Percentage of U.S. Adults With Diagnosed  Diabetes 1994

No Data

2000

9.0%

www.cdc.gov/diabetes/statistics

©Creative

Educational Concepts 2012 1

2011 US Diabetes Statistics • Diabetes affects 25.8 million people in the US (8.3%  of the U.S. population) – 18.8 million diagnosed, 7.0 million undiagnosed

• 10.9 million (26.9%) of those aged ≥65 have diabetes • 215,000 people 20 years estimated to have had  prediabetes in 2010 in 2010 • 7th leading cause of death in the U.S.

www.cdc.gov/diabetes/pubs/pdf/ndfs_2011.pdf

Cost of Diabetes • Total (direct and indirect) estimated diabetes costs in  the US in 2007 = $174 billion the US in 2007  $174 billion – Medical expenses for people with diabetes are more than  two times higher than for people without diabetes

• A 50 year old with diabetes dies, on average, 6 years  earlier than someone without diabetes

Emerging Risk Factors Collaboration. NEJM. 2011; www.cdc.gov/diabetes/pubs/pdf/ndfs_2011.pdf

©Creative

Educational Concepts 2012 2

Type 2 Diabetes Pathophysiology Inherited/acquired factors Insulin deficiency,  iinappropriate glucagon  i t l secretion1,3

Acquired/genetic factors (obesity)1,2 Insulin resistance1

↑ FFA1‐3

↓ Glucose uptake1,2 Gluco‐ lipotoxicity

↑ Production of glucose in the liver1,2

Decreased Incretin Decreased Incretin Effect Hyperglycemia1‐3

FFA=free fatty acid Type 2 DM1 1Bergenstal RM, et al. Endocrinology. 2001; 2DeFronzo RA. Diabetes. 1988; 3Poitout V, et al. Endocrinology. 2002.

Current Therapeutic Targets BRAIN

PANCREAS

Dopamine Analogs Pramlintide

Insulin GLP‐1 Agonists DPP‐4 Inhibitors Sulfonylureas Pramlintide (α cells only) Meglitinides

GI TRACT

LIVER

Metformin Thiazolidinediones (TZD) / MUSCLE/FAT

?? KIDNEY ??

Metformin Thiazolidinediones (TZD)

GLP‐1 Agonists Alpha Glucosidase Inhibitors

©Creative

Educational Concepts 2012 3

Updated ADA/EASD Consensus Algorithm STEP 1

STEP 2 Tier 1: Well‐validated therapies

At Diagnosis: Lifestyle  + Metformin

STEP 3

Lifestyle + Metformin +  Basal Insulin

Lifestyle +  Metformin +  Intensive Insulin

Lifestyle + Metformin + Sulfonylurea Tier 2: Less well‐validated therapies Lifestyle + Metformin Lifestyle + Metformin + + Pioglitazone Pioglitazone +  No hypoglycemia No hypoglycemia,  Sulfonylurea edema/CHF, bone loss Lifestyle + Metformin + GLP‐1 agonist

Lifestyle + Metformin +  Basal Insulin

No hypoglycemia,  weight loss,  nausea/vomiting Nathan DM, et al. Diabetes Care. 2009.

AACE/ACE DIABETES ALGORITHM  FOR GLYCEMIC CONTROL

American Association of Clinical Endocrinologists. AACE/ACE Diabetes Algorithm for Glycemic Control.    Available at https://www.aace.com/publications. 

©Creative

Educational Concepts 2012 4

Risks of Current Therapies: Weight Gain Hypoglycemia

Met‐for min

DPP‐4  Inhib‐ itor

GLP‐1  Agonist

SU

Glinide

TZD

AGI

Insulin

Pram‐ lintide

GLP‐1  Agonist

SU

Glinide

TZD

AGI

Insulin

Pram‐ lintide

Weight Gain

Met‐for min

DPP‐4  Inhib‐ itor

Neutral Benefits Causes

The Kidneys Play an Important Role in the  Handling of Glucose • Total glucose stored in body                         g y • Glucose utilization                                         • Brain • Rest of body • Glucose in Western diet                            • Renal glucose production (gluconeogenesis +       glycogenolysis) • Renal glucose filtration and reabsorption • Urinary glucose

~450 gg ~250 g/day ~125 g/day ~125 g/day ~180 g/day ~70 g/day  ~180 g/day 0 g

Wright EM, et al. J Intern Med. 2007.

©Creative

Educational Concepts 2012 5

Sodium‐Glucose Cotransporters SGLT1

SGLT2

Site

Mostly intestine with some kidney

Almost exclusively kidney

Sugar specificity

Glucose or galactose

Glucose

Affinity for glucose

High Km = 0.4 Mm

Low Km = 2 Mm

Capacity for glucose  transport

Low

High

Role

Dietary glucose absorption Renal glucose reabsorption

Renal glucose reabsorption

Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl. 2007.

Altered Renal Glucose Control in Diabetes • Renal gluconeogenesis is increased in  patients with Type 2 DM patients with Type 2 DM • Renal contribution to hyperglycemia • 3‐fold increase relative to patients without  diabetes

• Glucose reabsorption • Increased SGLT2 expression and activity in renal  epithelial cells from patients with diabetes vs.  normoglycemic individuals Marsenic O. Am J Kidney Dis. 2009; Bakris GL, et al. Kidney Int. 2009;  Rahmoune H, et al. Diabetes. 2005.

©Creative

Educational Concepts 2012 6

Rationale for SGLT2 Inhibitors • The SGLT2 is a glucose transporter responsible for 90% of  glucose reabsorption glucose reabsorption • Selective SGLT2 inhibitors could reduce blood glucose levels due  to increased renal excretion of glucose • Mutations in the SGLT2 transporter linked to hereditary renal  glycosuria a relatively benign condition in humans glycosuria, a relatively benign condition in humans • Selective SGLT2 inhibition would cause urine loss of the calories  from glucose (200‐300 kcal/day), also potentially leading to  weight loss Brooks AM, Thacker SM. Ann Pharmacother. 2009; Nair S, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2010.

Effects of SGLT2 Inhibitors Inhibition of renal tubular Na+‐glucose cotransporter

Reversal of hyperglycemia

Reduction of “glucotoxicity”

Insulin sensitivity in muscle and liver Gluconeogenesis Improved beta cell function

Brooks AM, Thacker SM. Ann Pharmacother. 2009; Nair S, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2010.

©Creative

Educational Concepts 2012 7

SGLT2 Inhibitors in  Phase 3 Development • Dapagliflozin • Canagliflozin • Empagliflozin • Ipragliflozin • Tofogliflozin

Empagliflozin: Change in A1C Randomized, double‐blind, 12 week trial comparing  empagliflozin and open‐label metformin†

C Change in A1C (%)

0.2 0

5 mg

10 mg

25 mg

Metformin

Placebo

‐0.2 ‐0.4 ‐0.6 06

*

* *

‐0.8

*

N = 408 Baseline A1C = 7.9% *P