Pharmakokinetik beim alten Menschen Bad Honnef-Symposium 2011, 18.04.2011

Priv.-Doz. Dr. W. Mühlberg Klinik für Innere Medizin 4 (Geriatrie und Geriatrische Tagesklinik) Klinikum Frankfurt Höchst (Chefarzt: Priv.-Doz. Dr. W. Mühlberg)

Lehrstuhl Innere Medizin-Geriatrie und Institut für Biomedizin des Alterns der Universität Erlangen-Nürnberg (Direktor: Prof. Dr. C. Sieber) Mühlberg 2011

Die Pharmakokinetik älterer Patienten ist aus folgenden Gründen verändert: •

Alternsabhängige Veränderungen der Resorption, der Verteilung und der Plasmaproteinbindung, der hepatischen Metabolisierung und der renalen Elimination

•

Durch den Einfluß der mit dem Alter zunehmenden Multimorbidität (und der damit verbundenen Polymedikation) auf die Pharmakokinetik eines Arzneimittels

•

Die erhöhte Rate unerwünschter Arzneimittelwirkungen (UAW) bei älteren Patienten resultiert wesentlich aus den o.g. Umständen Mühlberg 2011

Veränderungen der Nierenfunktion im Alter •

Eingeschränkte Nierenfunktion: mit dem Alter nimmt die Creatinin-, Inulin- und PAH-Clearance ab; die Nierendurchblutung ist vermindert

•

Je älter der Patient, umso geringer ist die diagnostische Aussagekraft des Serum-Creatinins als Parameter der Nierenfunktion

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Abnahme der mittleren Creatinin-Clearance mit dem Alter bei unverändertem mittleren Serum-Creatinin (n=500)

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Farbkodierter dreidimensionaler Plot der Variablen Alter, Harnstoff und Creatinin (n=32000) – if science meets art

A 100 l t 90 e 80 r 70 [ J a h r e ]

Alter [Jahre] => 90 J. 80-89 J.

60

70-79 J.

50 40

60-69 J.

30

50-59 J.

20

40-49 J.

10 6

5

4

3

Creatinin [mg/dl]

2

1

100

200

300

400

Harnstoff [mg/dl]

30-39 J. 20-29 J. 90 J. 80-89 J.

60

70-79 J.

50 40

60-69 J.

30

50-59 J.

20

40-49 J.

10 6

5

4

3

Creatinin [mg/dl]

2

1

100

200

300

400

Harnstoff [mg/dl]

30-39 J. 20-29 J. 77,5 Jahre) Patienten mit dem Zielkriterium mit einer mittleren Sensitivität von 96,3 % und einer Spezifität von 80 % erfaßt. • Für Alprazolam und Lorazepam lag der entsprechende Schwellenwert bei 74,5 Jahren (mittlere Sensitivität 90 %, Spezifität 86 %).

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Take-home message • Für zahlreiche Medikamente ist bei Unterschreiten einer (errechneten) Creatinin-Clearance von 40 mg/dl bei älteren Patienten mit einer Kumulation bzw. mit toxischen Plasmaspiegeln zu rechnen • Für die adäquate Dosisanpassung von Pharmaka bei geriatrischen Patienten mit Niereninsuffizienz ist die nach Cockcroft und Gault errechnete CreatininClearance nach wie vor das effektivste Hilfsmittel • Die Multimedikation bei multimorbiden geriatrischen Patienten ist weiterhin ein weitgehend ungelöstes Problem

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Which are the most dangerous psychoactive drugs in elderly patients (as compared to younger patients)? Acute poisoning with drugs: a statistically significant higher frequency of intoxications in old patients for single psychoactive / analgetic drugs (zopiclon, zolpidem, and bromazepam) Symptoms: Cognitive impairment, excessive sedation, increased risk of falls and fractures Mühlberg 2011

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Problematik / Pharmakokinetik von Cefditoren bei multimorbiden geriatrischen Patienten Infektionen der Atemwege und der Lunge sind im Alter sehr häufig. Cefditoren ist ein neues Cephalosporinpräparat, welches hauptsächlich bei ambulant erworbenen Atemwegsinfektionen indiziert ist. l Über den Einsatz von Cefditoren bei multimorbiden geriatrischen Patienten liegen nur sehr wenige Daten vor. l Ziel der vorliegenden Phase III-Studie war es, die pharmakokinetischen Parameter von Cefditoren durch Messung der Plasmakonzentrationen nach einmaliger täglicher Gabe von 200 mg p.o. bei multimorbiden älteren Patienten mit Atemwegsinfektionen zu bestimmen. l

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Ergebnisse Auffällig war die große Schwankungsbreite der pharmakokinetischen Parameter: l Die Spitzenkonzentration von Cefditoren variierte um den Faktor 5 (zwischen 985 und 4800 ng/ml), l die Halbwertszeit um den Faktor 8 (zwischen 1,87 und 15,4 Stunden) und l die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve um den Faktor 9 (zwischen 5110 und 44700 ng/ml*h). l

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Abb. 1: Korrelation zwischen der Creatinin-Clearance und der Halbwertszeit von Cefditoren (single dose, n=19, r= -0,711, p