Series de Especialidad Clínica 

Papel de la Terapia Hormonal en el  Manejo de la Menopausia  Jan L. Shifren, MD, e Isaac Schiff, MD  ____________________________________________________________________________________________________

Existen muchas opciones disponibles para atender los aspectos relacionados con la calidad de vida y  salud de la mujer durante la menopausia. La principal indicación para la terapia hormonal (TH) es el  tratamiento de los síntomas vasomotores, y los beneficios por lo general superan los riesgos para las  mujeres saludables con síntomas molestos que optan por la TH en el momento de la menopausia.  Aunque la TH aumenta el riesgo de cardiopatía coronaria, los análisis recientes confirman que este  incremento se presenta principalmente en mujeres mayores y en aquellas en las que ya han  transcurrido varios años después de la menopausia. Estos hallazgos no respaldan el papel de la TH en la  prevención de las enfermedades cardiacas, pero ofrecen reafirmación en cuanto a la seguridad de su  uso para accesos repentinos de calor o bochornos, y diaforesis nocturna, en mujeres por lo demás  saludables durante la transición hacia la menopausia. Una razón por la cual se recomienda el  tratamiento de corta duración es el aumento de riesgo de cáncer mamario con el uso prolongado. La  terapia hormonal  previene y trata la osteoporosis pero en muy contados casos se usa por sí sola para  esta indicación. Si únicamente se presentan síntomas vaginales se prefiere una terapia local de  estrógenos de dosis baja. Las contraindicaciones del uso de la TH incluyen cáncer mamario o  endometrial, enfermedad cardiovascular, trastornos tromboembólicos, y enfermedad hepática activa.  Para las mujeres con riesgo, o en mayor riesgo de sufrir estos padecimientos, se deben aconsejar  alternativas a la TH. Debe suministrarse la dosis efectiva mínima de estrógenos por el mínimo periodo  necesario, ya que los riesgos crecen con el aumento de la edad, el tiempo desde el cual se presentó la  menopausia, y la prolongación de su uso. Las mujeres deben ser informadas acerca de los beneficios y  riesgos potenciales de todas las opciones terapéuticas, y la atención debe individualizarse de acuerdo  con la historia clínica, necesidades, y preferencias de la mujer.  (Obstet Gynecol 2010;115:839–55)  _______________________________________________________________________________________________ Del Departamento de Obstetricia, Ginecología y Biología Reproductiva, de la Escuela de Medicina de Harvard, y Servicio Vincent de  Obstetricia y Ginecología, Hospital General de Massachusetts, Boston, Massachusetts.    Existe educación médica continua relacionada con este artículo, disponible en http://links.lww.com/AOG/A166.    Autor correspondiente: Jan L. Shifren, MD, Massachusetts General Hospital, Vincent Obstetrics and Gynecology Service,55 Fruit Street,  YAW 10A, Boston, MA 02114; e­mail: [email protected].  _________________________________________________________________________________________________________________ Declaración Financiera  La Dra. Shifren presta sus servicios como miembro de la junta científica consultiva para los Institutos de Investigación de Nueva  Inglaterra. Ha sido consultora de estudios de investigación para Eli Lily & Co. (Indianápolis, Indiana) y Boehringer Ingelheim (Ingelheim,  Alemania).También ha recibido apoyo para investigación de parte de Proctor & Gamble Pharmaceuticals (Cincinnati,Ohio). El otro autor  no informó de conflicto potencial de interés alguno.  ________________________________________________________________________________________________________________ © 2010 por The American College of Obstetricians and Gynecologists. Publicado por Lippincott Williams & Wilkins.  ISSN: 0029‐7844/10  _________________________________________________________________________________________________________________

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a mujer en el mundo desarrollado tiene la posibilidad de que más de la tercera parte de su  vida transcurra después de la menopausia, de manera que los síntomas que lo acompañan y la  morbilidad asociada al envejecimiento son de creciente importancia para la salud femenina.  El entusiasmo por el uso de la terapia estrogénica (TE) para el tratamiento de los síntomas de la  menopausia ha variado ampliamente durante los últimos cincuenta años. En los años sesenta se  prescribían inicialmente los estrógenos como tratamiento efectivo para síntomas vasomotores.  Para el final de esa década las indicaciones del uso de estrógenos se extendieron con el objeto de  abarcar el permanecer “femenina para siempre” como lo popularizó el libro de Robert Wilson, MD.1  La menopausia se describió como una deficiencia hormonal prevenible y se dijo lo siguiente acerca  Shifren e Schiff     Terapia Hormonal    © 2010 The American College of Obstetricians and Gynecologists. 

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de las mujeres que usaban TE: “En lugar de ser condenadas a ser testigos de la muerte de su propia  femineidad, permanecerán plenamente femeninas—física y emocionalmente—mientras vivan... La  menopausia es curable.” El uso de estrógenos para los síntomas de la menopausia declinó a  mediados de la década de los setenta, cuando el cáncer endometrial se vinculó al uso de estrógenos  sin oposición, pero volvió a aumentar nuevamente en los años ochenta, cuando se determinó que la  adición de progestina tenía un efecto protector, al mismo tiempo que se identificó también la  prevención de la osteoporosis como un importante beneficio de la TE.  Las indicaciones de la terapia hormonal (TH) se extendieron después gradualmente, más allá  del tratamiento de los síntomas menopáusicos, para incluir la prevención de padecimientos  relacionados con el envejecimiento. Una serie de estudios observacionales bien diseñados  identificaron una reducción significativa en el riesgo de cardiopatía coronaria (CHD, por sus siglas  en inglés) en usuarias de TH; y puesto que la enfermedad cardiovascular es la que más causa  muertes entre las mujeres, la TH se empezó a recomendar con frecuencia para la prevención de  estas enfermedades en la mujer postmenopáusica, aún en ausencia de síntomas vasomotores.   Con la primera publicación de los resultados del estudio de Women’s Health Initiative (WHI) (o  Iniciativa para la Salud de la Mujer) en 2002, el uso de la TH declinó dramáticamente. El estudio  aleatorio controlado de la WHI captó aproximadamente a 16,000 mujeres en todo el país, entre los  50 y 79 años, con un promedio de edad de 63 años. El objetivo principal del estudio era determinar  si la terapia combinada de estrógenos y progestina prevenía la cardiopatía. Se diseñó un índice  global, equilibrando los riesgos y beneficios, para incluir la CHD, cáncer de mama, accidente  vascular cerebral, embolia pulmonar (EP), cáncer de endometrio, cáncer colorrectal, fractura de  cadera, y muerte por otras causas. Aproximadamente 11,000 mujeres histerectomizadas  participaron en un estudio separado de la WHI y se asignaron al azar ya fuera a TE sola o a placebo.   Aunque los médicos clínicos critican la predominancia de mujeres añosas en los estudios de la  WHI, es importante darse cuenta de que estos estudios no fueron diseñados para examinar los  riesgos y beneficios del uso de la TH en mujeres sintomáticas en la menopausia temprana. Dados  los resultados positivos de los estudios observacionales, el equilibrio de riesgos y beneficios del uso  de la TH necesitaba ser abordado en mujeres mayores, con un aumento en el riesgo de CHD, que  pudieran beneficiarse sobre todo de una estrategia preventiva.  El estudio WHI de la terapia combinada de estrógenos y progestina comparada con placebo  mostró que la terapia combinada de estrógenos y progestina no sólo no prevenía la enfermedad  cardiaca en mujeres saludables, sino que de hecho daba como resultado un ligero aumento del  riesgo,2 y los resultados indicaron que la TH no debería iniciarse ni continuarse con fines primarios  de prevención de CHD. Aunque esta fue la principal conclusión del estudio, los resultados  condujeron a la restricción del uso de la TH aún para mujeres saludables con síntomas vasomotores  molestos durante la menopausia.  Recientemente, el reanálisis de datos de la WHI ha confirmado que el incremento de riesgo de  CHD se presenta principalmente en mujeres mayores y en casos en que ya han transcurrido varios  años después de la menopausia. En un análisis secundario de datos de los estudios combinados de  la WHI, no se observó un incremento en el riesgo de CHD en mujeres entre los 50 y 59 años de edad,  ni en aquellas dentro de un periodo de 10 años después de la menopausia.3 Aunque los accidentes  vasculares cerebrales aumentaron con la TH, independientemente de la edad o de los años a partir  de la aparición de la menopausia, el riesgo excedente absoluto de accidente vascular cerebral en las  mujeres más jóvenes fue mínimo. Estos datos no respaldan el papel de la TH en la prevención de la  enfermedad cardiaca, pero sí reafirman la seguridad cardiovascular del uso de la TH para accesos  de calor o bochornos molestos, y diaforesis nocturna, en mujeres por demás saludables en el  momento de la transición a la menopausia.  Los principales problemas de salud en la mujer menopáusica incluyen síntomas vasomotores,  atrofia urogenital, osteoporosis, enfermedad cardiovascular, cáncer, trastornos cognoscitivos y del  estado de ánimo (Fig. 1). Cada uno de estos problemas será revisado de manera particular,  abordando el papel de la TH y sus alternativas. Dados los actuales hallazgos y a raíz del reciente  reanálisis de la WHI, específicamente respecto al efecto del tiempo de iniciación de la TH sobre el  riesgo de CHD, parece apropiado evaluar nuevamente el manejo clínico de la menopausia.   

PROBLEMAS DE SALUD DE LA MUJER MENOPÁUSICA Y OPCIONES TERAPÉUTICAS  Síntomas Vasomotores  Los síntomas vasomotores, que incluyen tanto accesos de calor o bochornos, como diaforesis  nocturna, son la razón primaria por la cual las mujeres buscan atención en el momento de la  menopausia. Estos síntomas son por lo general disruptivos, interfieren con las actividades diarias,  Shifren e Schiff     Terapia Hormonal    © 2010 The American College of Obstetricians and Gynecologists. 

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el trabajo, y el sueño.4 Los síntomas vasomotores afectan hasta un 80% de las mujeres y por lo  regular inician en la perimenopausia.5 Aunque la mayoría experimentará bochornos por 6 meses a  2 años, con una mejoría en cuanto a frecuencia y severidad al pasar el tiempo, algunas mujeres  sufren por muchos años de síntomas molestos que afectan su bienestar y calidad de vida.6  Los antecedentes raciales y étnicos tienen influencia sobre la posibilidad de la aparición de  síntomas vasomotores. En el Estudio sobre Salud de la Mujer en toda la Nación, o Study of Women’s  Health Across the Nation, las mujeres japonesas y chinas reportaban síntomas vasomotores con  menos frecuencia, en comparación con las mujeres blancas; mientras que las afro‐americanas los  padecían más.7 Otros  factores asociados a bochornos en este y otros estudios incluyen un alto  índice de masa corporal, tabaquismo, y menor actividad física.8 Los bochornos son también mucho  más frecuentes en mujeres con menopausia quirúrgicamente inducida por ooforectomía bilateral,  en comparación con las que llegan a la menopausia de manera natural.  Los mecanismos fisiológicos fundamentales de los accesos repentinos de calor no están  completamente descritos. Parecen ser el resultado de deprivación de estrógenos, más que  simplemente de bajos niveles de éstos. Un evento central, probablemente iniciado en el hipotálamo  lleva a un aumento de la temperatura corporal central, de la tasa metabólica, y de la temperatura de  la piel, dando como resultado vasodilatación periférica y sudoración, que producen enfriamiento.  Este evento central puede ser causado por activación noradrenérgica, serotoninérgica, o  dopaminérgica. Aunque a menudo ocurre una elevación de la hormona luteinizante (HL) en el  momento de un bochorno, esto no es una causa ya que los síntomas vasomotores se presentan en  mujeres a quienes les ha sido extirpada la glándula pituitaria. En las mujeres postmenopáusicas  sintomáticas, los bochornos son posiblemente desencadenados por pequeños aumentos de la  temperatura corporal central dentro de una estrecha zona termoneutral.9 Se desconoce la manera  exacta en que los estrógenos y las terapias alternativas actúan en la modulación de estos eventos.    Opciones Terapéuticas  Terapia Hormonal  La TE sistémica es el tratamiento más efectivo para los síntomas vasomotores, y la única terapia  actualmente aprobada por la U.S. Food and Drug Administration (FDA) para esta indicación. Una  revisión de Cochrane de estudios aleatorios doble ciegos placebo‐control de TH oral concluyó que  la TH es altamente efectiva en el alivio de los bochornos y diaforesis nocturna. La frecuencia de los  bochornos se redujo 75%, y la severidad disminuyó también.10 El abandono del tratamiento por  efectos secundarios sólo aumentó marginalmente en los grupos con TH.  Al existir una mayor conciencia de los riesgos de la TH, se han desarrollado y aprobado muchos  productos de TH de dosis baja para el alivio de los síntomas en las mujeres postmenopáusicas. Un  estudio aleatorio doble ciego examinó la eficacia y seguridad de dosis bajas de estrógenos  conjugados combinados con acetato de medroxiprogesterona y encontró que las dosis más bajas  aliviaban los síntomas vasomotores y la atrofia vaginal tan efectivamente como las dosis estándar.11  Las dosis de estrógenos conjugados de 0.45 y 0.3 mg/d, con y sin acetato de medroxiprogesterona  concurrente redujo significativamente la frecuencia y severidad de los bochornos, comparadas con  placebo, en la tercer semana de tratamiento. No se observaron diferencias significativas entre  estrógenos conjugados/acetato de medroxiprogesterona 0.625/2.5 y cualquiera de los grupos de  menor dosificación de estrógenos conjugados/acetato de medroxiprogesterona (0.45/1.5, 0.3/1.5),  aunque el estrógeno conjugado de baja dosis sin acetato de medroxiprogesterona (0.45, 0.3) no fue  tan efectivo como los estrógenos conjugados de dosis estándar (0.625) o las combinaciones de baja  dosis de estrógenos conjugados/acetato de medroxiprogesterona. Esto se puede deber a que el  acetato de medroxiprogesterona tiene un efecto independiente sobre la reducción de los  bochornos.12 Los efectos secundarios, incluyendo dolor en las mamas y sangrado vaginal, fueron  más frecuentes en mujeres asignadas al azar a TH, comparados con placebo, y en general más  frecuentes con estrógenos conjugados de dosis más alta (0.625) que con dosis menores.  Las dosis bajas de estradiol (E2) transdérmico también tratan con efectividad los bochornos.  Además de las dosis estándar de 0.1 y 0.05 mg/día, los parches con dosis más bajas de E2, con  0.025 e incluso 0.014 mg/día, reducen significativamente tanto la frecuencia como la severidad de  los síntomas vasomotores, comparadas con placebo.13 Respecto al E2 oral, en un estudio controlado  de mujeres con bochornos moderados a severos, el E2 oral de 0.5 y 1 mg/día fue significativamente  mejor que el placebo en reducir los síntomas, mientras que el E2 de 0.25 mg/día fue inefectivo.14  Los anticonceptivos orales son una forma alternativa de TH para el control de bochornos en  mujeres perimenopáusicas saludables, no fumadoras, con los beneficios adicionales de la  anticoncepción y el manejo del sangrado irregular.  Shifren e Schiff     Terapia Hormonal    © 2010 The American College of Obstetricians and Gynecologists. 

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Aunque la TE o la terapia combinada de estrógenos y progestina pueden estar contraindicadas  para algunas mujeres, la terapia sólo con progestina trata de manera efectiva los bochornos y puede  mantenerse como una opción. Así mismo, el acetato de medroxiprogesterona, disponible tanto por  vía oral como en inyección intramuscular cada 3 meses, trata con efectividad los síntomas  vasomotores.12,15 En un estudio de 6 meses de mujeres con cáncer de mama, el acetato de megestrol  (20 mg) dio como resultado una reducción de 75% o más de los bochornos en las mujeres tratadas,  siendo significativamente mayor que lo observado con placebo;16 aunque las progestinas en general  no se aconsejan para mujeres con historia de cáncer mamario.    Alternativas a la Terapia Hormonal  Existen otras opciones disponibles para las mujeres que no son candidatas a la TH o que prefieren  otras alternativas. Las mujeres experimentan menos bochornos en un clima más fresco,17 de  manera que se debe animar a las pacientes sintomáticas a utilizar ropa ligera, con varias prendas  que se puedan ir quitando, mantener el termostato en temperatura baja, y utilizar ventiladores  portátiles en el escritorio y al lado de la cama. Puesto que un índice de masa corporal mayor es un  factor de riesgo para los bochornos,7 debe aconsejarse la pérdida de peso para mujeres con  sobrepeso como un abordaje saludable para reducirlos. Por otra parte, la incidencia de trastornos  tiroideos aumenta a medida que la mujer envejece; por lo tanto, deben hacerse pruebas de función  tiroidea, especialmente si los síntomas vasomotores son atípicos o resistentes al tratamiento.  El uso de medicina complementaria y las prácticas y productos alternativos está aumentando  en los Estados Unidos, con aproximadamente 76% de mujeres entre los 45–65 años de edad que  informan utilizar una terapia alternativa.18 Una terapia popular complementaria y de medicina  alternativa, la acupuntura, ha mostrado reducir los síntomas vasomotores en varios estudios,  aunque el abordaje de la medicina tradicional china puede ser no más efectivo que las técnicas  superficiales o “sham” de uso de agujas.19 Los fitoestrógenos, sustancias derivadas de los vegetales  con propiedades estrogénicas, disminuyen la severidad y frecuencia de los bochornos, pero la  mejoría de los síntomas no es superior a la que se observa con el tratamiento con placebo.20 El  cohosh negro es otro tratamiento alternativo popular para síntomas vasomotores, con eficacia  bastante similar a la del placebo.21 La vitamina E (800 unidades internacionales/día), aunque a  menudo se recomienda, sólo redujo mínimamente los bochornos en un estudio cruzado aleatorio  placebo‐control.22  Varios medicamentos que alteran las vías de los neurotransmisores centrales reducen también  los síntomas vasomotores. Los agentes que disminuyen el tono noradrenérgico central, como la  clonidina, disminuyen los bochornos, aunque la magnitud del efecto no es substancial. Los  inhibidores selectivos de recaptación de la serotonina/norepinefrina se han convertido en el  principal soporte del tratamiento no hormonal de los bochornos, aunque ninguno ha sido aprobado  por la FDA con este fin. En estudios aleatorios doble ciegos, tanto la paroxetina como la  venlafaxina23 redujeron significativamente los bochornos en mujeres menopáusicas sintomáticas,  superando al placebo. Los efectos secundarios de estos agentes pueden incluir dolor de cabeza,  resequedad de boca, náusea, insomnio, y disfunción sexual. La gabapentina, un análogo del ácido γ‐ aminobutírico, aprobado para el tratamiento de convulsiones, ha demostrado reducir la frecuencia  y severidad de los bochornos significativamente más que el placebo en varios estudios aleatorios  doble ciegos.24 Los efectos secundarios incluyen mareo, somnolencia, y desorientación. No hay  estudios disponibles a largo plazo de estos agentes para el tratamiento de síntomas vasomotores.  Las mujeres a las que principalmente les afectan la diaforesis nocturna y la interrupción del  sueño pueden beneficiarse probando una medicación para dormir. El antihistamínico hidrocloruro  de difenhidramina puede servir como un auxiliar del sueño de bajo costo y sin prescripción médica.  En un estudio doble ciego, placebo‐control de mujeres perimenopáusicas y postmenopáusicas, el  tratamiento prescrito para insomnio con eszopiclona mejoró significativamente el sueño y tuvo un  efecto positivo sobre el estado de ánimo, calidad de vida, funcionamiento al siguiente día, y  síntomas relacionados con la menopausia.25 Al tomar una decisión entre las intervenciones  disponibles para los síntomas vasomotores, deberían procurarse primero las opciones más seguras,  como los cambios en el estilo de vida, y de ahí proceder a los tratamientos de prescripción, según  sea necesario (Fig. 2). La preferencia de la paciente, severidad de los síntomas, efectos secundarios,  y la presencia de otras condiciones, tales como depresión, influenciarán las opciones terapéuticas.  El Cuadro 1 ofrece una sinopsis de las opciones de tratamiento de los síntomas vasomotores.       

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Atrofia Urogenital  La resequedad vaginal y sus síntomas asociados son una cuestión importante de salud que afecta  hasta  un 75% de las mujeres postmenopáusicas.26 La atrofia urogenital es principalmente el  resultado de la deficiencia de estrógenos que origina síntomas tanto vaginales como urinarios,  incluyendo resequedad vaginal, prurito, sangrado, dispareunia, disuria, urgencia urinaria, e  infecciones recurrentes del tracto urinario. A la examinación, los cambios presentes pueden incluir  petequias, eritema, palidez, pérdida de elasticidad y pliegues rugosos, disminución de secreciones, y  acortamiento y estrechamiento de la vagina. El pH vaginal aumenta, alterando la flora vaginal. En  contraste con los bochornos, que se alivian con el tiempo, la atrofia urogenital es generalmente  progresiva en ausencia de tratamiento.    Opciones Terapéuticas  Terapia Hormonal  La TE [terapia estrogénica] sistémica es muy efectiva para el alivio de la resequedad vaginal,  dispareunia, y síntomas asociados. Cuando no están presentes los síntomas vasomotores, es  preferible utilizar dosis bajas de estrógenos  aplicados vaginalmente, en lugar de TE sistémica, por  la mínima absorción sistémica y mayor seguridad. Una revisión de Cochrane de 19 estudios con  más de 4,000 mujeres confirmó que las prescripciones de estrógenos vaginales (incluyendo cremas,  anillos, y óvulos) fueron igualmente efectivas en el tratamiento de los síntomas de atrofia vaginal.27  Las dosis bajas de estrógenos en crema (0.5 g) son efectivas cuando se usan una a tres veces a  la semana solamente.28 Un óvulo vaginal de E2 (25 microgramos) aplicado dos veces por semana  puede ser menos incómodo y más fácil de utilizar que los estrógenos en crema. También existen los  anillos vaginales con contenido de estrógenos de liberación sostenida (7.5 microgramos/día), que  se colocan en la vagina cada 3 meses y lentamente liberan una dosis baja de E2 [estradiol].29  Los estudios acerca de los óvulos y anillos vaginales han confirmado la integridad del  endometrio después de un año de tratamiento, pero no se cuenta con estudios acerca de los efectos  a largo plazo de dosis vaginales bajas de TE sobre este tejido. A las mujeres que usan TE vaginal se  les debe indicar que reporten cualquier sangrado vaginal, el cual debe evaluarse  concienzudamente. Por lo general no se prescriben progestinas a mujeres que utilizan sólo  productos de estrógenos vaginales de dosis baja.  Los estrógenos vaginales de dosis baja tienen una absorción sistémica minima, de manera que  siguen siendo una opción efectiva para tratar la atrofia urogenital en mujeres en las que la TE  sistémica puede estar contraindicada, incluyendo aquellas en riesgo o alto riesgo de enfermedad  cardiovascular. Los estudios acerca de los anillos y óvulos vaginales de baja dosis de estrógenos  confirman un aumento medible en el E2 sérico y niveles de estrona, pero estos niveles permanecen  dentro o cerca del rango normal para mujeres postmenopáusicas.30 En cuanto a la administración  de estrógenos en crema, existen datos limitados sobre las concentraciones resultantes de estrógeno  sérico. Existe una mayor preocupación al  considerar la TE vaginal para mujeres con historia de  cáncer mamario. La eficacia comprobada de los  agonistas/antagonistas de estrógenos (eg,  tamoxifen, raloxifen) y los inhibidores de la aromatasa en la prevención y tratamiento del cáncer de  mama confirma la importancia de minimizar la exposición a  estrógenos en mujeres de alto riesgo.  Aunque un estudio observacional de mujeres con historia de cáncer de mama no mostró diferencias  significativas en la sobrevivencia libre de enfermedad con el uso de estrógenos vaginales,31 el  estudio era pequeño y ninguna mujer se encontraba utilizando inhibidores de la aromatasa. Puesto  que los inhibidores de la aromatasa son efectivos reduciendo profundamente los niveles circulantes  de E2, los pequeños incrementos en E2 sérico observados con TE vaginal de dosis baja, aunque se  mantienen dentro del rango postmenopáusico, pueden ser clínicamente significativos en este grupo  de mujeres en particular (Fig. 3).32   

Incontinencia  Aunque la incontinencia es un problema significativo para la mujer mayor, el efecto de la deficiencia  de estrógenos sigue sin aclararse. Mientras que algunos estudios sugieren una mejoría de la  incontinencia con TH, los estudios clínicos de la WHI reportan que la TE sistémica y la terapia  combinada de estrógenos y progestina aumentan la incontinencia tanto por estrés como por  urgencia en mujeres postmenopáusicas.33  La TE vaginal reduce los síntomas urinarios por irritación, tales como la frecuencia y urgencia,  y ha demostrado disminuir la incidencia de infecciones recurrentes del tracto urinario en mujeres  postmenopáusicas.34 

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Alternativas a la Terapia Hormonal  Los humectantes vaginales disponibles sin prescripción son una alternativa no hormonal efectiva  para reducir los síntomas cuando se presenta atrofia urogenital.35 Mejoran y mantienen la  lubricación vaginal cuando se utilizan regularmente, de manera que deben aplicarse a la hora de  acostarse, varias veces por semana; no sólo antes de la actividad sexual.  Estos productos alivian los síntomas de la resequedad vaginal aún en mujeres sin vida sexual  activa. Cuando se presenta dispareunia, deben usarse lubricantes solubles en agua en el momento  de la actividad sexual, además del uso frecuente de humectantes vaginales. La actividad sexual  regular también es importante para mantener la salud vaginal en las mujeres postmenopáusicas.  Así mismo, las mujeres que experimentan dispareunia pueden preferir ampliar sus opciones  incluyendo actividades sexuales sin penetración. 

Osteoporosis  La osteoporosis o disminución de la masa ósea afecta un estimado de 44 millones de  estadounidenses, 80% de los cuales son mujeres.36 Durante la menopausia, existe una fase de  pérdida ósea rápida por un periodo de 5–7 años, durante el cual la densidad de la columna puede  disminuir 15–30%. La pérdida ósea continúa después con el envejecimiento, pero a una tasa mucho  más lenta. Como la terapia con mucha frecuencia beneficia a quienes están en más alto riesgo, es  importante examinar los factores de riesgo respecto a la osteoporosis al tomar decisiones de  tratamiento, y considerar el examen de densidad mineral ósea (BMD por sus siglas en inglés) para  las mujeres en alto riesgo. Los factores no modificables incluyen la edad, raza asiática o blanca,  antecedentes familiares, historia de una fractura anterior, menopausia temprana, y ooforectomía  previa. Los factores de riesgo modificables incluyen un bajo peso corporal, ingesta disminuida de  calcio y de vitamina D, tabaquismo, y un estilo de vida sedentario. Las condiciones médicas  asociadas a un aumento de riesgo de osteoporosis incluyen anovulación durante la edad  reproductiva (p. ej., causada por un trastorno alimenticio o exceso de ejercicio), hipertiroidismo,  hiperparatiroidismo, enfermedad renal crónica, y enfermedades que requieren el uso sistémico de  corticosteroides.  Las medidas de densidad mineral ósea se pueden utilizar para diagnosticar la osteoporosis,  predecir el riesgo de fracturas, e identificar mujeres que se beneficiarían con intervenciones   terapéuticas. La absorciometría dual con rayos x de cadera y columna es la técnica primaria para la  evaluación de la BMD. La densidad mineral ósea se expresa como un puntaje T, que es el número de  desviaciones estándar de la media para una mujer saludable joven. Una calificación T por encima de  ‐1 se considera normal, un valor entre ‐1 y ‐2.5 denota baja masa ósea, y una calificación por debajo  de ‐2.5 indica osteoporosis.37 La evaluación de la BMD mediante absorciometría con rayos X se  recomienda para todas las mujeres de 65 años de edad y más, y para mujeres postmenopáusicas  más jóvenes cuando existe preocupación basada en factores clínicos de riesgo.38 Se puede asumir  osteoporosis en cualquier mujer postmenopáusica con una fractura por traumatismo leve.  Aunque existe una estrecha relación entre la BMD y el riesgo de fracturas, la edad de una mujer,  su estado general de salud, y peligro de caídas, tienen una influencia significativa sobre este riesgo.  La herramienta FRAX es una evaluación muy útil de riesgo de fracturas en línea, que permite  obtener la probabilidad de una fractura osteoporótica mayor para una mujer en particular, a 10  años (www.sheffield.ac.uk/FRAX).39 Basándose en un análisis de costo‐efectividad,40 se recomienda  tratamiento farmacológico cuando el riesgo a 10 años de una fractura de cadera supera el 3%, ó el  de una fractura osteoporótica mayor supera el 20%.    Opciones Terapéuticas  La orientación proporcionada a las mujeres en cuanto a alterar factores de riesgo modificables es  importante tanto para la prevención como para el tratamiento de la osteoporosis. Muchas mujeres  tienen dietas deficientes en calcio y vitamina D y pueden beneficiarse con cambios dietéticos y  suplementación, ya que una cantidad adecuada de calcio y vitamina D reduce la pérdida ósea y  puede incluso evitar fracturas en mujeres mayores. La mujer postmenopáusica debe recibir 1,200– 1,500 mg de calcio y 800–1,000 unidades internacionales de vitamina D diariamente. Esto puede  lograrse mediante la dieta o con suplementos de vitaminas y minerales. Reducir el riesgo de  osteoporosis es otro de los muchos beneficios de dejar de fumar y del ejercicio regular. Deben  aconsejarse estrategias para evitar caídas y reducir las lesiones relacionadas con las mismas para  todas las mujeres en riesgo de fractura. Esto puede incluir la instalación de agarraderas en los  baños, alfombrar escaleras, utilizar luces de noche, y usar ropa acolchada o protectores de cadera.  Instituir la terapia farmacológica está indicado para todas las mujeres con osteoporosis, y para  Shifren e Schiff     Terapia Hormonal    © 2010 The American College of Obstetricians and Gynecologists. 

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aquéllas con baja masa ósea y factores de riesgo adicional (ver FRAX en el párrafo previo). Las  terapias medicamentosas para la prevención y tratamiento de la osteoporosis consisten  principalmente en fármacos antiresorcivos que reducen la pérdida ósea, y agentes anabólicos que  estimulan la formación de nuevo hueso.    Terapia Hormonal  La terapia hormonal es efectiva tanto para prevenir como para tratar la osteoporosis. En estudios  observacionales, la TH reduce las fracturas asociadas a osteoporosis en aproximadamente 50%  cuando se inicia poco después de la menopausia y se continúa por un periodo prolongado, y reduce  significativamente las tasas de fractura en mujeres con enfermedad establecida.41 Los estudios  controlados de la WHI confirmaron una notoria reducción del 33% en fracturas de cadera en  mujeres sanas postmenopáusicas que estaban recibiendo TH después de un seguimiento promedio  de 5.6 años.42 Cabe hacer notar que la reducción de fracturas de cadera no se limitó a mujeres con  osteoporosis, como en las investigaciones con otros agentes farmacológicos. Los estudios  demuestran que aún las dosis muy bajas de TE (E2 oral de 0.25 mg/día, estrógenos conjugados 0.3  mg/día, E2 transdérmico 0.014 y 0.025 mg/día), combinadas con calcio y vitamina D, producen  aumentos significativos en la BMD en comparación con placebo.43,44  Desafortunadamente, el aumento de BMD y la reducción de fracturas observadas con TH no  perduran después de descontinuar la terapia. Los datos del estudio de cohorte longitudinal de la  National Osteoporosis Risk Assessment (o Evaluación Nacional de Riesgo de Osteoporosis) confirman  una pérdida ósea rápida luego de interrumpir la TH; de manera que las mujeres que la han  descontinuado por más de 5 años tienen BMDs similares a las que nunca la utilizaron. Además, las  actuales usuarias de TH en el estudio de Evaluación Nacional de Riesgo de Osteoporosis tuvieron un  40% de reducción en fracturas de cadera, que las antiguas usuarias perdieron.45 Por lo tanto, el  riesgo de fractura y la posible necesidad de una terapia alternativa debe evaluarse cuando las  mujeres descontinúan la TH.    Alternativas a la Terapia Hormonal  Los bisfosfonatos, incluyendo el alendronato, risedronato, ibandronato, y ácido zoledrónico,  inhiben específicamente la resorción ósea y son altamente efectivos tanto para la prevención como  para el tratamiento de la osteoporosis.46,47 Se debe instruir a las pacientes para que tomen estos  medicamentos con el estómago vacío y un vaso de agua grande, y permanezcan en posición vertical  por al menos 30 minutos. La administración una vez a la semana de alendronato o de risedronato y  el uso mensual de ibandronato o risedronato es terapéuticamente equivalente a una dosificación  diaria, y más conveniente para las pacientes. La administración anual de una infusión intravenosa  única de 15‐minutos de ácido zoledrónico da como resultado una mejoría significativa de la BMD y  reducciones de fracturas tanto vertebrales como de cadera.48 Los efectos secundarios incluyen  malestar gastrointestinal y dolor musculoesquelético. Un riesgo poco común del uso de  bisfosfonato es la ulceración esofágica, y en casos excepcionales puede presentarse osteonecrosis  de mandíbula. Aunque ha surgido preocupación acerca de la  supresión del remoldeo óseo con el  uso prolongado de bisfosfonato, los estudios aleatorios doble ciegos confirman la seguridad y  eficacia continua por más de 10 años de tratamiento.49  Los moduladores selectivos de los receptores de estrógeno son compuestos que actúan como  agonistas y antagonistas de los estrógenos, dependiendo del tejido. El raloxifen es un  agonista/antagonista de estrógenos aprobado para la prevención y tratamiento de la  osteoporosis.50 El raloxifen evita fracturas vertebrales en mujeres con baja masa ósea y  osteoporosis, aunque no parece reducir el riesgo de fracturas  no vertebrales, incluyendo fracturas  de cadera. También disminuye el riesgo de cáncer invasivo de mama en mujeres  postmenopáusicas,51 de manera que es una opción particularmente apropiada de tratamiento para  las mujeres en mayor riesgo tanto de fracturas como de cáncer de mama; sin embargo, los eventos  venosos tromboembólicos aproximadamente se han duplicado en las usuarias de raloxifen, por lo  que no debe usarse en mujeres con riesgo de estos incidentes.  La hormona paratiroidea (hormona paratiroidea humana recombinante 1–34, teriparatida),  administrada por inyección subcutánea diaria, es un tratamiento altamente efectivo para las  mujeres osteoporóticas postmenopáusicas con alto riesgo de fracturas. A diferencia de otros  agentes aprobados que reducen la resorción ósea, la hormona paratiroidea es un anabólico  verdadero, y esto da como resultado un aumento dramático en la BMD vertebral, femoral y corporal  total con reducciones significativas en fracturas vertebrales y no vertebrales.52 La calcitonina  administrada por atomización nasal o inyección subcutánea es un tratamiento aprobado para la  Shifren e Schiff     Terapia Hormonal    © 2010 The American College of Obstetricians and Gynecologists. 

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osteoporosis establecida. Aunque aún no está actualmente aprobado, el denosumab, un anticuerpo  monoclonal del activador de los receptores del ligando del factor nuclear‐κB, disminuye el riesgo de  fracturas vertebrales y de cadera en mujeres postmenopáusicas con osteoporosis cuando se  administra por vía subcutánea dos veces al año durante 36 meses.53 El Cuadro 2 proporciona una  reseña de las opciones para la prevención y tratamiento de la osteoporosis.   

Enfermedad Cardiovascular  La enfermedad cardiovascular es una cuestión de salud de importancia mayor para la mujer  postmenopáusica debido a que es la causa principal de muerte en mujeres, representando  aproximadamente 45% de la mortalidad. Los factores de riesgo no modificables incluyen edad y  antecedentes familiares. Los factores de riesgo modificables incluyen tabaquismo, obesidad, y un  estilo de vida sedentario. Las condiciones médicas asociadas a un aumento en el riesgo de  cardiopatías incluyen diabetes, hipertensión, e hipercolesterolemia. La atención integral de la mujer  en edad madura debe incluir una entrevista de orientación en la que se analice la reducción de los  factores de riesgo modificables y el tratamiento de las condiciones médicas fundamentales  asociadas.    Opciones Terapéuticas  Terapia Hormonal  En el pasado se creía que la prevención de las cardiopatías era un beneficio potencial de la TH. Los  estudios epidemiológicos reportan una reducción de aproximadamente 50% de cardiopatías en  mujeres que utilizan TH,54 y se pensó que esta reducción observada de CHD era secundaria a los  efectos benéficos de la TH sobre los lípidos,55 y a acciones directas sobre los vasos sanguíneos. Sin  embargo los estudios observacionales tienen la tendencia a producir sesgos, y las mujeres que  utilizaban TH se encontraban por lo general en un riesgo más bajo de cardiopatías que las no  usuarias, un factor de confusión en estudios observacionales conocido como “sesgo del usuario  sano”.56  Como se describió previamente, en contraste con los hallazgos de estudios observacionales, el  estudio de la WHI con estrógenos más progestina demostró un aumento en el riesgo de CHD en  mujeres postmenopáusicas asignadas al azar a terapia combinada de estrógenos y progestina, en  comparación con placebo. La duración planeada del estudio fue de 8.5 años, pero se interrumpió  luego de 5.2 años cuando la estadística de índice global mostró que los riesgos superaban a los  beneficios. Los riesgos (proporción de riesgo) aumentaron para CHD (1.3), cáncer de mama (1.3),  accidente vascular cerebral (1.4), y embolismo pulmonar (EP) (2.1), y disminuyeron para fractura  de cadera (0.7) y cáncer colorrectal (0.6).2 El riesgo excedente absoluto por 10,000 mujeres‐año  atribuible a la TH fue pequeño, con siete eventos más de CHD, ocho accidentes vasculares  cerebrales, ocho EPs, y ocho casos de cáncer de mama; seis casos menos de cáncer colorrectal y  cinco fracturas de cadera menos.  En el estudio de la WHI de estrógeno sin oposición para mujeres histerectomizadas, también se  observó un pequeño aumento de riesgo de accidente vascular cerebral y de eventos venosos  tromboembólicos, pero sin incremento de riesgo de CHD ni de cáncer de mama. De manera similar,  las fracturas osteoporóticas se redujeron, y no hubo efecto en el cáncer colorrectal.57 Parece ser que  el balance de riesgos y beneficios es más favorable para mujeres histerectomizadas que están  recibiendo terapia de estrógenos solos. Se desconoce si esto se debe a efectos adversos de la adición  de progestina o a diferencias fundamentales en las mujeres que se han sometido a histerectomía.  Un estudio aleatorio doble ciego de terapia combinada de estrógenos y progestina para la  prevención secundaria de CHD en mujeres con enfermedad preexistente, el Heart and Estrogen  Progestin Replacement Study (o Estudio Cardiológico de Reemplazo de Estrógenos /Progestina),  tampoco confirmó el papel de la terapia combinada de estrógenos y progestina en la prevención de  la cardiopatía. En general, no hubo diferencias significativas en la condición cardiovascular entre  mujeres tratadas con terapia combinada de estrógenos y progestina, y placebo,58 aunque hubo una  tendencia significativa de tiempo, con más eventos de CHD en mujeres que usaban terapia  combinada de estrógenos y progestina en el año 1; y menos en los años 4 y 5.  Los estudios de la WHI sólo examinaron el tratamiento con una dosis fija de estrógenos equinos  conjugados y acetato de medroxiprogesterona. Los efectos de diferentes dosis, de otros estrógenos  orales, E2 transdérmico, otras progestinas, o administración cíclica de terapia combinada de  estrógenos y progestina, pueden ser distintos, pero la información sobre otros regímenes es muy  limitada. Puesto que el E2 transdérmico no produce una dosis hepática inicial alta de hormonas, ya  que evita el “efecto hepático de primer paso”, los resultados cardiovasculares pueden ser  Shifren e Schiff     Terapia Hormonal    © 2010 The American College of Obstetricians and Gynecologists. 

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diferentes. Esto no fue confirmado en un estudio de TH transdérmica en mujeres con CHD  establecida, que identificó un aumento en el riesgo de eventos cardiacos (aunque no  estadísticamente significativo) en mujeres aleatoriamente asignadas a TH transdérmica, comparada  con placebo.59  Se está llevando a cabo un estudio aleatorio doble ciego, placebo‐control acerca de los efectos  de E2 transdérmico, dosis oral baja de estrógenos conjugados, y progesterona micronizada oral  cíclica, sobre el grosor medial íntimo de la carótida y acumulación de calcio coronario en mujeres  saludables con menopausia reciente.60 Hasta que no estén disponibles los datos de las pruebas  aleatorias controladas, el enfoque conservador es asumir que los riesgos de diferentes regímenes  de TH son similares.  El sesgo del usuario sano y otros elementos de confusión probablemente explican la diferencia  entre  los hallazgos de estudios observacionales y los estudios clínicos de la WHI, pero también es  posible que el momento de iniciar la TH tenga influencia sobre el riesgo cardiovascular. En  contraste con la WHI, la mayoría de las mujeres en los estudios observacionales iniciaron la TH a  una edad más temprana y varios años después de la menopausia. Como se mencionó previamente,  en un análisis secundario de datos de los estudios combinados de la WHI no se observó un  incremento en el riesgo de CHD en mujeres entre los 50 y 59 años de edad o en aquéllas dentro de  los primeros 10 años después de la menopausia3 (Tabla 1).  La “hipótesis del momento oportuno” expresa que la TH puede tener un efecto cardiaco  benéfico si se inicia tempranamente en la transición a la menopausia, cuando las arterias  coronarias están relativamente sanas; pero puede darse un efecto nocivo si se inicia en mujeres  mayores, cuando está presente una ateroesclerosis avanzada.61 Esta hipótesis está respaldada por  hallazgos de un estudio subordinado del estudio de la WHI con estrógeno sólo en el que las  puntuaciones de calcio en las arterias coronarias se midieron en un subgrupo de mujeres entre los  50–59 años de edad al azar. Después de una media de 7 años de tratamiento, la carga de placa  calcificada en las arterias coronarias fue más baja en mujeres asignadas al azar a estrógenos,  comparada con placebo.62 Las implicaciones de la hipótesis del momento oportuno  no son que la  TH debería prescribirse para la prevención de CHD en mujeres con menopausia reciente, sino que  más bien estas mujeres y sus médicos no necesitan tener una inquietud excesiva respecto a riesgos  cardiacos cuando la TH se use por un plazo corto para síntomas vasomotores molestos. Aunque los  accidentes vasculares cerebrales aumentaron con la TH independientemente de la edad o años  desde la aparición de la menopausia en los estudios de la WHI, el riesgo excedente absoluto de  accidente vascular cerebral en la mujer más joven (entre los 50–59 años de edad) fue mínimo:  aproximadamente dos casos adicionales por 10,000 personas‐año.3  Además de las cardiopatías y los accidentes vasculares cerebrales, los estudios observacionales  y  las pruebas clínicas aleatorias demuestran consistentemente un doble o triple incremento de  eventos venosos tromboembólicos con el uso de la TH en mujeres postmenopáusicas. Por lo tanto,  la TH no debería usarse en mujeres en riesgo de eventos venosos tromboembólicos, incluyendo  mujeres con una EP previa, trombosis venosa profunda, o trombofilia conocida; y se debe  descontinuar antes de periodos de inmovilización prolongada. Cabe mencionar que en estudios  observacionales, la TE transdérmica no se asocia a un aumento en el riesgo de eventos venosos  tromboembólicos.63  Los efectos del agonista/antagonista de estrógenos raloxifen sobre eventos coronarios se  examinaron en un estudio internacional aleatorio multi‐centro, de aproximadamente 10,000  mujeres postmenopáusicas mayores con CHD o factores múltiples de riesgo. Al compararlo con  placebo, el raloxifen no tuvo un efecto significativo sobre eventos coronarios, muerte por cualquier  causa, o total de accidentes vasculares cerebrales, aunque el riesgo de accidente vascular cerebral  fatal y de eventos venosos tromboembólicos incrementó.51 Los riesgos de cáncer invasivo de mama  y fracturas vertebrales clínicas se redujeron significativamente.    Alternativas a la Terapia Hormonal  Actualmente, la TH no tiene un papel en la prevención de la cardiopatía en mujeres. Ayudar a  alterar los factores de riesgo modificables e identificar y tratar la diabetes, hipertensión, e  hipercolesterolemia siguen siendo las medidas más efectivas para reducir el riesgo de CHD en la  mujer postmenopáusica. Según la American Heart Association, un alto porcentaje de mujeres entre  los 45 y 54 años de edad tienen hipertensión (30%), hipercolesterolemia (20%), o pre‐diabetes  (27%), fuman (20%), y son obesas (40%). En un estudio aleatorio de intervenciones para la  prevención de la diabetes en adultos de alto riesgo, un programa de modificación del estilo de vida  con una meta de por lo menos 7% de pérdida de peso, y por lo menos 150 minutos de actividad 

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física por semana redujo la incidencia de diabetes en 58% y fue más efectivo que la metformina.64  En el estudio prospectivo observacional Nurses’ Health Study (o Estudio de Salud de las  Enfermeras), 82% de eventos coronarios en la cohorte del estudio se podrían atribuir a factores de  riesgo modificables.65   

Cáncer de Mama  El cáncer de mama es el cáncer más común en las mujeres y es la segunda causa de muerte por  cáncer.66 El riesgo de desarrollar cáncer invasivo de mama durante la vida es de 12%; por lo tanto,  cualquier terapia que tenga influencia sobre este hecho tendrá un efecto de gran importancia en la  salud de la mujer. Los factores de riesgo para el cáncer de mama incluyen la edad, menarca  temprana, menopausia tardía, antecedentes familiares, y padecimiento mamario previo. La  ooforectomía y un embarazo a término antes de la edad de 30 años están asociados a una reducción  del riesgo. Muchos de estos factores son consistentes con la hipótesis de que una exposición  prolongada a estrógenos aumenta el riesgo de cáncer de mama.  El uso prolongado de la TH se asocia a un aumento del riesgo de cáncer de mama.67 Los  estudios observacionales demuestran un riesgo relativo de aproximadamente 1.3 con el uso  prolongado de TH, que se define por lo general como más de 5 años. El estudio aleatorio controlado  de la WHI demostró un aumento significativo de 26% en el riesgo de cáncer de mama invasivo en  mujeres asignadas a terapia combinada de estrógenos y progestina después de aproximadamente 5  años de uso.2 Cabe señalar que el estudio de la WHI de estrógeno sólo en mujeres, con histerectomía  previa no demostró un incremento en el riesgo de cáncer de mama después de un promedio de 7  años de uso de estrógeno.57 Así mismo, los estudios observacionales identifican una reducción del  riesgo de cáncer de mama con TE, comparado con terapia combinada de estrógenos y progestina,68  aunque permanece un riesgo asociado. La terapia de estrógeno sólo se relacionó con un aumento  significativo de riesgo de cáncer de mama después de 15 años de uso corriente en el Nurses’ Health  Study69 y en usuarias actuales en el estudio observacional Million Women de mujeres del Reino  Unido.70  Aunque el objetivo primario de las pruebas clínicas de la WHI era evaluar los efectos de la TH  sobre el riesgo de CHD, estas pruebas también proporcionaron los primeros datos clínicos de  estudios aleatorios sobre la asociación entre TH y riesgo de cáncer de mama. Es interesante señalar  que aunque los datos de los estudios observacionales y las pruebas clínicas de WHI tuvieron  resultados irregulares respecto al riesgo de CHD, los hallazgos relacionados con cáncer de mama  fueron extremadamente consistentes. Se observa un incremento de riesgo de cáncer de mama  después de aproximadamente 5 años de uso de terapia combinada de estrógenos y progestina, sin  observar aumento de riesgo en usuarias con tratamiento de corta duración o que ya no lo están  utilizando. Estos hallazgos deben reafirmar a las mujeres y sus médicos la posibilidad de considerar  la TH de corta duración para los bochornos molestos durante el periodo de la transición a la  menopausia.  No debe prescribirse la terapia hormonal a mujeres con antecedentes de cáncer; y en los casos  de  mujeres con alto riesgo únicamente debe utilizarse después de una valoración cuidadosa de  riesgos y beneficios potenciales. Un estudio aleatorio del uso de TH en mujeres con historia de  cáncer de mama y síntomas vasomotores molestos se interrumpió tempranamente, después de 2  años de seguimiento, cuando se diagnosticaron nuevos eventos de cáncer mamario en mujeres  asignadas de manera aleatoria a TH.71    Opciones Terapéuticas  Las mujeres postmenopáusicas con un mayor riesgo de cáncer de mama pueden optar por la  quimioprevención ya sea con tamoxifen o con raloxifen, que son agonistas/antagonistas de  estrógenos aprobados para esta indicación. El tamoxifen reduce aproximadamente 50% el riesgo de  cáncer invasivo de mama en mujeres de alto riesgo, y un estudio que compara ambos agentes  confirmó una eficacia similar para el raloxifen.72 Tanto el tamoxifen como el raloxifen aumentan el  riesgo entre el doble y el triple para eventos venosos tromboembólicos; lo cual es similar al  aumento de riesgo observado con TH. El tamoxifen aumenta el riesgo de pólipos endometriales,  hiperplasia, y cáncer, mientras que no se observa ningún efecto endometrial con raloxifen.  Se ha demostrado que el estudio anual con mamografía para las mujeres mayores de 50 años  reduce la mortalidad por cáncer de mama. También se recomienda el autoexamen mensual de los  senos.     

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OTROS TIPOS DE CÁNCER  Debido a que la mayoría de los cánceres se detectan después de la edad de 50 años, las estrategias  de examinación y prevención son importantes en el cuidado de las mujeres postmenopáusicas. 

 

Cáncer de Endometrio  En los Estados Unidos, el cáncer endometrial es la malignidad ginecológica más común.  Afortunadamente, la mayoría de los casos se diagnostican en una etapa temprana y se curan con  manejo quirúrgico. Los factores de riesgo del cáncer endometrial incluyen obesidad, hipertensión,  diabetes, terapia con tamoxifen, y uso de estrógenos sin oposición. Agregar al menos 13 días de  progestina al mes elimina cualquier incremento de riesgo, y el uso concurrente de progestina se   recomienda para todas las mujeres no histerectomizadas que usen estrógenos. No se observó  diferencia del riesgo de cáncer endometrial con terapia combinada de estrógenos y progestina,  comparada con placebo en la WHI.73 Aunque la TH por lo general está contraindicada en mujeres  con historia de cáncer endometrial, los datos respaldan el considerar la TH para mujeres altamente  sintomáticas con antecedentes de cáncer endometrial en etapa temprana.74   

Cáncer de Ovario  El cáncer de ovario es la quinta causa principal de muerte por cáncer en mujeres estadounidenses.  Los factores de riesgo incluyen el incremento de la edad y los antecedentes familiares. Los  anticonceptivos orales son protectores en la mujer premenopáusica. No se observó una diferencia  significativa en el riesgo de cáncer de ovario con el uso de terapia combinada de estrógenos y  progestina comparado con placebo en el estudio aleatorio WHI,73 aunque se notó un pequeño  aumento de riesgo con el uso de TH en un estudio prospectivo de gran cohorte.75 A pesar que los  datos son limitados, la HT no parece afectar la supervivencia de manera adversa en las  sobrevivientes de cáncer ovárico.   

Cáncer Colorrectal   El cáncer colorrectal es la tercera causa principal de muerte por cáncer en mujeres, y es  efectivamente prevenido por la extirpación de adenomas premalignos. El riesgo aumenta con la  edad, antecedentes familiares, y padecimientos intestinales inflamatorios. Para aquéllas mujeres  con un riesgo promedio, los exámenes se deben iniciar a la edad de 50 años. Se recomienda por lo  general la colonoscopía cada 10 años, con un intervalo más corto después de la detección de  pólipos. El estudio clínico de la WHI identificó una reducción del riesgo de cáncer colorrectal en  mujeres aleatoriamente asignadas a la terapia combinada de estrógenos y progestina, en  comparación con placebo, aunque no se observó efecto en el riesgo de cáncer colorrectal en el  estudio WHI de estrógeno sólo, en mujeres que se habían sometido a histerectomía. Dados los  riesgos conocidos de la TH y de las opciones de exámenes efectivos, la TH no debería usarse para la  prevención del cáncer colorrectal.   

FUNCIÓN COGNOSCITIVA  Aunque muchas mujeres reportan cambios cognoscitivos durante el tiempo de la transición a la  menopausia, no se ha identificado claramente una disminución mesurable en las habilidades  cognoscitivas con la menopausia, distinta de aquella asociada a la edad. Muchos estudios han  examinado los efectos de la TH en una amplia variedad de pruebas cognoscitivas, con resultados  variables.76 En general, los efectos positivos de la TH sobre la cognición son más frecuentes en  mujeres con síntomas vasomotores, probablemente por el efecto adverso que tiene la disrupción  del sueño sobre la atención y la memoria, lo cual mejora al tratar los bochornos.  En cuanto a la demencia, la enfermedad de Alzheimer es la forma más común, y se espera que la  cantidad de estadounidenses afectados se duplique a más de 8 millones para el año 2010. Las  mujeres están en mayor riesgo que los hombres, y varias pruebas pequeñas y estudios  observacionales sugirieron que el uso de TH disminuyó el riesgo de enfermedad de Alzheimer.77 El  efecto de la TH sobre la función cognoscitiva en mujeres sin demencia se examinó en el Estudio de  Memoria de la WHI, un estudio aleatorio doble ciego placebo‐control de mujeres de 65 años de  edad o mayores que participaron en la WHI. En contraste con los hallazgos de estudios  observacionales, las mujeres asignadas aleatoriamente a TH en el Estudio de Memoria de la WHI  experimentaron un aumento significativo del doble en el riesgo de demencia, siendo la enfermedad  de Alzheimer la más común.78 Además, el uso de TH se asoció a un efecto adverso sobre la  cognición. Comparando con las mujeres tratadas con placebo, las mujeres en el grupo de TH 

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tuvieron una calificación significativamente más baja en el Mini Examen Modificado del Estado  Mental.79   

DEPRESIÓN Y ESTADO DE ÁNIMO  La depresión es un importante problema de salud pública con una prevalencia en el curso de la vida  de aproximadamente 18%. La mujer está doblemente propensa a ser afectada en comparación con  el hombre, y la transición perimenopáusica parece representar un tiempo de mayor vulnerabilidad.  En el estudio prospectivo de Salud Femenina de Massachusetts, durante un periodo de  aproximadamente 2 años de observación, las mujeres que siguieron estando en la perimenopausia  tuvieron una tasa más alta de depresión que las que se encontraban en la premenopausia o la  postmenopausia, pero este aumento se atribuyó en gran parte a la presencia de síntomas  menopáusicos. En un análisis subsecuente, los niveles de E2 fueron inversamente asociados a las  calificaciones de depresión, aunque este hallazgo dejó de ser significativo después de controlar los  síntomas.80 Los bochornos, diaforesis nocturna, y problemas para conciliar el sueño se relacionaron  estrechamente a la depresión, respaldando sólidamente la hipótesis “dominó” respecto a que los  síntomas de la menopausia son la causa de un estado de ánimo más deprimido en esta etapa de la  vida.  Varios estudios controlados han demostrado que la TH es un tratamiento efectivo para la  depresión en las mujeres perimenopáusicas.81,82 La mayoría de estos estudios incluían a mujeres  con síntomas vasomotores, de manera que es posible que la mejoría de su estado de ánimo  deprimido fuera causado predominantemente por la resolución de los bochornos molestos,  diaforesis nocturna, e interrupción del sueño, con la resultante mejoría en la calidad de vida.  Los medicamentos antidepresivos son altamente efectivos en el tratamiento de la depresión y,  junto con la psicoterapia y la orientación, deben ser la principal intervención terapéutica para las  mujeres con este problema. Las mujeres que presentan síntomas vasomotores molestos y un  trastorno asociado del estado de ánimo durante el tiempo de transición a la menopausia pueden  optar por probar la TH para el alivio de los síntomas. Aunque la TH no debe considerarse un  tratamiento para la depresión, la mejoría de los síntomas concurrentes del estado de ánimo es  frecuente con la resolución de los bochornos y de la interrupción del sueño.   

OPCIONES TERAPÉUTICAS HORMONALES  La terapia hormonal continúa siendo el tratamiento más efectivo para los síntomas vasomotores y  la única opción actualmente aprobada por la FDA. Para las mujeres saludables con bochornos  molestos, especialmente si son menores de 60 años y se encuentran dentro de un periodo de 10  años a partir de la menopausia, la TH sigue siendo una opción razonable. Debe aconsejarse a las  mujeres utilizar la TH en la dosis efectiva mínima por el tiempo más corto posible consistente con  los objetivos terapéuticos.76,83 La necesidad de continuar la TH debe ser valorada al menos una vez  al año.  Existen muchas opciones disponibles, incluyendo una amplia gama de estrógenos, progestinas,  dosis, y vías de administración. La terapia combinada de estrógenos y progestina se recomienda  para todas las mujeres no histerectomizadas con el fin de evitar efectos endometriales adversos. El  tratamiento puede ser cíclico, con estrógeno diario y progestina durante por lo menos 13 días de  cada mes; o de manera combinada continua, con estrógeno y una dosis más baja de progestina  diariamente. Los regímenes continuos‐combinados por lo general llevan a la amenorrea, aunque el  sangrado repentino puede representar una molestia, especialmente durante el primer año de uso.  Las terapias de combinación de baja dosis actualmente disponibles producen una menor incidencia  de sangrado y otros síntomas, incluyendo sensibilidad de los senos.84 Las mujeres que utilizan dosis  bajas de estrógenos orales o transdérmicos pueden optar por la administración intermitente de  progestina, por ejemplo 14 días cada 3–4 meses,85 aunque estos no son regímenes que estén  aprobados. El dispositivo intrauterino con contenido de progestina, aprobado para la  anticoncepción en mujeres premenopáusicas, ha mostrado proporcionar protección endometrial en  mujeres menopáusicas tratadas con estrógenos.86 Se recomienda un aumento de la vigilancia  endometrial con estos enfoques, informándo a las mujeres que reporten cualquier episodio de  sangrado no relacionado con el uso de la progestina, y valorando el endometrio mediante  ultrasonografía o biopsia si esto ocurriera.  Algunas mujeres pueden preferir la administración transdérmica de E2 mediante parche, gel, o  atomización. Al evitar el efecto del primer paso hepático hay una ausencia de cambios en los lípidos,  factores de coagulación, y diferentes globulinas de enlace que se observan en la administración oral  de estrógenos. Esto puede tener beneficios teóricos para mujeres con hipotiroidismo en reemplazo,  Shifren e Schiff     Terapia Hormonal    © 2010 The American College of Obstetricians and Gynecologists. 

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o para aquéllas con baja libido que toman estrógenos orales.87 En contraste con la administración  oral, el E2 transdérmico parece no aumentar el riesgo de eventos venosos tromboembólicos o de  trastornos vesiculares, aunque sigue estando contraindicado en mujeres con enfermedad hepática  o vesicular activa, o con alto riesgo de eventos venosos tromboembólicos.  Por la popularidad que ha adquirido a través de las publicaciones no profesionales y las  estrellas de cine, muchas mujeres están interesadas en usar “hormonas bioidénticas” para el  tratamiento de sus síntomas menopáusicos. Bioidéntico no es un término médico, pero por lo  general se refiere a hormonas estructuralmente idénticas a las hormonas “naturales” que produce  el ovario: E2 y progesterona. Afortunadamente muchos productos de TH bioidéntica están  aprobados por el gobierno, con eficacia comprobada y perfiles conocidos de seguridad. Los  productos aprobados de E2 tanto orales como transdérmicos se encuentran disponibles bajo  prescripción en una amplia gama de dosis. También se encuentra  disponible una formulación oral  aprobada de progesterona micronizada. Puede causar somnolencia, por lo que debe tomarse a la  hora de acostarse. Aunque de significancia clínica desconocida, la progesterona micronizada  produce resultados más favorables sobre el perfil de lípidos en comparación con las progestinas  sintéticas.55 La North American Menopause Society (o Sociedad Norteamericana de Menopausia)  proporciona una tabla que resume todos los productos de TH actualmente aprobados en  http://www.menopause.org/htcharts.pdf.  No se conoce absolutamente ningún beneficio y puede haber un posible aumento significativo  de riesgo por el uso de formulaciones de TH bioidéntica compuestos a la medida; preparaciones  que son mezcladas y empacadas por un farmacéutico, “adaptadas” para una paciente, de acuerdo a  las especificaciones de un médico. La pureza, biodisponibilidad, y consistencia de las dosis son  inciertas, su seguridad y eficacia no está probada; y normalmente no se les proporciona  información de seguridad a las pacientes cuando se preparan estas prescripciones. Tampoco hay  evidencia que respalde el uso de alguna forma de medición de hormonas para ajustar las dosis de  TH, aunque un nivel sérico de E2 puede ser útil para confirmar una adecuada absorción sistémica  en una mujer con síntomas vasomotores persistentes a pesar de una dosis estándar de un régimen  de TH aprobado por la FDA. Los niveles salivares de hormonas tampoco proporcionan información  útil; debe prescribirse entonces la dosis mínima de estrógeno que trate los síntomas de una mujer,  con una cantidad de progestina adecuada para proteger el endometrio.   

DESCONTINUACIÓN DE LA TERAPIA HORMONAL  Los síntomas vasomotores parecen ser el resultado de la deprivación de estrógenos, más que  simplemente de bajos niveles de los mismos. Por lo tanto, si se desea suspender la TH, las dosis  deben reducirse lentamente a lo largo de varios meses, porque interrumpir el tratamiento  abruptamente puede dar como resultado una reincidencia de los síntomas vasomotores  disruptivos. Esta recomendación se basa en la experiencia clínica, porque los datos disponibles de  estudios son limitados. Un estudio observacional identificó que no había diferencia entre el éxito de  abandonar gradualmente la TH e interrumpirla abruptamente,88 mientras que otro encontró que  dejar el tratamiento gradualmente estaba significativamente asociado a calificaciones más bajas de  síntomas menopáusicos después de la discontinuación.89 Puesto que el riesgo de cáncer de mama  aumenta después de aproximadamente 5 años del uso de terapia combinada de estrógenos y  progestina, y el riesgo de enfermedad cardiovascular aumenta al avanzar la edad, se debe animar a  las mujeres para que disminuyan su dosis de TH por lo menos anualmente para asegurarse de que  estén usando la dosis efectiva mínima, esperando aumentar la posibilidad de una discontinuación  exitosa. Algunas pacientes seguirán experimentando síntomas vasomotores severos muchos años  después de la menopausia, a pesar de los intentos frecuentes de descontinuar lentamente la terapia.  En estos casos se requiere una valoración cuidadosa de los riesgos y beneficios individuales, y  algunas mujeres pueden optar por el uso prolongado.   

MENOPAUSIA TEMPRANA Y USO DE TERAPIA HORMONAL  Los hallazgos de la mayoría de los estudios clínicos sobre los beneficios y riesgos de la TH en la  menopausia son relevantes para las mujeres de 50 años de edad y mayores. Para las que estén  experimentando una menopausia temprana, especialmente antes de la edad de 45 años, los  beneficios de utilizar TH hasta la edad promedio de la menopausia natural a menudo superarán los  riesgos de manera significativa. La gran cantidad de evidencia acerca de la seguridad general de los  anticonceptivos orales en mujeres más jóvenes debe ser tranquilizador para aquellas que estén  experimentando una menopausia temprana, especialmente dadas las dosis mucho menores de  estrógenos y progestina que ofrecen las formulaciones de TH. El tratamiento de los síntomas  Shifren e Schiff     Terapia Hormonal    © 2010 The American College of Obstetricians and Gynecologists. 

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vasomotores y la atrofia vaginal, así como el mantenimiento de la BMD, no es sólo importante para  las mujeres más jóvenes, sino que la menopausia temprana parece estar asociada a un mayor riesgo  de CHD.  En el estudio prospectivo Nurses’ Health Study, que incluyó a aproximadamente 29,000 mujeres  durante más de 24 años de seguimiento, comparada con la conservación de los ovarios, la  ooforectomía bilateral en el momento de la histerectomía para enfermedad benigna se asoció a una  disminución en el riesgo del cáncer mamario y ovárico, pero con un aumento de riesgo de CHD,  cáncer de pulmón, y mortalidad por todas las causas.90 Específicamente aquellas mujeres con  ooforectomía antes de los 50 años de edad que nunca usaron TE tuvieron un riesgo más alto de  CHD. En otro estudio observacional de cohorte, las mujeres que se sometieron a oforectomía  bilateral antes de los 45 años de edad experimentaron un aumento en la mortalidad cardiovascular,  que no se observó en mujeres tratadas con estrógenos.91 También se ha observado un aumento en  el riesgo del deterioro cognitivo o demencia en mujeres que se sometieron a ooforectomía antes de  la aparición de la menopausia.92   

CONCLUSIÓN  Existen muchas opciones disponibles para atender la calidad de vida y problemas de salud de la  mujer menopáusica. La indicación primaria de la TH es proporcionar alivio a los accesos repentinos  de calor o bochornos y a los síntomas asociados. La terapia hormonal continúa siendo el  tratamiento más efectivo para los síntomas vasomotores y actualmente la única opción aprobada  por la FDA. Los beneficios por lo general superan los riesgos para las mujeres saludables con  bochornos molestos durante el tiempo de la transición a la menopausia. La terapia hormonal  previene y trata la osteoporosis pero muy contadas veces debe usarse sólo para esta indicación si  se toleran bien otras opciones efectivas. Si se elige el tratamiento con  estrógenos para síntomas  vaginales aislados, se recomienda una dosis baja de TE local.  Debe informarse plenamente a las mujeres acerca del objetivo del uso de la dosis efectiva  mínima de estrógenos por el tiempo más corto necesario, ya que los riesgos aumentan al avanzar la  edad y la duración del uso. Las contraindicaciones de la TH incluyen cáncer de mama o de  endometrio, enfermedad cardiovascular, trastornos tromboembólicos, y padecimiento hepático o  vesicular activo, por lo que se deben aconsejar alternativas a la TH  para las mujeres con riesgo o  incremento de riesgo de estos trastornos. Así mismo deben ser informadas de los beneficios y  riesgos potenciales de todas las opciones terapéuticas, y la atención debe individualizarse,  basándose en la historia médica de la mujer, sus necesidades, y preferencias. 

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Fig. 1. Problemas de salud en la mujer menopáusica. Ilustración: John Yanson.  Shifren. Hormone Therapy. Obstet Gynecol 2010. 

Función cognoscitiva Síntomas vasomotores  Accidente vascular cerebral  Estado de ánimo 

    Enfermedad cardiovascular  Cardiopatía coronaria  Cáncer de mama 

 

    Artritis  Osteoporosis  Cáncer ovárico  Cáncer endometrial 

 

    Cáncer colorrectal  Atrofia urogenital  Incontinencia  Función sexual 

 

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Fig. 2. Árbol de decisión para pacientes con síntomas menopáusicos, incluyendo bochornos y  sudoración nocturna molesta. SNRI, inhibidor de recaptación de serotonina–norepinefrina.  Shifren. Hormone Therapy. Obstet Gynecol 2010.      Síntomas menopáusicos (bochornos y    sudoración nocturna molesta)          Si  No        Menor de 60 años y dentro de un    periodo de 10 años después de la    menopausia          Si No         Alto riesgo de cáncer o enfermedad  Considerar tratamientos alternativos,    cardiovascular tales como cambios en el estilo de vida,    productos sin prescripción, SNRIs, o    gabapentina        No Si          Considerar  Considerar terapia    tratamientos  hormonal utilizando la    alternativos, tales  dosis mínima por el    como cambios en el  tiempo mínimo que    estilo de vida,  cumpla las metas del    productos sin  tratamiento; reevaluar    prescripción, SNRIs, o  la necesidad de terapia    gabapentina  hormonal e intentar  disminuir la dosis por  lo menos anualmente

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Fig. 3. Árbol de decisión para pacientes con síntomas de atrofia urogenital, incluyendo resequedad  vaginal y dispareunia.  Shifren. Hormone Therapy. Obstet Gynecol 2010.      Síntomas de atrofia urogenital    (resequedad vaginal, dispareunia)         Historia de cáncer de mama         Si  No           Lubricantes y humectantes  Terapia con estrógenos vaginales    vaginales; considerar terapia  de dosis baja y/o lubricantes y    estrogénica vaginal de dosis baja  humectantes vaginales    para síntomas persistentes    molestos, después de consultar    con el oncólogo de la paciente                     

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Cuadro 1. Opciones para el Tratamiento de Síntomas Vasomotores  Cambios en el estilo de vida  • Reducir la temperatura corporal  • Mantener un peso saludable  • Dejar de fumar  • Técnicas de respuesta con relajación  • Acupuntura   

Medicamentos sin prescripción*  • Suplementos con isoflavonas  • Productos de soya  • Cohosh negro  • Vitamina E   

Prescripciones no hormonales †  • Clonidina (parche transdérmico de 0.1‐mg a la semana)  Efectos adversos: resequedad de boca, insomnio, somnolencia  • Paroxetina (10–20 mg/día, de liberación controlada 12.5–25 mg/día)  Efectos adversos: dolor de cabeza, náusea, insomnio, somnolencia, disfunción sexual  • Venlafaxina (de liberación prolongada 37.5–75 mg/día)  Efectos adversos: resequedad de boca, náusea, estreñimiento, falta de sueño  • Gabapentina (300 mg/día a 300 mg tres veces al día)  Efectos adversos: somnolencia, fatiga, mareo, rash, palpitaciones, edema periférico   

Terapia hormonal  • Terapia estrogénica  • Progestina sola†  • Terapia de combinación de estrógenos‐progestina  ______________________________________________________________________________ * No se ha comprobado si su eficacia es mayor que la del placebo.  † No aprobado por la U.S. Food and Drug Administration para el tratamiento de síntomas vasomotores. 

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Cuadro 2. Opciones para la Prevención o el Tratamiento de la Osteoporosis    Bisfosfonato  Alendronato (35 o 70 mg/semana vía oral)  Risedronato (35 mg/semana o 150 mg/mes vía oral)  Ibandronato (150 mg/mes oral; 3 mg/cada 3 meses vía intravenosa)  Ácido Zoledrónico (5 mg/año vía intravenosa)  • Beneficios potenciales adicionales: ninguno  • Riesgos potenciales: úlceras esofágicas, osteonecrosis de la mandíbula (muy poco común)  • Efectos secundarios: malestar gastrointestinal, dolor músculo‐esquelético    Terapia Hormonal  Terapia de estrógenos o estrógeno/progestina  • Beneficios potenciales adicionales: tratamiento de síntomas vasomotores y atrofia urogenital  • Riesgos potenciales: cáncer de mama, enfermedad vesicular, eventos venosos tromboembólicos,   enfermedad  cardiovascular, accidente vascular cerebral  • Efectos secundarios: sangrado vaginal, sensibilidad mamaria    Agonistas/Antagonistas de Estrógenos  Raloxifen (60 mg/día oral)  • Beneficios potenciales adicionales: reducción de riesgo de cáncer de mama  • Riesgos potenciales: eventos venosos tromboembólicos  • Efectos secundarios: síntomas vasomotores, calambres en las piernas    Otros  Calcitonina (200 unidades internacionales/día intranasal; 100 unidades internacionales vía subcutánea o  intramuscular cada tercer día)  • Beneficios potenciales adicionales: ninguno  • Riesgos potenciales: ninguno  • Efectos secundarios: rinitis, dolor de espalda  Teriparatida (hormona paratiroidea 1–34) (20 microgramos/día vía subcutánea)  • Beneficios potenciales adicionales: ninguno  • Riesgos potenciales: osteosarcoma después de uso prolongado en roedores  • Efectos secundarios: hipercalcemia, calambres en las piernas       

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Tabla 1. Riesgo Excedente Absoluto de Cardiopatía Coronaria y Mortalidad93   

  Resultado 

Edad (años)  50–59  60–69 

70–79

Años desde la Menopausia  Menos de 10 10–19  20 o Más

CHD  Mortalidad Total   Índice Global †   

‐2  ‐10  ‐4 

+19*  +16*  +43 

‐6  ‐7  +5 

‐1  ‐4  +15 

+4  ‐1  +20 

+17*  +14  +23 

CHD, cardiopatía coronaria.  Riesgo excedente absoluto de CHD y mortalidad (casos por 10,000 pacientes‐año) por edad y años desde la menopausia en los  estudios combinados (estrógenos más progestina y estrógeno sólo) de la Women’s Health Initiative. Datos de informe publicado  en otros sitios.  * P‐.03 comparado con 50–59 años de edad o menos de 10 años desde la menopausia.  † El índice global es un resultado compuesto de CHD, accidente vascular cerebral, embolia pulmonar, cáncer de mama, cáncer  colorrectal, cáncer endometrial, fractura de cadera, y mortalidad.  Reimpreso de Martin KA, Manson JE. Approach to the patient with menopausal symptoms. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:4568.  Copyright 2008, The Endocrine Society. 

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