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PERFIL DE RESISTENCIAS Y MULTIRRESISTENCIAS EN LA MICROBIOTA COMPARTIDA ENTRE HUMANOS Y ANIMALES DE ABASTO Lorenzo Aguilar Mª José Giménez PRISM--AG PRISM Juan Carlos González Servicio Canario de la Salud www.prism-ag.com

Microbiota

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En 1 g de materia orgánica fecal o nasofaríngea 1 millón de millones (1012) de bacterias pertenecientes a >500 especies (≈2.000 millones/especie). -Forman parte de la microbiota: por cada célula eucariota hay 1.000 bacterias formando parte del organismo. - Rara vez crean patología (sólo por traslocación desde su nicho ecológico)

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Datos de España Aviar Sensibles

R ≥3

R ≥5

5,9%

79,2%

49,5%

0%

83,3%

27,7%

Sensibles

R ≥3

R ≥5

E. coli (n=169)

3,6%

84,6%

50,3%

E. faecium (n=41)

2,4%

82,9%

4,9%

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E. coli (n=101) E. faecium (n=36)

Porcino

EFSA & ECDC, 2013. The European Union Summary Report on antimicrobial resistance in zoonotic and indicator bacteria from humans, animals and food in 2011. EFSA Journal 2013;11(5):3196

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Escala perceptiva de interés por R

UCI

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Med. prevent

10 Micro

9 8

7

MI

6 5

Cirugía

4 AP

3 2 1

Paciente

0

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Índice

1. Origen, selección, diseminación y difusión de las resistencias

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2. Microbiota común y binomios especie-resistencias 3. Gram-positivos: resistencias a meticilina y vancomicina 4. Gram-negativos: producción de betalactamasas 5. Co-resistencia y Multirresistencia 6. Conclusiones

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http://solnacientenews.blogspot.com.es/2011/04/noinutilicemos-los-antimicrobianos.html

Origen, selección, diseminación y difusión de las resistencias

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Mecanismos de Resistencia

www.scielo.cl/

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Origen

www.scielo.cl/

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Aparición, selección y diseminación Transformación Conjugación

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Transducción

Mutación puntual

Presencia de Antibióticos

+

+

RESISTOMA Presencia de Antibióticos SELECCIÓN de resistencias Presencia de Antibióticos DISEMINACION de cepas resistentes www.prism-ag.com

Selección y diseminación de R

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Farmacodinamia: Relación entre la farmacocinética (distribución del antibiótico) y la diana para predecir un efecto: 1. Erradicación/persistencia 2. Selección de resistencias 3. Selección de poblaciones resistentes en la microbiota intestinal. www.prism-ag.com

Concentraciones séricas o tisulares (mg/L)

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Selección de Resistencias

Cmax CPM

AUC/CMI: • Aminoglucósidos • Quinolonas • Vancomicina • Tetraciclinas

VSM CMI

T>CMI: • Betalactámicos • Macrólidos

Tiempo (h)

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Selección de Resistencias Co-selección de resistencias: Selección simultánea de resistencia a un antimicrobiano específico en distintas

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especies o clones de la microbiota RA

Abco A RA

RA

RA RA

RA

RA

RA RA RA

RA

RA

Selección de co-resistencias: Selección de resistencias a distintos antimicrobianos en una especie o clon de la microbiota RA,B

RA,B

Abco A RA,B

RA,B RA,B

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Selección de Resistencias • Co-selección de resistencias y selección de co-resistencias se producen

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simultáneamente en la microbiota

• En presencia de antibióticos se altera la biodiversidad microbiana

• En presencia de stress antibiótico, la resistencia (y multirresistencia) es un factor de colonización Colonización por bacterias resistentes o multirresistentes

Diseminación y difusión de bacterias resistentes o multirresistentes

Probabilidad de infección por bacterias resistentes o multirresistentes

Antimicrobianos para el tratamiento de la infección

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Diseminación de Resistencias

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Diseminación de Resistencias 0h

24h

Control

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Fitness Antibiótico 1

Antibiótico 2

Selección y diseminación de cepas resistentes en la microbiota Antibiótico 3

Sevillano D, Aguilar L, Alou L, Giménez MJ et al. PLoS One. 2008;3:e3846 Sevillano D, Aguilar L, Alou L, Giménez MJ et al, J Antimicrob Chemother 2006;58:794-801

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Difusión de Resistencias Antibióticos: Promotores de crecimiento

Profilaxis

Tratamiento

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RESISTENCIAS

Difusión dentro de la explotación

Heces – Suelo – Forraje

Ríos – pozos – Aguas

Desde la explotación Productos vegetales

Carnes y lácteos

Peces, productos piscícolas Modificada de S.B. Levy. APUA

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articulo.mercadolibre.com.mx

http://www.stockphotos.mx/

razasporcinas.com

Microbiota común y binomios especie-resistencias www.prism-ag.com

Y la resistencia se hizo ley…. J.C. González, 2014

Decisión de ejecución de la Comisión de 12 de

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noviembre de 2013 sobre el seguimiento y la notificación de la resistencia de las bacterias zoonóticas y comensales a los antibióticos. www.salud.df.gob.mx

Diario Oficial de la Unión Europea. 2013/652/UE

…necesidad de vigilancia y seguimiento para determinar las tendencias y fuentes de resistencia bacteriana… …en animales destinados a la producción de alimentos… …en bacterias indicadoras comensales… www.prism-ag.com

Microbiota común y resistencias

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Especies con MR en humanos

Especies con MR en animales de abasto

S. pneumoniae S. aureus

S. aureus

Enterococcus spp.

Enterococcus spp.

Enterobacterias

Enterobacterias

No fermentadores (P. aeruginosa, Acinetobacter spp.) Campylobacter

ECDC & EMEA 2009 y 2012

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Binomios especies-resistencias Diario Oficial de la Unión Europea. 2013/652/UE

1. S. aureus – resistencia a la meticilina 2. E. faecalis* y E. faecium* – resistencia a la vancomicina

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3. Campylobacter coli y C. jejuni – resistencia a quinolonas y macrólidos 4. Enterobacterias (Salmonella spp. y E. coli*): 1. Betalactamasas de espectro extendido (BLEEs) 2. Betalactamasas AmpC 3. Carbapenemasas

*Indicadores comensales en animales de abasto

EL ECDC velará por la comparación entre los datos provenientes de animales de abasto, sector alimentario y datos de humanos

En negrilla las especies comunes a la microbiota humana y de animales

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Fenotipos no sensibles

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• No sensibilidad: CMIs por encima del “breakpoint”* de sensibilidad

• Resistencia: CMIs por encima del “breakpoint”* de resistencia

• Heterorresistencia: presencia de una subpoblación resistente (que es minoritaria pero seleccionable) dentro de la población total sensible

• Tolerancia: capacidad de sobrevivir en presencia de concentraciones de antibiótico normalmente letales. Viene definida por cocientes CMB/CMI ≥16 o ≥32 *La directiva utiliza los “breakpoints” epidemiológicos y los clínicos del EUCAST

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www.cdc.gov

Gram-positivos: resistencias a meticilina y vancomicina

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www.samaritanid.com/

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Abcos y R en S. aureus Introducción abco

Respuesta S. aureus

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Datos clínica:

Penicilina

Betalactamasas

90%

Isoxazolilpenicilinas

R meticilina (SARM)

25-50%

Vancomicina

R intermedia vancomicina

10-50% SARM

HeteroR (h-VISA): 90%

HomoR (VISA): 10%

Tolerancia a vancomicina:

15% SASM 75% h-VISA 100% VISA

http://www.scielo.org.ve/

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¿Prevalencia de SARM? Humanos Portadores

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(JAC 2013;68:1510-6)

25-50% infecciones por S. aureus – porcino

(Lancet 2006;368:874-85)

≈80%

terneros

≈60%

vacuno

1-5%

aviar

5% explotaciones

Datos de Tenerife (Foodborne Pathog Dis 2012;9:207-10) : 85,7% SARM en cerdos • La prevalencia de portadores se asocia con la higiene de la explotación, uso de antimicrobianos y edad de los animales (Prev Vet Med. 2012 Jun 1;105(1-2):155-9) • Pocos estudios de prevalencia y duración del estado de portador • Ausencia de estudios de prevalencia de h-VISA y/o tolerancia a vancomicina entre los SARM www.prism-ag.com

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Principales clones de SARM Linaje

Clon

Aviar

Equino

CC1

ST1

CC5

ST5

CC8

ST8 ST254

● ●

CC9

ST9

●

CC22

ST22 ST36

CC97

ST97

CC130

ST130*

CC398

ST398

●

Vacuno

Porcino Humanos

●

●

●

●

●

● ●

● ● ● ● ●

●

●

●

● ●

●

●

*mecC Pantosti A. Front Microbiol 2012;3:127

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SARM - mecC

7 casos de CC130 en total Sólo 4 casos con información epidemiológica 3 de ellos en granjeros Demostración de transmisión intra-familiar en 1 caso www.prism-ag.com

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SARM tras contacto profesional Population Country o. subjects CARRIAGE Pig farmers Netherlands 26 Veterinarians International (mainly from USA) 345 Pig veterinarians International (mainly from Europe) 235 Veterinarians/veterinary personnel Czech Republic 280 Veterinarians Belgium 146 Denmark 143 Pig farmers Belgium 127 Pig farmers* Germany 113 Family members 116 Pig veterinarians 49 Pupils (10–16 years) 462 Pig workers USA 20 Pig farmers Ireland 100 Patients at admission Germany 834 CLI ICAL SAMPLES Clinical MRSA isolates Europe 8,262

MRSA

ST398a

Reference

23% 7.0% 14.0% 0.7% 9.5% 1.4% 37.8%

23% 0 13.1% 0 7.5% 1.4% 37.8% 86% 4.3% 45% 50% de la carne de pollo que importa Dinamarca contiene BLEEs • En cambio, se ha reducido el nº cerdos con BLEE en ese país debido a que los granjeros ya no los tratan con cefalosporinas, de acuerdo con el informe Danmap 2011 (programa danés para la vigilancia del consumo de antibióticos y la resistencia de las bacterias procedentes de animales, alimentos y humanos). www.cordis.europa.eu/news/rcn/35053_es.html

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AmpC • Inicialmente en bacterias del grupo ESCPM y Pseudomonas • Todos los aislados del grupo ESCPM deben considerarse productores de

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AmpC • Son betalactamasas cromosómicas inducibles por presencia de cualquier betalactámico • Cuando betalactámico desaparece

Producción de AmpC retorna a niveles basales

Bacteria parece sensible (sin serlo) a cefalosporinas de 3ª generación

Sólo carbapenémicos como betalactámicos activos www.prism-ag.com

AmpC • Producción desrreprimida (producción constante en ausencia de inductor)

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Descrita en 20% infecciones por ESCPM durante tratamiento con cefalosporinas de 3ª generación

• AmpC cromosómica

plásmidos transmisibles

Aparición en E. coli y Klebsiella (pueden producir conjuntamente BLEEs)

• Las principales detectadas en E. coli aislados de humanos y animales de abasto son: CMY-2 y DHA-1 www.prism-ag.com

Prevalencia de AmpC en E. coli

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• Menor frecuencia que BLEEs, pero extensión mundial

• Aislados hospitalarios: 0,16 – 2,6% (Clin Microbiol Rev 2009;22:161-82) España: 0,56% (Int J Med Microbiol 2013;303:553-7)

• Datos de animales: • Vacuno: 0,7 – 2,4% • Porcino: 2,0 – 4,0% • Aviar: 3,1 - ≈14% Clin Microbiol Infect 2012;18:646-55

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Extended‐‐spectrum β‐‐lactamase‐‐producing and AmpC‐‐producing Escherichia coli from livestock and companion animals, and their putative impact on public health: a global perspective

Clinical Microbiology and Infection Volume 18, Issue 7, pages 646-655, 23 APR 2012 DOI: 10.1111/j.1469-0691.2012.03850.x http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1469-0691.2012.03850.x/full#f2

Emergence of AmpC-producing Escherichia coli in the broiler production chain in a country with a low antimicrobial usage profile. Mo SS, Norström M, Slettemeås JS, Løvland A, Urdahl AM, Sunde M. Vet Microbiol. 2014 Feb 20 [Epub ahead of print]

Identical plasmid AmpC beta-lactamase genes and plasmid types in E. coli isolates from patients and poultry meat in the Netherlands. Voets GM, Fluit AC, Scharringa J, Schapendonk C, van den Munckhof T, Leversteinvan Hall MA, Stuart JC. Int J Food Microbiol 2013;167:359-62.

Dutch patients, retail chicken meat and poultry share the same ESBL genes, plasmids and strains. Leverstein-van Hall MA, Dierikx CM, Cohen Stuart J, Voets GM, van den Munckhof MP, van Essen-Zandbergen A, Platteel T, Fluit AC, van de Sande-Bruinsma N, Scharinga J, Bonten MJ, Mevius DJ; National ESBL surveillance group. Clin Microbiol Infect 2011;17:873-80.

Resistencia a Carbapenémicos a) AmpC (clase C betalactamasas) o BLEEs (clase A) + Alteraciones de

b) Producción de no metalo-carbapenemasas (clase D), fundamentalmente

Carbapenemasas

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permeabilidad (bombas de expulsión y/o déficit de porinas)

de los tipos KPC- y OXAy/o c) Producción de metalo-betalactamasas (clase B), fundamentalmente de los tipos IMP- y VIMwww.prism-ag.com

Carbapenemasas Prevalencia baja, pero………

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• Implican resistencia a todos los betalactámicos disponibles • No inhibidas por inhibidores de betalactamasas • No existen inhibidores de carbapenemasas comercializados • Se asocian a otros mecanismos de resistencia Se encuentran: •

Principalmente en no-fermentadores (Pseudomonas, Acinetobacter)

• En menor medida en Enterobacterias (E. coli y K. pneumoniae) • Descrita aparición en Bacteroides fragilis www.prism-ag.com

Prevalencia de Carbapenemasas • Datos de infecciones en humanos: • K. pneumoniae: 5,3% (KPC) pero 10% total de resistencia a

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carbapenémicos • E. coli: 0,3% (OXA-48)

• En áreas específicas de nuestro país, VIM-1 e IMP-22 son emergentes (0,2%) • La aparición de nuevas metalo-betalactamasas (KPC-3 y NDM-1) confirman la diseminación de aislados productores • Se asocian a exposición previa a cefalosporinas de 3ª generación, acilureidopenicilinas y carbapenémicos Clin Microbiol Infect 2012;18:413-31; AAC 2012;56:420-7; Eur Surveill 2010;15:46

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Prevalencia en animales Comunicaciones esporádicas

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• Acinetobacter spp. productor de NDM-1 y OXA-23 - en vacuno en Francia - en pollos en China - en caballos en Bélgica • Salmonella spp. productor de VIM-1 en cerdos en Alemania • E. coli productor de VIM-1 en cerdos en Alemania

EFSA BIOHAZ Panel 2013. Scientific opinión on carbapenem resistance in food and animal ecosystems. EFSA Journal 2013;11:3501; Vet Microbiol 2014;Feb 15 [Epub ahead of print]

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Co-resistencia y Multirresistencia

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Datos de España Aviar Sensibles

R ≥3

R ≥5

5,9%

79,2%

49,5%

0%

83,3%

27,7%

Sensibles

R ≥3

R ≥5

E. coli (n=169)

3,6%

84,6%

50,3%

E. faecium (n=41)

2,4%

82,9%

4,9%

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E. coli (n=101) E. faecium (n=36)

Porcino

EFSA & ECDC, 2013. The European Union Summary Report on antimicrobial resistance in zoonotic and indicator bacteria from humans, animals and food in 2011. EFSA Journal 2013;11(5):3196

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Bacterias índice y abcos probados

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E. coli

E. faecium

Ampicilina

Ampicilina

Cefotaxima

Cloranfenicol

Cloranfenicol

Eritromicina

Nalidíxico-Ciprofloxacino

Gentamicina

Gentamicina

Linezolid

Estreptomicina

Quinopristina/dalfopristina

Sulfonamidas

Estreptomicina

Tetraciclina

Tetraciclina

Trimetroprima

Vancomicina

EFSA & ECDC, 2013. The European Union Summary Report on antimicrobial resistance in zoonotic and indicator bacteria from humans, animals and food in 2011. EFSA Journal 2013;11(5):3196

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http://juliozarco.com/

Conclusiones www.prism-ag.com

Conclusiones No existen estudios exhaustivos de farmacoepidemiología de resistencias

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en animales de abasto

Alta necesidad de implementar estudios de vigilancia continuada de las resistencias emergentes, su difusión y su peso específico en la multirresistencia

Con el fin de elaborar estrategias para contrarrestar la selección y diseminación de resistencias es necesario realizar estudios farmacodinámicos en animales de abasto

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Conclusiones Alta prevalencia de SARM en cerdos y terneros, pero no en vacas y aves

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Sin datos de fenotipos de resistencia a vancomicina en SARM Identidad de clones de SARM en animales de abasto e infecciones en humanos

Genotipos emergentes con gen mecC (ST130 y ST398) produciendo infecciones graves en humanos La resistencia a vancomicina en E. faecium es 0% en porcino y aviar en España pero llega hasta 9% en aviar en algunos países de la UE. No existen datos en vacuno en España. www.prism-ag.com

Conclusiones Resistencia mediada por BLEEs en E. coli en España es alta en aviar,

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emergente en porcino y no descrita en vacuno.

Resistencia mediada por AmpC en E. coli en España es más alta en animales de abasto que en aislados clínicos

Resistencia mediada por carbapenemasas emergente y sólo en comunicaciones esporádicas en animales de abasto

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Conclusiones Co-resistencia y multirresistencia elevada en E. coli y E. faecium en aviar y

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porcino (datos disponibles)

Mejorar la utilización de antibióticos: • Mayor presencia de servicios veterinarios • Aumentar medidas de control de infección y resistencias • Mejorar los test diagnósticos de detección de resistencias • Determinar parámetros PK/PD en animales de abasto para una posterior extrapolación poblacional

Base para la

prevención de difusión de resistencias emergentes Pagel et al (Advanced Veterinary Therapeutics Dpt.). Use of antimicrobials in livestock. Rev Sci Tech 2012;31:145-88.

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Conclusiones Es un GRAN RETO para todos los profesionales involucrados PARAR la tendencia creciente de Resistencia antimicrobiana con el fin de

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salvaguardar la eficacia de los antibióticos en el futuro.

La utilización responsable y con transparencia de antimicrobianos junto con una monitorización continua de la Resistencia mediante surveillances son elementos básicos de cualquier estrategia.

La situación actual require un replanteamiento de prácticas insostenibles y aunar esfuerzos para desarrollar alternativas para mantener la salud y bienestar de animales y personas. Vaarten J (Federation of Veterinarians of Europe). Rev Sci Tech 2012;31:221-9.

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Escala perceptiva de interés por R

10 9 8 7 6 5 4 3 2 Animal de abasto

1 0

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Conflictos de interés

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PRISM-AG ha recibido ayudas para investigación de Pfizer S.L.U., Astellas Pharma S.A., Tedec-Meiji Farma S.A., Thermo Fisher..

MJG ha recibido ayudas para la asistencia a congresos de Pfizer S.L.U.

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