CASO CLÍNICO

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Papel de la gabapentina en el manejo del dolor asociado a la enfermedad de Paget J. P. Ros*

Ros JP. Role of gabapentine in the management of pain associated to Paget’s disease. Rev Soc Esp Dolor 2000; 7: 477-481.

Key wor ds: Paget´s disease. Gabapentine. Psychotro p i c effect. Neuropathic pain. Panic attacks.

RESUMEN Objetivos:

SUMMARY Objectives: To present the therapeutic results of gabapentine (GBP) in a patient with chronic pain associated to Paget´s disease. Material and methods: This patient had a previous history of chronic pain with m o re than 35 years of evolution and was being tre a t e d with oral morphine without the relief of his symptoms. GBP was selected given the failure of other altern a t i v e s and its acceptable profile of side effects. Results: A few days after the beginning of the therapy with GBP, the patient showed a significant relief of pain, as well as a surprising disappearance of his psychiatric symptoms, including anxiety attacks. Conclusion: This case supports the findings of other authors re g a rding the psychotropic effects of GBP and it is the first report about the successful treatment of pain associated to Paget´s disease with GBP.  2000. Sociedad Española del D o l o r. Published by Arán Ediciones, S.A.

* Jefe del Servicio de Anestesiología y Reanimación. Hospital Alto Guadalquivir. Andújar. Jaén Pain Management Fellow. Dept. of Neurology. University of South Florida. Tampa. Florida. Recibido: 0 4-0 4-0 0 . Aceptado: 0 6-0 4-0 0 .

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P resentar el resultado del tratamiento de un paciente con dolor crónico asociado a la enfermedad de Paget con gabapentina (GBP). Material y métodos: El paciente tenína una historia de dolor crónico de más de 35 años de evolución y se encontraba en tratamiento con morfina por vía oral sin resolución de sus síntomas. Se eligió la GBP debido al fracaso de otras alternativas y por su aceptable perfil de efectos secundarios. Resultados: A los pocos días de iniciar el tratamiento con la GBP, experimentó alivio significativo del dolor, así como la sorp rendente desaparición de sus síntomas psiquiátricos, que incluían ataques de ansiedad. Conclusión: Este caso confirma los hallazgos de otros autores en cuanto a los efectos psicotrópicos de la GBP y es el primer informe de un tratamiento con éxito del dolor asociado a la enfermedad de Paget por medio de GBP.  2000. Sociedad Española del Dolor. Publicado por Arán Ediciones, S.A. Palabras clave: Enfermedad de Paget. Gabapentina. Efecto psicotrópico. Dolor neuropático. Ataques de pánico.

INTRODUCCIÓN La GBP es un anticonvulsionante introducido en 1994, utilizado principalmente como adyuvante en el tratamiento de convulsiones parciales. Químicamen-

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te, es un análogo estructural del ácido gamma-aminobutírico (GABA). Este fármaco en estudios preclínicos ha demostrado ciertas propiedades analgésicas, es muy lipofílico y atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica, actuando sobre el neo-cortex y el hipocampo. Varios ensayos clínicos aleatorizados (15), editoriales (6,7) y casos clínicos (8-15) refuerzan la idea de su eficacia en el dolor neuropático diabético (1,2,5,7), de la neuralgia post-herpética (4,9), de la distrofia simpática refleja (1,6,10-12), de la neuralgia del trigémino (13,14), del dolor oncológico (15) y de las mialgias inducidas por el tratamiento con Docetaxel (7). En todos estos estudios la tolerancia fue excelente en el 78,5% (16) de los casos, con pocos abandonos del tratamiento y escasos efectos secundarios, entre ellos aumento de peso, somnolencia, ataxia, mareo y fatiga (17-19). ENFERMEDAD DE PAGET La Osteítis Deformans o enfermedad de Paget se caracteriza por excesiva reabsorción ósea y subsecuente deposición activa de hueso. Se desconoce la causa de la enfermedad. La incidencia en la población general es del 3 al 4% por encima de los 40 años de edad, llegando hasta el 10% de la población por encima de los 70 años. Es más prevalente en hombres (20). La pelvis es la zona más afectada, seguida por el fémur, cráneo, tibia y columna lumbosacra (21). El síntoma más común es el dolor óseo, pero puede existir dolor neuropático por compresión nerviosa. El dolor es continuo y suele acompañarse con alteraciones del sueño. El diagnóstico se basa en la clínica, los estudios radiológicos que muestran cambios líticos y escleróticos, y el aumento del nivel de hidroxiprolina en orina. El tratamiento incluye la calcitonina que bloquea la reabsorción ósea, obteniéndose el efecto máximo entre 3 y 6 meses tras el inicio del tratamiento. Los difosfonados retrasan la reabsorción y formación ósea, lo que puede llevar a l a rgo plazo a una osteomalacia (22). La mitramicina, un antibiótico citotóxico que inhibe la síntesis de ácido ribonucleico y disminuye la reabsorción ósea, tiene efectos secundarios importantes y por tanto se reserva para pacientes que no respondan a otros fármacos. Algunas observaciones sugieren que es eficaz aliviando el dolor óseo (23). ATAQUES DE ANSIEDAD La característica principal de los ataques de pánico es una historia de paroxismos recurrentes de an-

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siedad, generalmente acompañados de múltiples síntomas somáticos y una sensación inminente de muerte o perdición. Suelen tener miedo a morir de un ataque al corazón y acuden a urgencias frecuentemente. Para obtener un diagnóstico se requiere que existan al menos cuatro ataques de pánico en un periodo de 4 semanas, y que cada episodio tenga al menos cuatro síntomas de los siguientes: disnea, palpitaciones, dolor torácico, ahogo, mareo, parestesias, sudoración, náusea, miedo a morir, etc. Suelen responder a tratamiento con antidepresivos y benzodiacepinas (24).

INFORME DE UN CASO Historia clínica Un varón de 80 años de edad, capellán castrense retirado, padecía la enfermedad de Paget desde hacía casi 40 años. El síntoma inicial fue dolor en el tórax. En aquel tiempo, fue enviado al Rush Pre s b y t e r i a n H o s p i t a l de Chicago para estudio. Se le diagnóstico la enfermedad de Paget en el esternón con crecimiento moderado del tamaño del cráneo. Poco después se le puso en tratamiento con calcitonina y difosfonados con un alivio parcial del dolor, que fue temporal. Sin e m b a rgo, durante los últimos 30 años el dolor fue constante en piernas y pies, y el enfermo lo describía como si “caminase sobre la lava”. El dolor empeoró en los últimos 6 meses, desarrollando también espasmos musculares y temblor de manos y pies. En ese momento se inició un tratamiento con antidepresivos tricíclicos (nortriptilina) para el dolor “quemante” neuropático y fenitoína para los espasmos musculares. A pesar de todo, el dolor seguía siendo tan intenso, 9/10 en una escala visual analógica (EVA), generalizado (“me duelen todos los huesos”) y rebelde al tratamiento, por lo que se recurrió al uso de narcóticos por vía oral. Inicialmente se utilizó codeína con paracetamol, para después de unas semanas sin buenos resultados pasarle a morfina oral de liberación lenta y dosis intercaladas de liberación rápida. El tratamiento con fenitoína se suspendió por falta de eficacia. Durante los últimos tres meses, el enfermo empezó a sentirse deprimido y su estado mental se deterioró hasta el punto de ser incapaz de leer el periódico, mantener una conversación inteligente o ver la televisión, lo que él mismo describió como una “alteración del proceso mental” y “periodo de atención corto”. Utilizaba a su esposa para poder comunicarse y padecía ataques de pánico: padecía crisis de disnea súbita y se sentía como si “fuese a colapsarse”. En una ocasión, fue enviado al servicio de ur74

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gencias para descartar patología cardiopulmonar. Los estudios fueron negativos y se le prescribió, tras consultar con el psiquiatra, alprazolam para controlar los ataques de pánico. Sin embargo, su nivel de actividad decayó, perdió el apetito, su memoria reciente empeoró y los ataques de pánico se hicieron más frecuentes (de uno a varios al día). Su historia médica también incluía hipotiroidismo con nivel de T4 bajo pero TSH normal. En sus antecedentes personales destacaban la presencia de amebiasis y cáncer de próstata con un antígeno prostático en plasma (PSA) elevado. El paciente también padecía de tiña pedis y onicomicosis que fueron tratadas sin complicaciones. No tenía historia de alergia a medicamentos. Sus medicaciones incluían: morfina oral (30 mg de liberación lenta dos veces al día y dosis de 10 mg de liberación rápida cada 3 horas en caso de dolor), laxantes, nortriptilina (30 mg vía oral por la noche), alprazolam (0,25 mg cuatro veces al día en caso de ansiedad), crema de capsaicina al 0,25% para el dolor articular, antiinflamatorios (salicilatos, 750 mg dos veces al día), antiácidos y clorpromazina (5 mg vía oral cada 4 horas) para la náusea. El paciente negaba el uso de alcohol o tabaco y estaba diagnosticado de depresión moderada, ansiedad y ataques de pánico. El examen físico del paciente mostraba a un varón caucasiano bien nutrido e hidratado, con un llamativo crecimiento del cráneo. La comunicación era muy difícil (la historia fue en gran parte suministrada por la esposa) y andaba con la ayuda de un bastón. Mostraba signos de onicomicosis en las uñas de los pies y se quejaba de dolor constante, espontáneo y a la presión, en pies, piernas, pelvis, brazo derecho y tórax. El dolor se describía como lancinante y quemante de 8-9/10 ( E VA). Existía alodinia e hiperpatía en miembros inferiores, sobre todo en pies. Los pulsos distales en ambos miembros inferiores estaban conservados y el relleno capilar era adecuado. Los estudios radiológicos mostraban Hallux valgus y cambios degenerativos del pie derecho, espolones en el calcáneo, cambios degenerativos en la columna torácica, enfermedad de Paget en la pala ilíaca derecha y antebrazo derecho. El análisis sanguíneo mostraba elevación del PSA. Con esta situación fue enviado a la consulta del dolor del James H. Haley VA Hospital en Ta m p a , Florida. Decidimos, tras evaluar el caso y observar que se habían realizado ensayos de múltiples medicaciones (antiinflamatorios, narcóticos, benzodiazepinas, antidepresivos, calcitonina, difosfonados, mitramicina, etc.) sin resultado, utilizar la GBP. Inicialmente la dosis fue de 100 mg vía oral tres ve75

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ces al día, y se fue aumentando la dosis hasta la máxima que se tolerase. En pocos días el paciente notó mejoría (3-4/10 en la EVA) y se siguió aumentando la dosis hasta alcanzar los 1.500 mg al día. En los siguientes días y semanas notamos los siguientes efectos: 1. Mejoría en su dolor. Se pudo suprimir por completo el consumo de morfina de forma gradual, eliminando la necesidad de laxantes y anti-emeticos. Su dolor se hizo soportable (2-3/10 EVA) con el paso del tiempo, y manejable con analgésicos menores (antiinflamatorios). Desapareció el dolor lancinante o de “quemazón” típico neuropático. 2. Mejoró su estado mental. Desaparecieron los ataques de pánico, la ansiedad y mejoró de la depresión. Su calidad de vida y de sueño se normalizaron. Poco a poco también pudo dejar el alprazolam. Vo lvió a poder comunicarse personalmente y reanudó sus actividades sociales habituales (leer el periódico, etc.). 3. La mejoría perduró al menos un año desde el inicio del tratamiento. El tratamiento se mantuvo permanentemente sin efectos secundarios de importancia.

DISCUSIÓN Se presenta el caso de un paciente que fue referido a la consulta de dolor porque el arsenal terapéutico se agotó y la situación del enfermo se deterioró durante los últimos meses. Los resultados obtenidos con la GBP fueron espectaculares, llamativos y relativamente rápidos. Esta es la primera vez que en la literatura médica se describe dicha respuesta en la enfermedad de Paget avanzada, complicada con dolor crónico de tipo neuropático y somático. Es muy frecuente que los pacientes con dolor crónico desarrollen alteraciones psicológicas, generalmente depresión. Ya desde los primeros informes sobre la eficacia de la GBP en condiciones dolorosas, se describe también un efecto psicotrópico positivo que se acompaña de una mejoría global (25-28), especialmente en situaciones de fobia, ansiedad, depresión y distimia (6,26-32), mejoría que es independiente de la evolución de los síntomas de la enfermedad subyacente (26). En este caso, se experimentó una clara mejoría, los ataques de ansiedad desaparecieron y disminuyó la depresión de forma significativa. El mecanismo neuroquímico por el que la GBP mejora el estado de ánimo es completamente desconocido (26,30). Este efecto psicotrópico positivo, no es único de la GBP, ya que

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también se ha descrito con el uso de otros anticonvulsionantes (valproato, carbamacepina, etc.), lo que es un hecho bien conocido en estudios previos (30). El número de artículos que estudian estos y otros efectos beneficiosos de la GBP ha aumentado en los últimos años de forma significativa. Cuando estudiamos a este paciente (finales de 1995 y principio de 1996) los informes sobre el efecto analgésico adyuvante de la GBP eran escasos y aislados. Desde entonces se han publicado muchos casos clínicos, estudios controlados y series de pacientes que apoyan la hipótesis de que la GBP es un adyuvante poderoso para el tratamiento de dolor crónico principalmente de origen neuropático. El mecanismo por el que disminuye el dolor no se conoce, aunque entre otras acciones produce un aumento de GABA e n el cerebro y de serotonina en plasma (19,29,33,34). Este artículo apoya dicha hipótesis, abriendo el campo del dolor asociado a condiciones reumatológicas a estudios prospectivos controlados sobre la eficacia de la GBP. En cuanto a su seguridad y tolerabilidad, un metaanálisis de cuatro estudios doble ciego encontró que es más frecuente la somnolencia (21 v s 10%), fatiga física (11 v s 4%) y aumento de peso que con placebo (16-19). Los estudios preliminares sugieren que la G B P no deteriora la respuesta a pruebas neuropsicológicas (28,29). Nuestros datos apuntan a que no se produjo ningún efecto secundario importante en el paciente, y aparentemente mejoría en su capacidad de comunicarse (en las últimas visitas no necesitaba a su mujer para comunicarse) y retorno a una vida más normal.

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C o rre s p o n d e n c i a . Juan Ros Carretero Servicio de Anestesiología y Reanimación Hospital Alto Guadalquivir Avda. Blas Infante, s/n 23740 A n d ú j a r. Jaén Telf.: 953 508100 Fax: 953 507014

BIBLIOGRAFÍA 1. 2.

3. 4.

5.

6. 7. 8. 9.

CONCLUSIÓN Estos resultados confirman los efectos psicotrópicos de la GBP observados en otros estudios en pacientes con ansiedad y ataques de pánico. Ta mbién apuntan su utilidad en el dolor crónico, como medicación de segunda línea. Obviamente, se necesitan estudios prospectivos randomizados para establecer claramente su utilidad en esta y otras situaciones similares. Sin embargo, revisando los datos que aporta la literatura, teniendo en cuenta el buen perfil de tolerabilidad y seguridad de la GBP, se puede decir que la GBP puede ser útil como medicación alternativa en pacientes con dolor crónico de origen óseo o neuropático asociado a la enfermedad de Paget, si el tratamiento convencional no es suficiente.

10. 11 . 12. 13. 14. 15.

Harden N. Uso de la gabapentina en el dolor. 8º Congreso mundial sobre la clínica del dolor. Barcelona: Editorial Prous Science 1998: 1-5. Backonja M, Beydoun A, Edwards KR, et al. Gabapentin for the symptomatic treatment of painful neuropathy in patients with diabetes mellitus: a randomized controlled trial. JAMA 1998; 280: 1831-1836. R o s e n b e rg J, Harrell C, Ristic H, et al. The effect of gabapentin on neuropathic pain. Clin J Pain 1997; 13: 251-255. Rowbotham M, Harden N, Stacey BR, et al. Gabapentin for the treatment of postherpetic neuralgia: a randomized controlled trial. JAMA. 1998; 280: 18371842. Morello CM, Leckband SG, Stoner CP, et al. Randomized double-blind study comparing the efficacy of gabapentin with amitriptyline on diabetic peripheral neuropathy pain. Arch Intern Med 1999; 159: 19311937. Mellick GA, Mellick LB. Gabapentin in the managment of reflex sympathethic dystrophy. J Pain Sympt Managmen 1995; 10: 265-266. Van Deventer H, Bernard S. Use of gabapentin to treat taxane-induced myalgias. J Clin Oncol 1999; 17: 434-435. Seidl JJ, Slawson JG. Gabapentin for painful diabetic n e u r o p a t h y. J Fam Practice 1999; 48: 173-174. Filadora V, Sist TC, Lerma LJ. Acute herpetic neuralgia and postherpetic neuralgia in the head and neck: response to gabapentin in 5 cases. Reg Anaesth Pain Med 1999; 24: 170-174. Mellick GA, Seng ML. The use of gabapentin in the treatment of reflex sympathetic dystrophy and phobic d i s o r d e r. Case report. AJPM 1995; 5: 7-9. Rosner H, Rubin L, Kestenbaum L. Gabapentin adjunctive therapy in neuropathic pain states. Clin J Pain 1996; 12: 56-58. Stacey BR, Tipton KD, Owen GT, et al. Gabapentin and neuropathic pain states: a case series report. Reg Anesth 1996; (supl 2): 65. Khan OA. Gabapentin relieves trigeminal neuralgia in multiple sclerosis patients. Neurol 1998; 51: 611-614. Sist TC, Filadora V, Miner M, et al. Gabapentin for idiopathic neuralgia: report of two cases. Neurol 1997; 48: 1467. Caraceni A, Zecca E, Martini C, et al. Gabapentin as an adjuvant to opioid analgesia for neuropathic cancer pain. J Pain Sympt Managemen 1999; 17: 441445. 76

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16.

17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24.

25.

79

McLean MJ, Morrell MJ, Willmore LJ, et al. Safety and tolerability of gabapentin as adjunctive therapy in a large, multicenter study. Epilepsia 1999; 40: 965-972. Ascopane J, Collins T. Weight gain associated with the use of gabapentin. Epilepsia 1995; 36: 72. King JA, Bayles RL. Weight gain during add-on therapy using gabapentin (GBP). Epilepsia 1995; 36: 72. Marson AG, Kadir ZA, Hutton JL, et al. The new antiepileptic drugs: a systematic review of their eff icacy and tolerability. Epilepsia 1997; 38: 859-880. Krane SM. Paget´s disease of the bone. En: Harrison pricinpios de medicina interna. Nueva York: Editor Petersdorf RG et al. 1983: 1960-1963. Singer FR et al. Paget´s disease of the bone. En: Metabolic bone disease. vol. 2. Nueva York: Editor Avioli LV y Krane SM. 1978 p. 489. Canfield R. Diphosphonate therapy of Paget´s disease of bone. J Clin Endocrinol Metab 1977; 44: 96. Ritter JS. Painful metabolic bone disorders. En: Evaluation and treatment of chronic pain. Baltimore: Editor A r a n o ff GM. 1985: 369-392 Ballenger JC. Panic disorder and agoraphobia. En: Internal Medicine. Capítulo 469: Major psychiatric disorders. Filadelfia: Editor Kelley WN, LippincottRaven, 1995: 1-5. Diamond KR, Pande AC, Lamoreaux L, et al. Eff e c t of gabapentin (Neurontin) on mood and well-being in patients with epilepsy. Prog Neuropsychofarmacol Biol Psychiatry 1996; 20: 407-417.

26. 27. 28. 29. 30.

31. 32.

33.

34.

481

Harden CL, Lazar LM, Pick LH, et al. A b e n e f i c i a l e ffect on mood in partial epilepsy patients treated with gabapentin. Epilepsia 1999; 40: 11 2 9 - 11 3 4 . Harden CL, Pick LH. Alterations in mood and anxiety in epilepsy patients treated with gabapentin. Epilepsia 1996; 37: 137. Muscas GC, Chiaramonti R, Borgheresi A, et al. Long-term cognitive and mood effects of gabapentin. Epilepsia 1997; 38: 35. Dodrill CB, Arnett JL, Garofalo EA, et al. Cognitive and quality-of-life effects of long-term gabapentin administration. Epilepsia 1997; 38: 92-93. Ketter TA, Post RM, Theodore WH. Positive and negative psychiatric effects of antiepileptic drugs in patients with seizure disorder. Neurol 1999; 53: S53S67. Pande AC, Davidson JRT, Greist JH, et al. A p l a c e b o controlled study in social phobia. Neuropsychopharmacology 1997: 150. Crockatt JG, Greiner M, Clift LL, et al. Treatment of panic disorder with gabapentin [resumen]. 38 Reunión anual de la New Clin. Drug Evaluation Unit Prog 1998: 154. Gotz E, Feuerstein TJ, Lais A, et al. Effects of gabapentin on release of gamma-aminobutyric acid from slices of rat neostriatum. A r z n e i m i t t e l f o r s c h u n g 1993; 43: 636-638. Taylor CP, Gee NS, Su TZ, et al. A summary of mechanistic hypotheses of gabapentin pharmacology. Epilepsy Res 1998; 29: 233-249.