Pharmakotherapie seltener Erkrankungen Rare Disease Day Symposium MHH, 26.02.2011 Seltene Krankheiten und ungleiche Gesundheitsversorgung
Roland Seifert Institut für Pharmakologie, MHH Institut für Pharmakologie Prof. Dr. med. Roland Seifert 26.02.2011
Themen • Zulassung von Orphan Drugs und aktuelle Trends • Strategien zur Entwicklung von Orphan Drugs • Beispiele für Orphan Drugs • Zwangserkrankungen als ungelöstes pharmakotherapeutisches Problem: Lesch-Nyhan-Syndrom als Modell • Strategien zur Verbesserung der Arzneimittelversorgung von Patienten mit seltenen Erkrankungen
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Zulassung von Arzneimitteln für seltene Erkrankungen (Orphan Drugs) •
Vergangenheit: selten Entwicklung zur Marktreife → geringe Patientenzahlen für klinische Studien → sehr kleiner Markt → zu hohe Entwicklungskosten, kein Profit
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Aber: ethisch-moralischer Anspruch von Patienten auf Behandlung
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Seit 2000 EU-Gesetz zur Entwicklung von Orphan Drugs → 10 Jahre Marktexklusivität (auch bekannte Arzneistoffe) → Fast-Track-Zulassung (Phase II-Studien genügen)
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Derzeit ca. 60 zugelassene Arzneimittel gegen seltene Erkrankungen
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600 Arzneimittel in Entwicklung
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Aktuelle Entwicklungen bei Orphan Drugs •
zunehmende Probleme von Pharmafirmen, für Volkserkrankungen neue und bessere Arzneimittel zu entwickeln
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hoher Konkurrenz- und Preisdruck (Krankenkassen)
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zunehmende Fokussierung auf Nischenmärkte mit teuren Orphan Drugs
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10 % aller Orphan Drugs sind bereits „Orphan Blockbuster“ (> 1 Mrd. US$ Jahresumsatz)
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bereits 50 % aller Arzneimittelzulassungen für Orphan Drugs
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Konkurrenzpräparate
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Strategien zur Entwicklung von Orphan Drugs • Off-label use bekannter Arzneistoffe • • •
geringe Entwicklungskosten bekannte Pharmakokinetik bekannte UAW
Metformin (Diabetes mellitus Typ 2) → Polyzystisches Ovar (Off-label) Bisphosphonate (Osteoporose) → Osteogenesis imperfecta (Off-label)
• Weiterentwicklung gescheiteter Arzneistoffe („failed drugs“) • z.B. Antioxidanz Idebenon (Catena®, Coenzym Q-Derivat) für M. Alzheimer gescheitert → Friedreich-Ataxie → Leber-Optikus-Atrophie
• Neuentwicklung von Arzneistoffen • z.B. Enzymsubstitution bei lysosomalen Speicherkrankheiten (z.B. M. Fabry, M. Gaucher) → Agalsidase α,β, X-chromosomal Gal-Gal-Clc-Ceramid (Ceramidtrihexosid, toxisch) Institut für Pharmakologie Prof. Dr. med. Roland Seifert 26.02.2011
Gal + Gal-Clc-Ceramid (nicht toxisch)
Enzymsubstitution: Jährliche Therapiekosten (Patient mit 35 kg Körpergewicht) Agalsidase-β (Fabrazyme®), M. Fabry: 130.000 € Agalsidase-α (Replagal®), M. Fabry: 130.000 € Aglucosidase-α (Myozyme®), M. Pompe: 245.000 € L-Iduronidase (Aldurazyme®): Mucopolysaccharidosis Typ I 330.000 € Glucocerebrosidase (Cerezyme®): M. Gaucher 350.000 € Idursulfase (Elaprase®), Mucopolysaccharidosis Typ II: 460.000 € Galsulfase (Naglazyme®) Mucopolysaccharidosis Typ VI: 700.000 €
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Andere Strategien: • Diät • Organtransplantation • Gentherapie
Beispiele für Orphan Drugs Indikation
Arzneistoff/Mechanismus
Erkrankte (EU)
Primäre pulmonale Hypertonie
Sildenafil (PDE5-Inhibitor) Bosentan (ETAR-Antagonist)
95.000
Akromegalie
Pegvisomat (pegyliertes Wachstumshormonderivat, GHR-Antagonist)
22.500
Plasmozytom
Lenalidomid, Thalidomid (antiproliferativ, antiangiogenetisch)
50.000
Schwere chronische Schmerzen
Ziconotid (ω-Conotoxin, N-Calciumkanalblockade)
71.200
Hereditäres Angioödem
Icatibant (Bradykinin-BK2-Rezeptorantagonist)
111.000
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Zwangserkrankungen • Obsessiv-kompulsive Erkrankungen (OCDs) • Sehr unterschiedliche klinische Manifestationen (Waschzwang, Spielsucht, Computersucht, Tourette-Syndrom, Phobien, Alkoholabhängigkeit, Panikattacken) • Häufige Erkrankungen • Chronische Erkrankungen • Sehr schlecht therapierbare Erkrankungen • Nicht gut verstandene Pathophysiologie • Lesch-Nyhan-Syndrom als Modell
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Lesch-Nyhan-Syndrom (LNS): Verzweiflung und Ratlosigkeit Aus einer E-Mail: Hallo, Herr Doktor Seifert! Wir sind es wieder, Familie X aus Y. Wir wollen Sie nicht nerven, aber Sie sind die einzige Bezugsperson für uns …. Die Ärzte hier im Krankenhaus sind nur in Panik, wenn sie Z (unseren Sohn) sehen und nicht wissen, was sie tun sollen, weil bei dieser Erkrankung alles anders als normal ist ……. und die Krankenkasse hat sich gemeldet und gesagt, dass der Termin bei Dr. Visser (einem LNSExperten in den Niederlanden) nicht übernommen wird …. Hilfe, Hilfe, wir können nicht mehr!!
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LNS als Modell für eine schwerste Zwangserkrankung
Unstillbarer Selbstverletzungszwang
Primitive Therapiemöglichkeiten
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Bisswunden, abgebissene Finger, etc.
Fixierung im Rollstuhl und vorbeugendes Entfernen der Zähne zur Verhinderung von Selbstverletzungsattacken
LNS: Vom Gen zur Erkrankung *HPRT-Gendefekt, X-chromosomal, 1 : 100.000
HPRT-Enzymdefekt
?
Erkrankung *HPRT: Hypoxanthin-Phosphoribosyl-Transferase Institut für Pharmakologie Prof. Dr. med. Roland Seifert 26.02.2011
Purinstoffwechsel: Zentrale Rolle von HPRT beim Purin-Recycling PRPP + Glutamin De Novo Purin-Synthese
GTP GDP
Guanosin
Guanin
HPRT
HPRT
GMP
ADP
IMP
AMP
Inosin
Adenosin
Hypoxanthin XOD
Xanthin XOD
Harnsäure Institut für Pharmakologie Prof. Dr. med. Roland Seifert 26.02.2011
ATP
Purinstoffwechsel: Zentrale Rolle von HPRT beim Purin-Recycling PRPP + Glutamin De Novo Purin-Synthese
GTP GDP
Guanosin
Guanin
HPRT
HPRT
GMP
ADP
IMP
AMP
Inosin
Adenosin
Hypoxanthin XOD
Xanthin XOD
Harnsäure Institut für Pharmakologie Prof. Dr. med. Roland Seifert 26.02.2011
ATP
LNS: Vom Gen zur Erkrankung HPRT-Gendefekt
HPRT-Enzymdefekt
Purin-Recycling Allopurinol Harnsäure
Gicht
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?
? Neuropsychiatrische Störungen
Bisher KEINE Therapie!
Strategien zur Verbesserung der Arzneimittelversorgung von Patienten mit seltenen Erkrankungen • Hypothesen-gerichtete Grundlagenforschung: Kausal orientierte Therapieansätze • Interdisziplinäre Forschungsansätze • Rekrutierung und Ausbildung wissenschaftlichen Nachwuchses • Verbesserte Ausbildung von Medizin- und Pharmaziestudenten • Fortbildungen für Medizinische Chemiker in der pharmazeutischen Industrie sowie von Ärzten und Apothekern • Öffentlichkeitsarbeit: Darstellung der gesamtgesellschaftlichen Bedeutung seltener Erkrankungen Institut für Pharmakologie Prof. Dr. med. Roland Seifert 26.02.2011
LNS-Forschungsgruppe Department of Pharmacology and Toxicology, University of Kansas, Lawrence, KS, USA Cibele Pinto
Lehrstuhl für Pharmakologie und Toxikologie, Universität Regensburg Susanne Brüggemann Miriam Erdorf
Department of Neurology, Emory University, Atlanta, GA, USA Martin Göttle Hyder Jinnah Lesch-Nyhan Children‘s Research Foundation
Institut für Pharmakologie, MHH Heike Burhenne Annette Garbe Volkhard Kaever Liz Kinast Juliane von der Ohe Annette Stanke (Design & Layout)
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