PRESENTACION CONCOMITANTE DE HISTOPLASMOSIS Y PARACOCCIDIODOMICOSIS EN PACIENTE NO VIH REPORTE DE CASO CRISTALDO M., TABOADA A., BENÍTEZ G., SAMANIEGO S., AGUILAR G., Instituto de Medicina Tropical, Asunción-Paraguay

Introducción Histoplasmosis o Enfermedad de Darling es una micosis sistémica producida por el hongo Histoplasma capsulatum. Se ha descripto casos en todos los continentes excepto en la Antártida. Es un hongo habitante del suelo y favorece el crecimiento una temperatura media de 22-29˚C. En las zonas donde las aves descansan en sus posaderos, el hongo se encuentra con mas frecuencia donde el guano esta en descomposición y mezclado con la tierra. Las aves no se infectan por el hongo y no se ha logrado aislarlo de su cloaca. Los murciélagos, por el contrario, trasportan el hongo en su aparato digestivo y lo pueden eliminar en sus deyecciones. Las personas implicadas en actividades recreativas o laborales como los espeleólogos que frecuentan las cuevas donde residen los murciélagos, los agricultores y los obreros de la construcción al aire libre o que rehabilitan los edificios que hayan sido habitados por aves o murciélagos. No se han descripto casos de trasmisión interpersonal por vía pulmonar. La enfermedad es mas frecuente en los varones. Tiene dos formas: la fase de micelio, que se presenta a temperatura ambiente y la de levadura, se presenta a temperaturas iguales o superiores a 37˚. La evaluación microscópica de la fase de micelio revela dos tipos de conidios: los macrocoinidios son unos cuerpos ovoides grandes de 8-15 µm de diámetro y su superficie esta decorada con salientes delgados que se describen como tuberculadas; los microconidios son unos pequeños cuerpos ovalados y lisos cuyo diámetro es de 2-5 µm. Se cree que estas formas constituyen la fase infectiva porque su tamaño es lo bastante pequeño como para alojarse en los bronquiolos terminales y en los alveolos. La transición de la fase de micelio a levadura es el determinante fundamental para establecer la infección. Una vez depositados los conidios en los alveolos, se unen a la familia CD11/CD18 de las integrinas y son deglutidos por los neutrófilos y los macrófagos. Es probable que la conversión del micelio a la fase de levadura sea, si no por completo, al menos en forma parcial, intracelular. La duración de la transición de fase varía desde horas a días. Tras la trasformación de los conidios a levaduras en los pulmones, estas migran, quizá de modo intracelular,

hacia los ganglios linfáticos locales de drenaje y después a los órganos situados a distancia que posean abundantes fagocitos mononucleares. Las levaduras crecen con bastante facilidad en los macrófagos inactivos. Paracoccidioidomicosis, blastomicosis sudamericana, blastomicosis sudamericana o enfermedad de Lutz-Splendore-Almeida, es una enfermedad crónica, sistémica y progresiva. Aunque la principal localización de la infección es pulmonar, es frecuente que los pacientes acudan al medico principalmente por lesiones en mucosas, piel y glándulas suprarrenales. El agente causal es el Paracoccidioides brasiliensis, un hongo dimorfico en función de la temperatura. Desde el punto de vista microscópico, en los cultivos a 37˚C, así como en los tejidos y los exudados, el hongo parece como una levadura ovalada o redondeada de tamaño bastante variable (4-40 µm), rodeada por una pared celular traslucida de doble contorno. Se reproduce por gemación múltiple. Por lo general, numerosos blastoconidios, que suelen ser de pequeño tamaño (4-6 µm), rodean a la célula madre, a la que están conectados por unos puentes citoplasmáticos cortos, en lo que se asemeja a la “rueda de un timón”. Las colonias desarrolladas a 37˚C crecen en unos 10 días y son suaves, de color crema y arrugadas. El hongo se desarrolla como un moho de crecimiento lento (20-30 días) a temperaturas mas bajas, por debajo de 26˚C, e incluso a 4˚C si esta en sustratos líquidos. En medios solidos, las colonias son blancas y muestran penachos cortos de micelios aéreos blancos, aunque luego se vuelven algodonosos y se adhieren con fuerza al agar. El área inferior suele ser parduzca debido a la producción de sustancia tipo melanina. Presenta una restringida distribución geográfica y los centros endémicos están localizados en regiones con unas características ecológicas bien definidas: en los bosques tropicales y subtropicales, donde las temperaturas son templadas y la humedad permanece relativamente elevada y constante a lo largo de todo el año. La paracoccidioidomicosis no presenta un contagio interpersonal. La micosis es infrecuente en niños y adolescentes, y la mayoría de los pacientes tiene 30 años o más. Los varones se afectan con mayor frecuencia que las mujeres (media 15:1). La enfermedad se caracteriza por periodos de latencia prolongados. La paracoccidioidomicosis abarca una infección subclínica derivada del contacto inicial con el hongo y una enfermedad sintomática, que aparece después. La enfermedad crónica del adulto presenta una afectación pulmonar significativa y la presencia de lesiones extrapulmonares. La infección puede convertirse en latente y reactivarse

después, bajo condiciones que no se han definido con claridad, pero que pueden estar relacionadas con inmunosupresión o enfermedades debilitantes así como trastornos frecuentes en los pacientes rurales como alcoholismo crónico, desnutrición y tabaquismo. Las defensas inmunitarias del huésped influyen de forma directa en la presentación clínica y gravedad de la micosis. Caso clínico Hombre, 50 años de edad, profesión electricista (trabaja Figura 1 en zona norte del país), procedente de Lambaré. No conocido portador de patología de base, presenta cefalea de 5 meses de evolución holocraneana tipo puntada en forma esporádica automedicandose con analgésicos comunes con mejoría parcial del cuadro. 1 mes antes del ingreso refiere sensación febril, escalofríos y sudoración profusa sin predominio horario, consultando en varias oportunidades y recibiendo medicación sintomática. 15 días antes del ingreso presenta mareos y astenia. 8 días antes del ingreso refiere alteración de la visión. Por persistencia del cuadro consulta en el servicio y queda internado. Paciente refiere como antecedente la exposición al “talcal” de Filadelfia (Chaco), además aparición de lesiones tipo ulceras de 6 meses de evolución de aproximadamente 2 cm de diámetro en brazo izquierdo cara lateral tercio superior, otra en muslo derecho cara interna, otro en tercio medio de planta de pie derecho y otra en cara posterior de tercio medio de muslo izquierdo. Trae consigo 2 radiografías de tórax y una TAC de tórax donde muestra compromiso fibrotico pulmonar con importante infiltrado en área perihiliar y una TAC de cráneo con hipodensidades de contornos difusos generalizadas. El examen físico llama la atención las ulceras 0.5 cm en pómulo izquierdo, otra de aproximadamente 2cm de diámetro en tercio superior de brazo izquierdo cara lateral (fig.1), otra en tercio medio de muslo derecho cara anterior con costra hemática, otra en tercio medio de planta del pie derecho con costra hemática y otra en tercio medio de muslo izquierdo cara posterior (fig. 2). Se realiza Rx de tórax donde se observa infiltrado difuso bilateral con imágenes algodonosas. Se plantean los siguientes diagnósticos: Sx febril prolongado, lesión expansiva a nivel cerebral y cefalea de etiología a determinar por los antecedentes del paciente y Figura 2

Paracoccidioidomicosis vs Coccidioidomicosis vs TBC por los antecedentes clínicos, la exposición laboral que presenta y la radiografía de tórax con importante infiltrado. Como diagnostico diferencia se Figura3 plantea una vasculitis sistémica, como la de Churg-Strauss o enfermedad de Wegener debido a que presenta leucocituria en varias orinas simples con tratamiento antibiótico completo, las lesiones a nivel de cerebro en la TAC simple que impresionan micro sangrados en Figura 4 forma difusa, generalizada, además de las lesiones a nivel pulmonar en la TAC simple que impresionan vasos arrosariados en forma generalizada. Se realiza escarificación y biopsia de lesión ulcerada en brazo izquierdo, el informe micológico informa esporos micoticos compatibles con Histoplasma capsulatum (fig. 3 y 4) y el informe de anatomía patológica de la misma lesión informa estructuras micoticas compatibles con Paracoccidioides brasiliensis. Se realiza fibrobroncoscopia y se envía BAL a micología que informa esporos micoticos compatibles con Histoplasma capsulatum (fig. 5) y la anatomía patológica informa que el material es escaso para Figura 5 realizar un diagnostico. La escarificación y biopsia de lesión ulcerada de pie derecho por micología

informa esporos micoticos compatibles con Paracoccidioides brasiliensis (fig 6 y 7) y por anatomía patológica informa proceso inflamatorio crónico granulomatoso no caseificante con células gigantes multinucleadas, no se observa microrganismos. Los estudios laboratoriales son como sigue: Lab del ingreso: HB: 12.8, HTO: 38.1, GB: 14400 (N: 82, L: 33), PLAQ: 462100, GOT/GPT: 15/22, FA: 138, BT: 0.14, BD/BI: 0.05/0.09, TP:/TTPA: 85/31, Fibrinógeno: 600, Orina simple: leucocitosis (>50/c); Lab del egreso: HB/HTO: 10.3/31.3, GB: 6500, (N: 44, L:34, M: 3, E:19), Orina simple: no patológica. La eosinofilia se interpreto como un efecto del tratamiento. ANA: negativo, Ac anti n-DNA: negativo, ANCA-c: negativo, ANCA-p: negativo, C3: 174, C4: 30, Chagas IgM/IgG: negativo. Hemocultivo para gérmenes comunes: negativo, Hemocultivo para TBC: Figura 6 negativo, Urocultivo: negativo. Proteinuria de 24 hs: Diuresis de 24 hs: 2350, Proteínas en orina: 8.1, Eliminación diaria de proteínas: 190.35, Clearance de creatinina: creatinina en sangre: 0.8, creatinina en orina: 39.5, creatinuria de 24 hs: 1856, clearance de creatinina: 148.3. Se busca alguna inmunosupresión en el paciente por lo que se solicita test rápido para HIV: no reactivo, Elisa para HIV: no reactivo, Ac anti HTLV I-II: negativo, CD4: 668, NBT activado: 43, Figura 7 Fagocitosis: 21. Ic con oftalmología: edema de papila bilateral; en ojo derecho 3 hemorragias en polo posterior. Proceso compatible con un cuadro de Sx de hipertensión endocraneal. RMN con contraste: múltiples formaciones con hiposeñal en T2 e isoseñal en T1, que se rodea de modificaciones edematosas aledañas, que se distribuyen en forma difusa, mostrándose la de mayor tamaño en cortical superficial frontal del lado derecho midiendo 24 mm de diámetro. Las mismas son numerosas en distribución aleatoria. Llama la atención 2 de ellas que se ubican adyacentes al acueducto de Silvio, con modificaciones edematosas importantes. Tras la administración del contraste existe captación intensa de la misma de la misma en forma pseudo anular difusa, aparecieron algunas que no eran visibles ante la administración de contraste. Se inicio tratamiento con anfotericina B presentando mejoría de los síntomas a los 15 días de iniciado el tratamiento y luego se continuara con itraconazol como

tratamiento supresivo por 9 meses. A los 20 días de iniciado el tratamiento con anfotericina B se vuelve a realizar escarificación de la lesión ulcerada en muslo derecho y micología ya informa que el cultivo es negativo para hongos. Discusión Debido a los antecedentes laborales del paciente ya se encamina el diagnostico hacia una probable micosis y el hecho que tenga lesiones en piel facilita la realización un estudio micológico directo en fresco por escarificación de las lesiones ulceradas. La paracoccidioidomicosis es una micosis sistémica que puede verse solo o asociado a otras enfermedades inmunosupresoras como neoplasias o TBC. La histoplasmosis por su parte se diagnostica mas frecuentemente en pacientes afectados por SIDA. La asociación de ambas micosis sistémicas promueve la búsqueda de una enfermedad inmunosupresora, en este caso se trata de un paciente inmunocompetente y al descartarse el HIV se dirige la búsqueda a otro tipo de inmunosupresión, que en este caso de da por déficit en los fagocitos. El compromiso cerebral fue lo que motivo al paciente a la consulta ya que por el proceso expansivo de las lesiones presentaba cefalea y visión borrosa que con el tratamiento dichos síntomas cedieron completamente. Las lesiones a nivel pulmonar son de intensa fibrosis pero el paciente no llego a presentar síntomas respiratorios. El tratamiento de ambas micosis se realiza con itraconazol asi como con anfotericina B o TMP-SMX, en nuestro medio se promueve el tratamiento con anfotericina B con dosis acumulativa y luego un tratamiento supresivo con itraconazol como se realizo con este paciente. Bibliografía Mandel G., Bennet J., Dolin R. Enfermedades Infecciosas principios y practica. Volumen dos. Séptima edición. España. Elsevier. 2012 Canese A., Canese A. Manual de Microbiología y Parasitología Médica. Sexta edición. Asunción. 2005