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English Hereditary Breast and Ovarian Cancer Syndrome: Management of Breast Cancer Risk Video Transcript Professional Oncology Education Hereditary Breast and Ovarian Cancer Series Time: 19:04 Banu Arun, M.D. Professor, Breast Medical Oncology Co-Director Clinical Cancer Genetics The University of Texas MD Anderson Cancer Center

Hello, I’m Banu Arun, Professor of Breast Medical Oncology and Co-Director of Clinical Cancer Genetics at the University of Texas MD Anderson Cancer Center. Today I will be discussing with you Hereditary Breast and Ovarian Cancer Syndrome: Management of Breast Cancer Risk.

Spanish Translation Síndrome de cáncer hereditario de mama y ovario: Administración de riesgos de cáncer de mama Transcripción del video Educación Oncológica Profesional Serie sobre cáncer hereditario de mama y ovario Duración: 19:04 Dra. Banu Arun Profesora, Oncología Médica Mamaria Codirectora de Genética Clínica del Cáncer MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas Hola. Soy Banu Arun, Profesora de Oncología Médica Mamaria y Codirectora de Genética Clínica del Cáncer en el MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas. Hoy hablaremos del síndrome de cáncer hereditario de mama y ovario, y la administración de riesgos de cáncer de mama.

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Upon completion of this lecture, participants will be able to describe breast cancer risk management option including screening, chemoprevention, and surgery for individuals with a BRCA1 or BRCA2 mutation; understand the benefits and limitations of current chemoprevention options, and ongoing studies for novel chemoprevention agents; recognize complex cases; and consider referral to high-risk programs for participation in screening protocols and clinical studies.

Al finalizar esta disertación, los participantes podrán describir la opción de administración de riesgos de cáncer de mama, lo que incluye examen de detección, quimioprevención y cirugía para las personas con mutación BRCA1 o BRCA2; comprender los beneficios y las limitaciones de las opciones actuales de quimioprevención, y los estudios en curso de los nuevos fármacos para ello; reconocer los casos complejos; y considerar el referido a programas de alto riesgo para la participación en protocolos de detección y estudios clínicos.

This table illustrates risk factors for breast cancer. As seen here, the highest risk is conferred by having deleterious mutations in the BRCA1 or BRCA2 gene. Individuals with this mutation have a up to ten-fold increased risk or a lifetime risk of up to 80% of developing breast cancer. But the second group that increases breast cancer risk are individuals with a known premalignant breast disease, such as ductal carcinoma in situ, lobular carcinoma in situ, or atypical hyperplasias. These individuals have --- can have a up to four-fold increased risk of developing breast cancer. Then there are other risk factors that are related to endocrine factors or diet and exerciserelated factors, such as early menarche, no

Esta tabla muestra los factores de riesgo del cáncer de mama. El mayor riesgo es tener mutaciones deletéreas en el gen BRCA1 o BRCA2. Las personas con esta mutación tienen un riesgo hasta diez veces mayor o un riesgo de por vida de hasta un 80% de desarrollar cáncer de mama. El segundo grupo con mayor riesgo son las personas con una enfermedad mamaria premaligna conocida, como un carcinoma ductal in situ, carcinoma lobulillar in situ, o hiperplasias atípicas. Estas personas pueden tener un riesgo hasta cuatro veces mayor de desarrollar cáncer de mama. Luego hay otros riesgos relacionados con factores endócrinos, la dieta y el ejercicio, como menarquia precoz, ausencia de embarazos o embarazos tardíos, y la terapia de

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pregnancies or later pregnancies, hormone replacement therapy. As you can see here, the increased risk is in a two-fold risk level. I would like to now talk a little bit about BRCA1 and BRCA2 mutations and the risk it confers. As you can see her --- here, the first example is population risk. A woman’s lifetime risk to develop breast cancer by age 70 is anywhere between 10 to 11 percent. However, individuals who have a deleterious mutation in the BRCA1 or BRCA2 gene have a[n] up to 80 percent risk of breast cancer or up to tenfold increased risk.

reemplazo hormonal. Como puede verse, el riesgo aumenta al doble.

Having BRCA1 and BRCA2 mutations also increases risk of second and other cancers. For examples, these women are at a higher risk, ten-fold increased risk, to develop ovarian cancer, with a lifetime risk being at least 16 percent, even up to 40 percent. And, very important for a patient who already has one breast cancer, if that individual has a deleterious mutation in the BRCA1 or BRCA2 risk, her risk to develop contralateral breast cancer, so a second primary cancer, is up to 64 percent, based on two prospective trials, by age 70.

Las mutaciones BRCA1 y BRCA2 también aumentan el riesgo de sufrir segundos cánceres y otros tipos. Por ejemplo, estas mujeres tienen un riesgo diez veces más alto de desarrollar cáncer de ovario, con un riesgo de por vida de al menos un 16% y de hasta un 40%. Un aspecto muy importante es que si una paciente ya tuvo cáncer de mama, si tiene riesgo de mutación deletérea en el gen BRCA1 o BRCA2, su riesgo de desarrollar cáncer de mama contralateral, un segundo cáncer primario, antes de los 70 años es de hasta el 64% según dos ensayos prospectivos.

Quiero hablar ahora de las mutaciones BRCA1 y BRCA2, y el riesgo que plantean. Como vemos, el primer ejemplo es el riesgo de la población. El riesgo de por vida de una mujer de desarrollar cáncer de mama antes de los 70 años es del 10 al 11%. Sin embargo, las que tienen una mutación deletérea en el gen BRCA1 o BRCA2 tienen un riesgo de cáncer de mama de hasta el 80%, o hasta diez veces mayor.

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So, “Who are the appropriate individuals “¿Quiénes deben considerar el asesoramiento y that should consider genetic counseling and las pruebas genéticas?”. genetic testing?”

This slide lists for us the red flags where we should pay closer attention to the family history and consider referring patients or individuals for genetic counseling and then potentially testing. For example, an individual with a personal history of breast cancer diagnosed before age 50 should be considered for genetic counseling. Individuals with especially a certain subtype of breast cancer such as having triple negative or ER/PR- and HER2-negative cancer, even without family history, should be considered for genetic counseling if they were diagnosed before age 50 or even before age 60. If there are --- there’s a family history of multiple cases of early onset breast cancer, again, those

Esta diapositiva muestra los signos de advertencia a los que debemos estar atentos en los antecedentes familiares para referir a las pacientes a asesoramiento genético y posibles pruebas. Una mujer con antecedentes personales de cáncer de mama diagnosticado antes de los 50 años podría ser candidata para asesoramiento genético. Las personas con un cierto subtipo de cáncer de mama, como un cáncer triple negativo o cáncer sin RE/RP y HER2, aun sin antecedentes familiares, deben ser consideradas para asesoramiento genético si fueron diagnosticadas antes de los 50 o incluso los 60 años. Si una paciente tiene antecedentes familiares de múltiples casos de aparición temprana de cáncer de mama, es preciso observarla atentamente. Deben

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individuals should be looked at closer. A family history should be taken and a referral for genetic counseling should be made. If there is ovarian cancer within the family history of breast or ovarian cancer at any age, should be considered for counseling. If a woman has a breast and ovarian cancer, her likelihood of having a BRCA mutation is more than 80 percent. This woman is certainly a candidate to consider genetic counseling and testing. Individuals with bilateral breast cancer, especially if the first breast cancer was diagnosed at a younger age, Ashkenazi Jewish heritage, and also a family history of male breast cancer should alert us to look at the family history a little bit closer and make a referral for genetic counseling and potentially subsequent testing. There is also more and more evidence that individuals, especially younger women with a history of ductal carcinoma in situ, even in the absence of invasive cancer with or without family, should be considered for genetic counseling and testing.

registrarse los antecedentes familiares y referirla a asesoramiento genético. Si los antecedentes familiares incluyen cáncer de ovario o mama a cualquier edad, la paciente es candidata para asesoramiento. Si una mujer tiene cáncer de mama y ovario, su probabilidad de tener una mutación BRCA es superior al 80%. Por cierto, esa mujer es candidata para asesoramiento y exámenes genéticos. Si una paciente tiene cáncer de mama bilateral, especialmente si el primer cáncer fue diagnosticado a una edad joven, o hay ascendencia judía asquenazí o antecedentes familiares de cáncer de mama masculino, debemos hacer una observación más detallada y referirla a asesoramiento genético y posibles pruebas. Hay cada vez más evidencia de que las personas, especialmente las mujeres jóvenes con antecedentes de carcinoma ductal in situ, incluso en ausencia de cáncer invasivo y con o sin antecedentes familiares, deben ser consideradas para asesoramiento genético y pruebas.

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The American Society of Clinical Oncology Guidelines recommend a cancer predisposition testing should be offered when there is a high likelihood of a positive test and if there --- if we can adequately interpret the test results, and if the test results will influence medical management. That means for unaffected individuals, so the individuals who do not have a diagnosis of cancer, risk management options. And for the affected individuals, that means individuals who already have a diagnosis of cancer, for example breast or ovarian cancer, treatment decisions. When we discuss risk management options we like to divide the --- our approaches into two different categories. One risk management option category is the ones that are affecting the unaffected individuals, the individuals without cancer. And then the other group is how to manage individuals who already developed breast cancer and how the genetic information could be used in those individuals. I would like to start our approach [with], how to discuss risk management options with unaffected individuals. The categories we discuss include surveillance, prevention with a drug, chemoprevention, and preventive surgery, such as prophylactic mastectomy and prophylactic oophorectomies.

Las pautas de la Sociedad Americana de Oncología Clínica recomiendan ofrecer una prueba de predisposición al cáncer si hay alta probabilidad de un resultado positivo, si podemos interpretar los resultados de la prueba correctamente, y si ellos influirán en el tratamiento médico. Para las personas no afectadas, que no tienen un diagnóstico de cáncer, esto da lugar a opciones de administración de riesgos. Para quienes ya tienen un diagnóstico de cáncer, por ejemplo de mama u ovario, da lugar a decisiones de tratamiento. En cuanto a las opciones de administración de riesgos, dividimos nuestros enfoques en dos categorías diferentes. Una de estas categorías considera a las personas no afectadas, sin cáncer, mientras que el otro grupo considera cómo manejar a quienes ya desarrollaron cáncer de mama y cómo utilizar la información genética. Nuestro enfoque comienza por analizar las opciones de administración de riesgos con las personas no afectadas. Las categorías que analizamos incluyen vigilancia, prevención con fármacos, quimioprevención y cirugía preventiva, como mastectomía y ooforectomía profilácticas.

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A few questions: Question number one, “Breast cancer screening for a woman with a BRCA mutation should include monthly self-breast exams, semiannual clinical breast exams, and A) Annual mammograms, B) Annual breast MRIs, C) Annual mammograms and annual breast MRIs,. D) Annual mammograms and annual ultrasounds.” The answer is C. Individuals with a deleterious BRCA mutation are candidates to undergo annual mammograms plus annual breast MRIs.

Algunas preguntas: La primera: “¿El cáncer de mama para una mujer con mutación BRCA debe incluir autoexámenes de mama mensuales, exámenes clínicos de mama semestrales y…?”. A) Mamografías anuales; B) Resonancias magnéticas de mama anuales; C) Mamografías y resonancias magnéticas anuales; D) Mamografías y ecografías anuales. La respuesta es “C”. Las personas con una mutación BRCA deletérea son candidatas para mamografías y resonancias magnéticas de mama anuales.

The data supporting this comes from several studies that are either retrospective or prospective, as illustrated in this table. Several studies evaluated in high risk individuals either with known or unknown BRCA mutations, the value of adding MRI to standard screening, such as mammogram and some studies, ultrasounds and clinical breast exams. And what all of these studies concluded is that adding an MRI to breast screening is more accurate, more sensitive, and more informative

Los datos que apoyan esta postura provienen de varios estudios retrospectivos o prospectivos, según se ilustra en esta tabla. Varios estudios evaluaron en personas con alto riesgo, con mutaciones BRCA conocidas o desconocidas, el valor de incorporar la resonancia magnética a las pruebas sistemáticas de detección estándar, como mamografía y algunos estudios, ecografías y exámenes clínicos de mama. Todos los estudios determinaron que incorporar una resonancia magnética a la detección es más preciso, más sensible y más informativo.

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And, indeed, in 2007, the American Cancer Society guidelines included breast MRI screening for individuals at high risk. And these guidelines are now in the NCCN screening recommendation guidelines for women with deleterious BRCA mutations. The guidelines include self-breast exams, training and education starting at age 18, clinical breast exams every six to 12 months starting at age 25, annual mammogram and breast MRI screening starting at age 25, or individualized based on earliest age of onset in family, and discuss options for risk reducing mastectomy on a case-by-case basis. And I will come back to the surgical intervention in a little while. Recommended risk reduction salpingooophorectomy should be ideally done between ages 35 and 40, and upon completion of childbearing, individualized based on earliest age of onset of ovarian cancer in the family. For those individuals who have decided not to undergo risk reducing salpingo-oophorectomy consider trans --- transvaginal ultrasound and C-125 levels every six months starting at age 35, or five to 10 years before the earliest age of ovarian cancer in the family. And also consider chemoprevention options that I will be also discussing in a minute.

En 2007, las pautas de la Sociedad Americana del Cáncer agregaron la resonancia magnética de mama para las personas con alto riesgo y estas son ahora las pautas de la Red Nacional Integral de Cáncer para las mujeres con mutaciones BRCA deletéreas. Incluyen autoexámenes de mama, capacitación y educación a partir de los 18 años de edad, exámenes clínicos de mama cada 6 a 12 meses a partir de los 25 años, mamografía y resonancia magnética de mama anuales a partir de los 25 años, o pruebas individualizadas según la edad de aparición más temprana en la familia, además de opciones de mastectomía profiláctica dependiendo del caso. Volveré a referirme a la intervención quirúrgica en un momento. Idealmente, la salpingo-ooforectomía profiláctica debe realizarse entre los 35 y los 40 años y, después de tener hijos, debe individualizarse según la edad de aparición más temprana de cáncer de ovario en la familia. En el caso de las mujeres que no optan por una salpingo-ooforectomía profiláctica, es preciso tener en cuenta la ecografía transvaginal y los niveles de C-125 cada seis meses a partir de los 35 años, o de 5 a 10 años antes de la edad más temprana de cáncer de ovario en la familia. También hay que considerar las opciones de quimioprevención, de las que hablaré en un minuto.

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In men with BRCA mutations, self-breast exam training and education is recommended to start at age 35, clinical breast exams every six to 12 months starting at age 35, and also consider baseline mammograms at age 40, annual mammogram if gynecomastia or parenchymal glandular breast density on baseline study, and adhere to screening guidelines for prostate cancer.

En los hombres con mutaciones BRCA, se recomienda capacitación y educación en autoexamen de mamas a partir de los 35 años, y exámenes clínicos de mama cada 6 a 12 meses a partir de la misma edad. También se consideran las mamografías de referencia a los 40 años y una mamografía anual si se comprueba ginecomastia o densidad del parénquima glandular mamario en el estudio de referencia, además de cumplir las pautas de detección del cáncer de próstata.

So now I would to switch gears and talk a Hablemos ahora de la quimioprevención en little bit about chemoprevention for these estas personas. individuals.

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This table summarizes for us the prospectively-run Phase III large breast cancer prevention trials. As you know, there are three positive, actually four positive new trials to date. The very first trial was done in high-risk women under the NSABP P-1 trial. That compared tamoxifen to placebo in 13,000 women and there was a 50 percent reduction in the risk of developing invasive breast cancer. The second larger trial was done in the UK, the IBIS-I trial, that also compared tamoxifen to placebo in 7,000 women, and there was about 30 percent risk reduction in invasive breast cancers. Then, the NSABP --- NSABP P-2 launched a second trial comparing now tamoxifen, the winner of the P-1 trial, to raloxifene, another selective estrogen receptor modulator, in high-risk but postmenopausal women, in about 19,000 women, and both agents were able to reduce the incidence of breast cancer. However, the benefit to reduce invasive breast cancer was about 20 percent more for tamoxifen over raloxifene. And finally, very recently in 2011, a Canadian NCIC study reported on the benefit of exemestane versus placebo, showing a more than 65 percent risk reduction in the incidence of invasive cancer in postmenopausal, high-risk women who took exemestane versus placebo.

Esta tabla resume los grandes ensayos prospectivos de fase III de prevención del cáncer de mama. A la fecha existen cuatro nuevos ensayos positivos. El primero se realizó en mujeres con alto riesgo en el marco del ensayo NSABP P-1, que comparó el tamoxifeno con un placebo en 13,000 mujeres y hubo una reducción del 50% en el riesgo de desarrollar cáncer de mama invasivo. El segundo ensayo, IBIS-I, se realizó en el Reino Unido y también comparó el tamoxifeno con un placebo en 7,000 mujeres. Allí se comprobó una reducción del 30% en los cánceres de mama invasivos. Luego, el NSABP P-2 puso en marcha un segundo ensayo y comparó el tamoxifeno, el ganador del ensayo P-1, con el raloxifeno, otro modulador selectivo de receptores de estrógeno, en unas 19,000 mujeres posmenopáusicas con alto riesgo, y los dos fármacos lograron reducir la incidencia del cáncer de mama. Sin embargo, este beneficio de reducción fue 20% superior para el tamoxifeno sobre el raloxifeno. Por último, en 2011, un estudio del Instituto Nacional del Cáncer del Canadá reportó el beneficio del exemestano frente al placebo, mostrando una reducción superior al 65% en la incidencia del cáncer invasivo en las mujeres posmenopáusicas con alto riesgo que tomaron exemestano.

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So, our second question set, “Tamoxifen is likely [to] be more effective for: A) BRCA1 mutation carriers, B) BRCA2 mutation carriers, C) Tamoxifen is equally effective for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers, D) Tamoxifen should not be used for mutation carriers.” The answer is D. Tamoxifen should not be used for mutation carriers because none of the studies actually looked prospectively in these mutation carriers so we do not have any prospective data.

Nuestra segunda pregunta es: “¿El tamoxifeno es probablemente más eficaz para…?”. A) Portadores de mutaciones BRCA1; B) Portadores de mutaciones BRCA2; C) Es igualmente eficaz para portadores de mutaciones BRCA1 y BRCA2; D) No debe utilizarse para portadores de mutaciones. La respuesta es “D”. El tamoxifeno no debe utilizarse para portadores de mutaciones, porque ninguno de los estudios los investigó prospectivamente, por lo cual no contamos con esos datos.

A few pearls about selective estrogen receptor modulators used in clinical practice as chemopreventive agents. As we know, acceptance for these agents is low. It’s less than 20, it’s less than 30 --- 20 percent, most probably because of the side effects that are not acceptable to an individual who is otherwise in good health. Increased risk of endometrial cancer, thromboembolic events, and most importantly, menopausal symptoms such as hot flashes, cognitive function problems, and weight gain. More importantly, these agents do not prevent the development of estrogen receptor-negative breast cancer. And about 70 percent of the BRCA1-associated breast cancer are estrogen receptor negative.

Veamos algunos datos valiosos sobre los moduladores selectivos de receptores de estrógeno usados en la práctica clínica como fármacos quimiopreventivos. La aceptación de estos fármacos es baja, inferior al 20%, muy probablemente debido a los efectos secundarios que no son aceptables para una persona con buena salud: aumento del riesgo de cáncer de endometrio, eventos tromboembólicos y, lo más importante, síntomas menopáusicos como sofocos, problemas de la función cognitiva y aumento de peso. Más importante aún, estos fármacos no impiden el desarrollo del cáncer de mama sin receptores de estrógeno, y aproximadamente el 70% del cáncer de mama asociado con el gen BRCA1 no tiene estos

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Therefore, research in this area done by us and many others include to --- to try to find agents and targets that are effective in estrogen receptor-negative breast cancer development, such as a nonsteroidal antiinflammatory drugs, COX-2 inhibitors, retinoids, small molecular tyrosine kinase inhibitors, and NF-kappa B inhibitors, and many others.

There are currently smaller Phase II prevention studies going on at our institution, but also [at] other institutions, trying to evaluate potential chemopreventive effect of agents. Using a FNA model where we obtain tissue before and after treatment for three to six months to evaluate changes in the tissue, we and others have completed Phase II prevention studies using different agents such as anastrozole, celecoxib, vitamin A, Targretin, and some others that are either currently ongoing or pending. The idea is, again, to try to prevent ERnegative breast cancer but also find agents that can also prevent --- that also have less side effects and are not as toxic as

receptores. Por lo tanto, la investigación en esta área incluye tratar de encontrar fármacos y objetivos que sean eficaces para el cáncer de mama sin receptores de estrógeno, como antiinflamatorios no esteroideos, inhibidores de COX-2, retinoides, inhibidores de la tirosina cinasa de moléculas pequeñas, inhibidores de NF-kappa B, y muchos otros.

En nuestra institución y en otras se están realizando estudios de prevención de fase II reducidos que procuran evaluar el posible efecto quimiopreventivo de los fármacos. Con un modelo de aspiración con aguja fina por el cual obtenemos tejido antes y después del tratamiento durante tres a seis meses para evaluar los cambios en el tejido, se completaron estudios de prevención con diferentes fármacos, como anastrozol, ® celecoxib, vitamina A y Targretin , y hay otros estudios en curso o pendientes. La idea es evitar el cáncer de mama sin RE, pero también hallar fármacos con menos efectos secundarios y menos tóxicos que el tamoxifeno, para que sean aceptados por las mujeres con alto riesgo.

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tamoxifen so that the acceptance among high-risk women is high. There are also ongoing large Phase III trials, such as the IBIS-II trial, that is randomizing high-risk women in Europe to placebo versus anastrozole. There is a study that is called an Italian study in BRCA mutation carriers, evaluating letrozole versus placebo, an aromatase inhibitor. The NSABP-B35 has conducted a study in ductal carcinoma in situ anastrozole versus tamoxifen. And finally, a aromatase inhibitor, letrozole versus raloxifene study was going to happen but that study is at this point on hold. As you can see, though, these --- all of these studies include agents that only prevent ER-positive breast cancer and these agents are only indicated in postmenopausal women. So we really do not have anything at this time to prevent ER-negative breast cancer patients, especially ER-negative breast cancer especially in younger or premenopausal women.

También hay grandes ensayos de fase III en curso, como el IBIS-II, que asigna al azar a mujeres con alto riesgo en Europa a placebo o anastrozol. Un estudio realizado en Italia en portadoras de mutaciones BRCA evalúa el letrozol, un inhibidor de la aromatasa, frente al placebo. El NSABP-B35 ha realizado un estudio de anastrozol en comparación con tamoxifeno en el carcinoma ductal in situ. Por último, estaba por realizarse un estudio comparativo entre un inhibidor de la aromatasa, letrozol, y raloxifeno, pero actualmente está en suspenso. Todos estos estudios incluyen fármacos que solo previenen el cáncer de mama con RE y solo están indicados en mujeres posmenopáusicas. En este momento no tenemos nada que prevenga el cáncer de mama sin RE, especialmente en mujeres jóvenes o premenopáusicas.

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Question number 3, “ Prophylactic mastectomy reduces breast cancer risk by: A) 90 to 95 percent, B) Reduces risk by 100 percent, C) Reduce breast cancer risk by 75 to 80 percent, D) Should not be used for women with BRCA mutations.” The correct answer is A. Prophylactic bilateral mastectomy reduces breast cancer risk by 90 to 95 percent in individuals who have a deleterious BRCA1 or BRCA2 mutation based on prospective trials.

La pregunta número 3 es: “¿La mastectomía profiláctica reduce el riesgo de cáncer de mama en un…?”, A) 90% a 95%; B) 100%; C) 75% a 80%; D) No debe usarse en mujeres con mutaciones BRCA. La respuesta correcta es “A”. Según los ensayos prospectivos, la mastectomía bilateral profiláctica reduce el riesgo de cáncer de mama en un 90% a 95% en las personas con una mutación BRCA1 o BRCA2 deletérea.

Mastectomies can be done either as simple mastect --- simple total mastectomies or subcutaneous mastectomy, even though the thought is that a total mastectomy appears to be more effective, and, as mentioned, in prospective trials, have been shown to reduce breast cancer risk by more than 90 percent. As I have mentioned individuals at incr --- with a BRCA1 or BRCA2 deleterious mutation are also at increased risk to develop ovarian cancer. Therefore, oophorectomy is also discussed with these individuals to reduce the risk of ovarian cancer. However, if done in the premenopausal setting, these individuals also benefit in terms of breast cancer. Prospective studies have shown that if

Las mastectomías pueden ser simples y totales o subcutáneas, aunque se cree que la mastectomía total es más eficaz y, en los ensayos clínicos, ha demostrado reducir el riesgo de cáncer de mama en más de un 90%. Como ya se mencionó, las personas con una mutación BRCA1 o BRCA2 deletérea también están en mayor riesgo de desarrollar cáncer de ovario. Por lo tanto, también se evalúa con ellas la ooforectomía para reducir el riesgo de este tipo de cáncer. Antes de la menopausia, estas pacientes también se benefician en cuanto al cáncer de mama. Los estudios prospectivos han demostrado que si se someten a una ooforectomía antes de la menopausia, su riesgo de cáncer de mama disminuye en un 50% a 53%. Algunos estudios indican que el

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women undergo oophorectomies in the premenopausal setting, their breast cancer risk is actually decreased by about 50 to 53 percent. However, some studies have shown that the benefit is only seen in BRCA2 carriers, even though this data needs to be approached carefully as the --in the subgroup analyses, the number of BRCA2 mutation carriers was very low. But, overall, there is a benefit in terms of breast cancer risk reduction when patients also undergo oophorectomies. Now, I would like to switch gears a little bit and discuss with you very briefly the management options for individuals who already have developed breast cancer, who underwent genetic testing and were found to have a BRCA1 or BRCA2 mutation. It is important for us nowadays, because it might have treatment implications. For example, in terms of surgeries, if we have a patient with Stage I breast cancer, a young woman with a BRCA mutation, she might be eligible to undergo segmental mastectomy and have radiation therapy. However, if she has a BRCA mutation, because of the increased risk of contralateral breast cancer, she might opt to do bilateral mastectomies. So, therefore, she has these choices that she can discuss with her surgeon. If this individual has ER --- estrogen receptor-

beneficio solo se comprueba en las portadoras de mutación BRCA2. Pese a que estos datos deben ser abordados criteriosamente en los análisis de subgrupos, el número de portadoras de mutaciones BRCA2 es muy bajo. En general, hay un beneficio en la reducción del riesgo de cáncer de mama cuando las pacientes también se someten a una ooforectomía.

Ahora, me referiré brevemente a las opciones de administración para pacientes que ya desarrollaron cáncer de mama, se sometieron a pruebas genéticas y se les encontró una mutación BRCA1 o BRCA2. Esto es importante para nosotros hoy, ya que podría afectar el tratamiento. Por ejemplo, una paciente con cáncer de mama en estadio I, joven y con mutación BRCA, podría ser elegible para una mastectomía segmentaria y recibir radioterapia. Sin embargo, si tiene una mutación BRCA, debido al mayor riesgo de cáncer de mama contralateral, podría optar por mastectomías bilaterales. Puede evaluar estas opciones con su cirujano. Si una paciente tiene cáncer de mama con RE y se somete a una ooforectomía, podría ser tratada de manera complementaria con un inhibidor de la aromatasa en lugar de tamoxifeno. Es

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positive breast cancer and undergoes the oophorectomy, she might be a candidate actually to be treated adjuvantly with an aromatase inhibitor instead of tamoxifen. And, very excitingly, recently new targeted agents have been developed that for the first time ever can target cancer that are associated for --- with hereditary cancer. For example, the PARP inhibitors have been studied in Phase I and Phase II, and [are] now being studied in Phase III clinical trials for BRCA1 and 2-associated breast as well as BRCA1 and 2-associated ovarian cancer. And, furthermore, once we identify a mutation in the person with cancer, we know what the mutation is and we can do predictive testing in individuals in that family, especially first degree relatives, to identify if the relatives carry the mutation, and discuss with them risk management options that I just summarized for you.

alentador el reciente desarrollo de nuevos fármacos dirigidos que, por primera vez, pueden apuntar a un cáncer asociado con factores hereditarios. Por ejemplo, los inhibidores de PARP se han estudiado en ensayos clínicos de fases I y II, y ahora se están estudiando en ensayos de fase III para cánceres de mama y ovario asociados con genes BRCA1 y 2. Además, una vez que identificamos una mutación en la persona con cáncer, sabemos cuál es y podemos hacer pruebas predictivas en las personas de esa familia, sobre todo en los familiares de primer grado, para decidir si son portadoras y evaluar las opciones de administración que acabo de resumir.

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So, in summary, we really need to evaluate family history very carefully in patients with or without cancer. It is ideal if we perform the genetic testing first on the patient who has cancer and then once we identify a mutation, we should offer predictive testing to unaffected family members because if they are positive, they truly would benefit from risk reduction approaches. We should discuss screening, surgery, and chemoprevention, what we know and what we don’t know in this field. And, very importantly, refer for clinical trials and registries. Many research questions remain unans --- unanswered and we all need to work together. I would like to thank you for your attention and would like to encourage you please to give us feedback. Thank you.

En resumen, es preciso evaluar atentamente los antecedentes familiares en las pacientes con o sin cáncer. Lo mejor es realizar la primera prueba genética en la paciente que tiene cáncer y, una vez que identificamos una mutación, ofrecer pruebas predictivas a las familiares no afectadas. Si resultan positivas, se beneficiarían con la reducción de riesgos. Se deben evaluar los exámenes de detección, la cirugía y la quimioprevención; qué sabemos y qué no sabemos en este campo… y, muy importante, referirlas a ensayos clínicos y registros. Las investigaciones continúan teniendo muchos interrogantes y todos debemos colaborar. Quiero agradecer su atención y le insto a que nos haga llegar sus comentarios. Gracias.

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