälle, und eine 7Laktatazidose hat möglicherweise große Bedeutung als früher Marker für die Entstehung eines Propofol-Infusionssyndroms [2, 22].

Die Klinik ist unspezifisch. Hinweise sind eine progrediente therapierefraktäre Bradykardie und ein konsekutiv gesteigerter Katecholaminbedarf 7 Metabolische Azidose 7 Laktatazidose

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7 Affektion der Atmungskette

7 Hepatomegalie mit Steatose

Die 7Affektion der Atmungskette mit Nekrosen in der Herz- und Skelettmuskulatur lässt sich bioptisch nachweisen und kann sich klinisch in einem Anstieg der CPK im Serum bzw. einer Rhabdomyolyse mit Myoglobinurie und progredientem Nierenversagen manifestieren. Meistens findet sich bei Patienten mit Verdacht auf ein Propofol-Infusionssyndrom eine 7Hepatomegalie mit Steatose, zum Teil mit erhöhten Serumtransaminasen und erhöhte Laktatspiegel als Ausdruck einer Leberfunktionsstörung. Das Plasma ist häufig lipämisch. Der Urin kann grünlich, zum Teil auch rötlich verfärbt sein (. Tabelle 2). Nach Bray [5] soll die Diagnose eines Propofol-Infusionssyndroms gestellt werden, wenn neben einer progredienten therapierefraktären Bradykardie wenigstens eines der folgenden Symptome nachweisbar ist: F lipämisches Plasma. F Lebervergrößerung und Lebersteatose, F metabolische Azidose mit einem negativem „base exzess“ ≥0, F Muskelbeteiligung mit Rhabdomyolyse oder Myoglobinurie.

Therapie

Als primäre Maßnahme muss die Propofolinfusion sofort gestoppt und auf ein anderes Sedativum umgestiegen werden

Als supportive Maßnahme muss eine Stabilisierung der Hämodynamik angestrebt und eine bestehende Azidose ausgeglichen werden 7 Volumengabe 7 Einsatz von Katecholaminen 7 Passagere Schrittmacherstimulation 7 Hämofiltration bzw. Hämodialyse

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Tabelle 2

Hinweise auf das Vorliegen eines Propofol-Infusionssyndroms Langzeitsedierung (>48 h) mit hoch dosiertem Propofol (>5 mg/kg/h) Nicht anderweitig erklärbare metabolische Azidose, Laktatazidose Hypotonie Bradykardien, neu aufgetretene Blockbilder, Herzrhythmusstörungen, progredientes Herzversagen Rhabdomyolyse, erhöhte Kreatinkinase Hyperkaliämie Lipämisches Serum Progredientes Nierenversagen Leberfunktionsstörungen, Anstieg der Leberenzyme, Hepatomegalie Tabelle 3

Therapie des Propofol-Infusionssyndroms Sofortiger Abbruch der Propofolinfusion Kreislaufstabilisierung mit Volumengabe und Katecholaminen/Phosphodiesterasehemmern Bei therapierefraktärer Bradykardie: Schrittmacherstimulation Azidosekorrektur Hämofiltration/Hämodialyse

Die Therapie des Propofol-Infusionssyndrom umfasst verschiedene Therapieansätze. Dabei gilt es zu beachten, dass supportive Therapiemaßnahmen zwar passager zur Stabilisierung des Patienten beitragen können, aber auch lange nach Beendigung der Propofolexposition noch frustan verlaufen können (. Tabelle 3). Als primäre Maßnahme muss die Propofolinfusion sofort gestoppt und auf ein anderes Sedativum umgestiegen werden. Dabei gilt es zu beachten, dass bei einer kurzfristigen Besserung der Symptomatik unter gar keinen Umständen die Sedierung mit Propofol fortgesetzt werden darf, da die schädigenden Effekte von Propofol möglicherweise erheblich länger den Metabolismus beeinflussen, als es die Halbwertzeit von Propofol vermuten lässt, und eine Reexposition von Propofol deletäre Folgen haben kann [9]. Die Ursache liegt vermutlich in einer Kumulation von Propofol bei einer Langzeitgabe mit einer langsamen Umverteilung aus „tiefen“ Kompartimenten. Als supportive Maßnahme muss in erster Linie eine Stabilisierung der Hämodynamik angestrebt und eine bestehende Azidose ausgeglichen werden. Eine persistierende Hypotension kann neben der 7Volumengabe den 7Einsatz von Katecholaminen erforderlich machen. Die Bradykardie scheint sich weder durch Atropin- noch durch Adrenalinadministration zuverlässig therapieren zu lassen, sodass eine 7passagere Schrittmacherstimulation oft unumgänglich ist. Als weitere Maßnahme sollte die 7Hämofiltration bzw. Hämodialyse möglichst frühzeitig in Erwägung gezogen werden [0, 45, 47, 48]. In der Literatur sind fulminant verlaufende Fälle von Propofol-Infusionssyndrom beschrieben, die einem Nierenersatzverfahren nicht mehr rechtzeitig zugänglich waren oder wo man an diese Therapieoption noch

Weiterbildung · Zertifizierte Fortbildung nicht dachte. Unter kontinuierlicher Hämofiltration lässt sich häufig eine rasche Besserung der Symptomatik erzielen. Eine Normalisierung des Blutdrucks und der Herzfrequenz sowie eine rasche Korrektur der sonst oft therapierefraktären metabolischen Azidose und Hyperkaliämie werden beobachtet. Es wird außerdem postuliert, dass es möglicherweise einen dialysierbaren Metaboliten von Propofol geben könnte, der nach Elimination zur Besserung der Symptomatik führt [2, 0, 47]. Aufgrund der Annahme, dass dem Propofol-Infusionssyndrom eine Störung der Fettsäureoxidation in der Atmungskette der Mitochondrien zugrunde liegt, wurde postuliert, dass eine 7ausreichende Kalorienzufuhr in Form von Kohlenhydraten sowohl eine Therapiemaßnahme darstellen könnte, als auch das Risiko reduziert, dass sich ein PropofolInfusionssyndrom entwickelt [2, 48]. Aus praktischen Erwägungen sollte Propofol nicht als einziges Sedativum verwendet werden. Die Kombination von Propofol mit Benzodiazepinen und Opiaten kann den Propofolbedarf deutlich reduzieren und die Inzidenz von Spontanbewegungen sedierter Patienten vermindern [40].

7 Ausreichende Kalorienzufuhr in Form von Kohlenhydraten

Propofol sollte nicht als einziges Sedativum verwendet werden

Fazit für die Praxis In der Literatur mehren sich die Hinweise auf teilweise dramatische und potenziell letale Nebenwirkungen einer kontinuierlichen, länger dauernden (>48 h) hoch dosierten Propofolinfusion (>5 mg/kg/h). Ein früher Hinweis auf ein Propofol-Infusionssyndrom ist eine Laktatazidose. Wird die Propofolinfusion fortgesetzt, können sich Hypotonie, Herzrhythmusstörungen, Leberfunktionsstörungen, massive Rhabdomyolyse mit progredientem Nierenversagen mit fulminantem Anstieg der Retentionsparameter entwickeln. Besonders häufig betroffen sind Kinder mit schweren primären Grunderkrankungen wie Infekten des oberen Respirationstraktes, neurologischen oder traumatologischen Erkrankungen. Die Therapie besteht aus dem sofortigen Abbruch der Propofolzufuhr und supportiven Maßnahmen wie Azidosekorrektur, Kreislaufstabilisierung und Aufrechterhaltung eines adäquaten Herzrhythmus sowie der möglichst frühzeitigen Hämodialyse bzw. kontinuierlichen Hämofiltration. Bei einer Sedierung mit Propofol sollten die empfohlenen Dosierungen von 1–4 mg/kg/h nicht überschritten werden und der Einsatz besonders bei Kindern gemäß der Zulassung erfolgen.

Korrespondierender Autor Prof. Dr. med. J. Motsch Klinik für Anästhesiologie, Universitätsklinikum Heidelberg, Im Neuenheimer Feld 110, 69120 Heidelberg E-Mail: [email protected] Interessenkonflikt: Der korrespondierende Autor versichert, dass keine Verbindungen mit einer Firma, deren Produkt in dem Artikel genannt ist, oder einer Firma, die ein Konkurrenzprodukt vertreibt, bestehen.

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Fragen zur Zertifizierung (nur eine Antwort ist möglich) 1. Welche typischen Symptome treten beim Propofol-Infusionssyndrom auf? I. Fieber. II. Rhabdomyolyse. III. Nierenversagen. IV. Herzversagen. V. Respiratorische Azidose. VI. Laktatazidose. a) Antworten I, II, IV, VI sind richtig. b) Alle Antworten sind richtig. c) Antworten I, II, III, IV, VI sind richtig. d) Antworten II, IV, VI sind richtig. e) Antworten II, III, IV, VI sind richtig. 2. Das Propofol-Infusionssyndrom hat eine gute Prognose mit einer geringen Letalität (1), weil die dabei auftretenden Herzrhythmusstörungen gut therapierbar sind (2). a) Aussage 1 ist richtig, Aussage 2 ist richtig, Verknüpfung ist richtig. b) Aussage 1 ist richtig, Aussage 2 ist richtig, Verknüpfung ist falsch. c) Aussage 1 ist richtig, Aussage 2 ist falsch. d) Aussage 1 ist falsch, Aussage 2 ist richtig. e) Aussage 1 ist falsch, Aussage 2 ist falsch.

3. Welche Aussage zum klinischen Verlauf des Propofol-Infusionssyndroms trifft nicht zu? a) Die auftretende Hypotonie ist trotz gesteigerter Katecholamingabe schwer zu therapieren. b) Eine lange Infusionsdauer mit hoher Dosierung von Propofol prädisponiert für die Entstehung eines Propofol-Infusionssyndroms. c) Eine metabolische Azidose mit einem Anstieg des Serumlaktats ist kein früher Marker eines PropofolInfusionssyndroms. d) Das Plasma der Patienten mit Propofol-Infusionssyndrom ist oft lipämisch. e) Alle Aussagen sind richtig. 4. Welche Antwort ist richtig? a) Ursache für die Entstehung eines Propofol-Infusionssyndroms sind vermutlich durch Propofol induzierte Störungen der mitochondrialen Atmungskette mit der Folge einer insuffizienten Energiebereitstellung. b) Propofol führt in den Mitochondrien zu einer Hemmung der Atmungskette und zu einer Störung der β-Oxidation der freien Fettsäuren. c) Ein erhöhter Malonylcarnitin-Spiegel ist ein Indikator für den durch Propofol gestörten Transport langkettiger Fettsäuren durch die Mitochondrienmembran. d) Alle Antworten sind richtig. e) Keine Antwort ist richtig.

5. Bei Verdacht auf ein PropofolInfusionssyndrom darf eine Sedierung auch nach Besserung der Symptomatik mit Propofol nicht fortgesetzt werden (1), weil die schädigenden Effekte von Propofol den Metabolismus erheblich länger beeinflussen, als es die Halbwertzeit von Propofol vermuten lässt, sodass eine Reexposition mit Propofol deletäre Folgen haben kann (2). a) Aussage 1 ist richtig, Aussage 2 ist richtig, Verknüpfung ist richtig. b) Aussage 1 ist richtig, Aussage 2 ist richtig, Verknüpfung ist falsch. c) Aussage 1 ist richtig, Aussage 2 ist falsch. d) Aussage 1 ist falsch, Aussage 2 ist richtig. e) Aussage 1 ist falsch, Aussage 2 ist falsch. 6. Welche Aussage bezüglich kardialer Nebenwirkungen eines Propofol-Infusionssyndroms trifft zu? a) Im ausgeprägten Propofol-Infusionssyndrom lassen sich echokardiographisch regelmäßig Wandbewegungsstörungen der Ventrikel mit einer reduzierten Ejektionsfraktion nachweisen. b) Es finden sich häufig Linksschenkelblöcke im EKG. c) Tachykarde Rhythmusstörungen sind pathognomonisch für das Propofol-Infusionssyndrom. d) Kinder zeigen während eines Propofol-Infusionssyndroms häufig bradykarde Rhythmusstörungen. e) Bradykarde Rhythmusstörungen lassen sich gut mit Atropin therapieren.

Wichtige Hinweise: Geben Sie die Antworten bitte ausschließlich online über unsere Webseite ein: cme.springer.de Online-Einsendeschluss ist am 08.12.2004 Die Lösungen zu dieser Fortbildungseinheit erfahren Sie in der übernächsten Ausgabe an dieser Stelle. Beachten Sie bitte, dass per Fax, Brief oder E-Mail eingesandte Antworten nicht berücksichtigt werden können. Die Lösungen der Zertifizierten Fortbildung aus Ausgabe 08/2004 lauten: 1b; 2b; 3c; 4a; 5b; 6c; 7b; 8c; 9a; 10a

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7. Welche Aussagen zu Propofol treffen zu? I. Propofol supprimiert die Reflexantwort des Barorezeptors auf Hypotonie. II. Propofol führt bevorzugt zu einer Vasodilatation der Kapazitätsgefäße. III. Propofol führt häufig zu Bradykardien. IV. Propofol wird in der Niere metabolisiert. V. Propofol hat ausgeprägte anticholinerge Eigenschaften. a) b) c) d) e)

Antworten I, II und III sind richtig. Antworten I, II und V sind richtig. Antworten I und III sind richtig. Antworten II, III und IV sind richtig. Alle Antworten sind richtig.

8. Während eines Propofol-Infusionssyndroms findet sich häufig eine Laktatazidose (1), weil durch eine Hemmung der Fettsäureoxidation vermehrt Pyruvat anfällt (2). a) Aussage 1 und 2 sind richtig, Verknüpfung ist richtig. b) Aussage 2 und 1 sind richtig, Verknüpfung ist falsch. c) Aussage 1 ist richtig, Aussage 2 ist falsch. d) Aussage 1 ist falsch, Aussage 2 ist richtig. e) Aussage 1 und 2 sind falsch.

9. Therapie der Wahl eines PropofolInfusionssyndroms ist die Schrittmacherstimulation (1), weil bradykarde Rhythmusstörungen schlecht auf Atropin und Katecholamine ansprechen (2). a) Aussage 1 und 2 sind richtig, Verknüpfung ist richtig. b) Aussage 1 und 2 sind richtig, Verknüpfung ist falsch. c) Aussage 1 ist richtig, Aussage 2 ist falsch. d) Aussage 1 ist falsch, Aussage 2 ist richtig. e) Aussage 1 und 2 sind falsch. 10. Welche Aussage trifft zu? a) Ein Propofol-Infusionssyndrom verzögert den Abbau von Propofol in der Leber. b) Laktat wird über die β-Oxidation in die Atmungskette eingeschleust. c) Ein gestörter Fettsäuretransport in die Mitochondrien während eines Propofol-Infusionssyndroms hat zur Folge, dass die Zellen ihren Energiebedarf vermehrt durch aerobe Glykolyse decken. d) Erythrozyten produzieren während eines Propofol-Infusionssyndroms Laktat. e) Propofol ist eine hydrophile Substanz.

In eigener Sache Ergänzung zum Beitrag „Venöse Thromboembolieprophylaxe“ von B. Dohmen, W. Gogarten, R. Kuhlen et al. aus Der Anaesthesist (2004) 53:657–673 Abweichend von den im Beitrag genannten Daten ist das Medikament Certoparin (Mono-Embolex®) auch für die Thromboembolieprophylaxe im Hochrisikobereich zugelassen. Die Redaktion