Przegląd badań klinicznych PLRG Konferencja PLRG i PALG Warszawa, 1616-17.03.2012 Janusz Szczepanik CRO Quantum Satis PLRG / PALG 16-17.03.2012
1
Badania kliniczne PLRG PLRG n
R-CVP CVP/CHOP /CHOP (PLRG4 (PLRG4))
n
HOVON 68 CLL
n
Watch and Wait
n
ACT 1
n
PALG n
REMARC
PLRG8/OMB114361
PLRG / PALG 16-17.03.2012
2
R-CVP/CHOP CVP/CHOP (PLRG4 (PLRG4)) „Immunochemioterapia R-CVP lub R-CHOP w indukcji remisji u chorych na chłoniaki przewlekłe oraz rytuksymab (rituximab rituximab,, MabThera®) w leczeniu podtrzymującym. podtrzymującym. Wieloośrodkowe, randomizowane badanie kliniczne Polskiej Grupy Badawczej Chłoniaków”
PLRG / PALG 16-17.03.2012
3
R-CVP/CHOP – PLRG4
Schemat badania R-CVP Rozpoznanie FL, MZL, SLL, LP . Wskazania do leczenia
R A N D O M I Z A C J A
R-CHOP PLRG / PALG 16-17.03.2012
L E C Z E N I E
L E C Z E N I E
I N D U K C Y J N E
P O D T R Z Y M U J Ą C E
O B S E R W A C J A
4
R-CVP CVP/CHOP /CHOP - PLRG4 n n n n n n n
Liczba ośrodków – 14. Planowana/osiągnięta rekrutacja – 250 pacjentów Pierwsza Wizyta Pierwszego Pacjenta – 28.02.2007 Pierwsza Wizyta Ostatniego Pacjenta – 08.06.2011 Ostatnia Wizyta Ostatniego Pacjenta – grudzień 2013 (zakończenie leczenia podtrzymującego) Punkty końcowe: EFS, ORR, TBR, PFS, TNLT, DFS, DR, OS Planowane analizy: przejściowe – po 37, 74 74,, 111 oraz ostateczna po 147 zdarzeniach
PLRG / PALG 16-17.03.2012
5
PLRG4 - Analiza przejściowa po 77 zdarzeniach – 23.02.2012 Zdarzenia
Razem
A
B
250
123
127
77
40 (33%)
37 (29%)
0,562
67%
71%
0,562
EFS
p
Czas do zdarzenia (dni)
256
246
266
Wznowy/ Nawroty
29
16 (13%)
13 (10%)
0,494
Zgony
13
5 (4%)
8 (6%)
0,426
CR
74/178
40%
43%
PR
95/178
56%
51%
NC/PD
9/178
3%
6%
PLRG / PALG 16-17.03.2012
6
HOVON 68 CLL „Fludarabina i Cyklofosfamid vs Fludarabina i Cyklofosfamid skojarzone z niskimi dawkami alemtuzumabu u chorych z przewlekłą białaczką limfatyczną o wysokim stopniu ryzyka. Randomizowane badanie kliniczne III fazy fazy..”
PLRG / PALG 16-17.03.2012
7
HOVON 68 CLL n
Liczba ośrodków: 4 aktywne
n
Liczba chorych włączonych do badania w Polsce:: 22 Polsce
n
Zakończenie rekrutacj rekrutacjii chorych - 2010
n
Zakończenie badania - 20 2013 13
PLRG / PALG 16-17.03.2012
8
Watch and Wait n
„Międzynarodowe, randomizowane badanie kliniczne porównujące skuteczność podawania rytuksymabu i postępowania „obserwuj i czekaj” u pacjentów z zaawansowanym, bez masywnych zmian węzłowych, bezobjawowym chłoniakiem grudkowym”” grudkowym
n
Liczba ośrodków: 2 aktywne Liczba chorych włączonych do badania: badania: 3 Rekrutacja zakończona w 4.2009
n n
PLRG / PALG 16-17.03.2012
9
ACT 1 (younger ≤ 60 years) years) ALEMTUZUMAB AND CHOP IN T-CELL LYMPHOMA
„Randomizowane badanie kliniczne III fazy oceniające skuteczność chemioimmunoterapii dwutygodniowym programem CHOP pojedynczo lub w skojarzeniu z przeciwciałem monoklonalnym CampathCampath-1H (alemtuzumab) u młodych pacjentów z uprzednio nieleczonymi ogólnoustrojowymi chłoniakami TTkomórkowymi wywodzącymi się z limfocytów obwodowych” PLRG / PALG 16-17.03.2012
10
ACT 1 (younger (younger patients patients)) ALEMTUZUMAB AND CHOP IN T-CELL LYMPHOMA n
Wskazanie: uogólniony chłoniak z obwodowych komórek T, uprzednio nieleczony
n
Leczenie: 6xCHOP14 vs 6xCHOP14 + alemtuzumab 30 mg s.c. (1 dnia cyklów 11-4) Konsolidacja - autologiczny przeszczep komórek macierzystych – jeśli CR, CRu, PR
n
Faza: III
PLRG / PALG 16-17.03.2012
11
ACT1 - Status quo n
Włączono w COCO-I - 2 pacjentów
PLRG / PALG 16-17.03.2012
12
PLRG 8 / OMB114361 n
„Badanie II fazy dotyczące zastosowania ofatumumabu w skojarzeniu z programem chemioterapii IVAC (O (O-IVAC IVAC)) w leczeniu chorych na chłoniaki rozlane z dużych komórek B w fazie oporności lub nawrotu po uprzednim leczeniu zawierającym RR-CHOP, niekwalifikujących się do autotransplantacji komórek krwiotwórczych”
PLRG / PALG 16-17.03.2012
13
PLRG 8 / OMB114361 n n n n n n n n n n
Sponsor: PLRG Współpraca: GSK Koordynator: Prof. Jan Walewski Eudra udraCT CT Nr 2010 2010--023568 023568--42 Zgoda Prezesa Urzędu Rejestracji PLWMPB – 12.09.2011 Pozytywna opinia Komisji Bioetycznej – 06.09.2011 Planowana liczba chorych chorych:: 77 Liczba ośrodków: 4 Początek badania: 15.11.2011 Planowany okres rekrutacj ekrutacjii chorych (2 chorych/mies.) = 3 lata 3 miesiące PLRG / PALG 16-17.03.2012
14
PLRG 8 / OMB114361 n
Projekt badania: n n
n
n n n
Wyjściowa ocena choroby Ocena odpowiedzi po 2 cyklach OO-IVAC (Cheson 1999/2007) Kontynuacja leczenia OO-IVAC do maksymalnej odpowiedzi + 2 cykle (maks. 6 cyklów). Ofatumumab 1000 mg i.v. w 1 d cyklu. Dawki IVAC dostosowane zależnie od wieku (> lub < 60 r.ż) Punkty końcowe: I – RR, II – PFS, EFS, OS Po zakończeniu leczenia 1212-miesięczna obserwacja z oceną co 3 mies. (w tym CT po 6 i 12 mies., PET jeśli trzeba) PLRG / PALG 16-17.03.2012
15
Główni Badacze, Ośrodki Główny Badacz
Ośrodek
Liczba pacjentów
1 Prof. J. Walewski
Klinika Nowotworów Układu Chłonnego Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie. W-wa
3
2 Prof. K.Warzocha
Klinika Hematologii. Instytut Hematologii i Transfuzjologii. W-wa
0
3 Prof. A.Hellmann
Klinika Hematologii i Transplantologii, Akademickie Centrum Kliniczne – Szpital AMG. Gdańsk
0
4 Prof. A.Pluta
Oddział Hematoonkologii Podkarpackiego Ośrodka Onkologicznego. Brzozów
0
PLRG / PALG 16-17.03.2012
16
PLRG8 - Kryteria włączenia n
n n
n n n n
Potwierdzone histopatologicznie rozpoznanie chłoniaka rozlanego z dużych limfocytów B (diffuse large BB-cell lymphoma – DLBCL) CD20+ Progresja lub nawrót po uprzednim leczeniu zawierającym, lecz nie ograniczonym do schematu rytuksymabrytuksymab-CHOP Niekwalifikujący się do leczenia z autologicznym przeszczepieniem komórek pnia (ASCT) (wiek > 60 lat, PS ≥ 2, przebyte ASCT, jako część uprzedniego leczenia z powodu DLBCL, i/lub inne powody medyczne, które uniemożliwiają choremu poddanie się procedurze ASCT, np. NYHA II, klirens kreatyniny < 50 ml/min) Wiek ≥ 18 lat Stan sprawności wg ECOG/ WHO 0 - 3 Ustąpienie toksyczności uprzedniego leczenia do stopnia ≤ 1 Podpisany formularz świadomej zgody chorego.
PLRG / PALG 16-17.03.2012
17
REMARC n
„Wieloośrodkowe, randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby badanie kliniczne III fazy u chorych na chłoniaka rozlanego z dużych komórek B, B, oceniające korzyści z zastosowania terapii podtrzymującej lenalidomidem (Revlimid®) w porównaniu z placebo, po uzyskaniu odpowiedzi terapeutycznej po chemioterapii pierwszej linii RRCHOP”
PLRG / PALG 16-17.03.2012
18
REMARC n n n n n n n n
Sponsor: GELARC Koordynator PL: Prof. Krzysztof Warzocha Eudra udraCT CT Nr 2008 2008--008202 Zgoda Ministra Zdrowia – 30.03.2011 Pozytywna opinia Komisji Bioetycznej – 08.12.2010 Liczba ośrodków: 4 Planowana rekrutacja chorych: ok. 30 / 621 Początek badania badania:: 11.04.2011
PLRG / PALG 16-17.03.2012
19
REMARC - Projekt badania n
n n n
6 do 8 cyklów leczenia pierwszej linii R-CHOP u pacjentów z DBLCL CD20+ powtarzanymi co 14 lub 21 dni zgodnie z preferencją ośrodka; następnie ocena (w okresie do 8 tygodni od 1 dnia ostatniego cyklu) czy uzyskano PR lub CR (Cheson 2007) RANDOMIZACJA do leczenia podtrzymującego (do 12 tyg. od 1 dnia ostatniego cyklu leczenia) POCZĄTEK BADANIA W POLSCE Lenalidomid 25 mg/d vs placebo przez 3 / 4 tyg. przez 24 miesiące – 26 cyklów Obserwacja – 12 miesięcy Stratyfikacja: CR lub PR w danym kraju PLRG / PALG 16-17.03.2012
20
REMARC - Cel badania Punkty końcowe: n I-rzędowe n
n
PFS
II--rzędowe II n n n n
% pacjentów konwertujących od PR do CR ocena skuteczności w zależności od odpowiedzi na R-CHOP OS Ocena bezpieczeństwa
PLRG / PALG 16-17.03.2012
21
REMARC – Ośrodki, Rekrutacja Główny badacz
Ośrodek
Pacjenci włączeni
Prof. Krzysztof Warzocha
Klinika Hematologii, IHiT Warszawa
1
Prof. Jan Walewski
Klinika Nowotworów Układu Chłonnego, CO-I, Warszawa
0
Dr Sebastian Grosicki
Specjalistyczna Praktyka Lekarska, Katowice
5
Dr Ewa Kalinka-Warzocha Oddział Chorób Rozrostowych, Regionalny Ośrodek Onkologiczny, Łódź
PLRG / PALG 16-17.03.2012
1
22
PLRG / PALG 16-17.03.2012
23
REMARC – Kryteria włączenia n
n
n n n n n n
n
Pacjent z potwierdzonym histologicznie CD20 + rozlanym chłoniakiem dużych limfocytów typu B (DLBCL (DLBCL)) wg klasyfikacji WHO 2008 włącznie z podtypami klinicznymi (pierwotny śródpiersiowy, wewnątrznaczyniowy itd.) Pacjenci z transformacją de novo DLBCL z chłoniaków o niższym stopniu złośliwości (grudkowy i inne) Mogą również być włączeni Pacjenci z: DLBCL z drobnokomórkowym naciekaniem szpiku lub chłoniakiem z komórek B CD20 + z pośrednimi cechami pomiędzy DLBCL i chłoniakiem Burkitta lub pośrednimi cechami pomiędzy DLBCL a klasycznym chłoniakiem Hodgkina lub chłoniakiem grudkowym CD20+ stopień 3B lub agresywnym chłoniakiem CD20+ z limfocytów B niesklasyfikowanym Pacjenci, którzy uzyskali całkowita lub częściową remisję (Cheson 2007) po leczeniu pierwszego rzutu – co najmniej 6 do 8 cyklów RR-CHOP CHOP--14 lub R R-CHOP--21 CHOP Bez uprzedniego leczenia (radioterapia) PLRG / PALG 16-17.03.2012
24
REMARC – Kryteria włączenia n n n n n n
Wiek od 60 do 80 lat Okres zaawansowania klinicznego 2 - 4 wg Ann Arbor w okresie postawienia rozpoznania aaIPI ≥ 1 w okresie postawienia rozpoznania Stan sprawności (ECOG) od 0 – 2 Minimalny okres oczekiwanego przeżycia - 3 miesiące Podpisana dobrowolna zgoda na udział w badaniu przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury badania nie będącej częścią właściwej procedury medycznej z zastrzeżeniem, że zgoda może być wycofana przez pacjenta w każdym czasie bez wpływu na późniejszą opiekę zdrowotną.
PLRG / PALG 16-17.03.2012
25
Ustawa o URPL n
Badanie kliniczne niekomercyjne - badanie kliniczne spełniające łącznie następujące wymagania:
- właścicielem danych uzyskanych w trakcie badania jest sponsor sponsor,, będący uczelnią lub inną placówką naukową posiadającą prawo nadawania stopni naukowych, zakładem opieki zdrowotnej, zdrowotnej, głównym badaczem, badaczem, organizacją pacjentów, pacjentów, organizacją głównych badaczy albo inną osobą fizyczną lub prawną, prawną, której celem działalności nie jest osiąganie zysku w zakresie prowadzenia i organizacji badań klinicznych bądź wytwarzania lub obrotu produktami leczniczymi, - dane uzyskane w trakcie badania nie mogą być wykorzystane w celu uzyskania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego, dokonania zmian w istniejącym pozwoleniu lub w celach marketingowych, marketingowych, PLRG / PALG 16-17.03.2012
26
Ustawa o URPL - Wykorzystanie w badaniu klinicznym niekomercyjnym badanych produktów leczniczych uzyskanych od wytwórcy lub podmiotu odpowiedzialnego bezpłatnie lub po obniżonych kosztach, wsparcie merytoryczne lub techniczne wytwórcy lub podmiotu odpowiedzialnego wymaga niezwłocznego poinformowania właściwej komisji bioetycznej i Prezesa Urzędu. - sponsor składając wniosek o rozpoczęcie badania oświadcza oświadcza,, że nie zostały zawarte i nie będą zawarte podczas prowadzenia badania klinicznego jakiekolwiek porozumienia umożliwiające wykorzystanie danych uzyskanych w trakcie badania klinicznego w celu uzyskania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego, dokonania zmian w istniejącym pozwoleniu lub w celach marketingowych, - planowanie, przeprowadzanie, dokumentowanie oraz raportowanie badania klinicznego jest wykonywane pod nadzorem sponsora; PLRG / PALG 16-17.03.2012
27
Ustawa o URPL n
Sponsor będzie finansować świadczenia opieki zdrowotnej związane z badaniem klinicznym objęte protokołem badania klinicznego, które nie mieszczą się w zakresie świadczeń gwarantowanych na podstawie przepisów ustawy z dnia 27 sierpnia 2004 r. o świadczeniach opieki zdrowotnej finansowanych ze środków publicznych (Dz. U. z 2008 r. Nr 164, poz. w tym w szczególności będzie dostarczać bezpłatnie uczestnikom badania klinicznego badane produkty lecznicze, lecznicze, komparatory oraz urządzenia stosowane do ich podawania.
PLRG / PALG 16-17.03.2012
28
Ustawa o URPL n
n
n
Sponsor będzie również finansować świadczenia opieki zdrowotnej w zakresie pojawiających się powikłań zdrowotnych oraz świadczenia opieki zdrowotnej, których konieczność zastosowania wyniknie z zastosowania badanego produktu leczniczego. [Roszczenie regresowe – roszczenia roszczenia,, które wynikają z faktu spełnienia świadczenia przez NFZ i mające za przedmiot dokonanie podziału ciężaru długu lub korzyści wynikających ze spełnienia świadczenia.] Sponsor będzie zobowiązany do finansowania świadczeń opieki zdrowotnej niezbędnych do zakwalifikowania pacjenta do udziału w badaniu klinicznym. klinicznym. Koszty świadczeń opieki zdrowotnej, które będą świadczeniami gwarantowanymi na podstawie przepisów ustawy z dnia 27 sierpnia 2004 r. o świadczeniach opieki zdrowotnej finansowanych ze środków publicznych w ramach leczenia danej jednostki chorobowej, pokrywał będzie Narodowy Fundusz Zdrowia. PLRG / PALG 16-17.03.2012
29
Projekt Ustawy o badaniach klinicznych produktów leczniczych n
Minister właściwy do spraw zdrowia może określić, określić, w drodze rozporządzenia, szczegółowe wymagania dotyczące przeprowadzania badań klinicznych niekomercyjnych, niekomercyjnych, mając na względzie charakter badania klinicznego niekomercyjnego, sposób wykorzystania danych do celów naukowych, wytyczne Unii Europejskiej w zakresie badań klinicznych niekomercyjnych oraz zapewnienie bezpieczeństwa uczestnikom badania klinicznego niekomercyjnego.
PLRG / PALG 16-17.03.2012
30
Projekt Ustawy o badaniach klinicznych produktów leczniczych n
W przypadku ośrodków badawczych, które posiadają umowę o udzielanie świadczeń opieki zdrowotnej zawartą z Narodowym Funduszem Zdrowia albo ministrem właściwym do spraw zdrowia – w zakresie świadczeń wysokospecjalistycznych, na kierownika ośrodka badawczego będzie nałożony obowiązek złożenia Narodowemu Funduszowi Zdrowia albo ministrowi właściwemu do spraw zdrowia oświadczenia oświadczenia,, iż realizacja umowy o prowadzenie badania klinicznego nie zakłóci działalności ośrodka związanej z realizacją umowy o udzielanie świadczeń opieki zdrowotnej.
PLRG / PALG 16-17.03.2012
31
Projekt Ustawy o badaniach klinicznych produktów leczniczych Umowa o prowadzenie badania klinicznego będzie musiała zawierać: 1) określenie ogólnej kwoty przeznaczonej na prowadzenie badania klinicznego w danym ośrodku badawczym (przewidywany przez sponsora budżet badania); 2) określenie wysokości wynagrodzenia dla głównego badacza za prowadzenie badania klinicznego; 3) określenie kwoty wynagrodzenia dla ośrodka badawczego; 4) wycenę świadczeń opieki zdrowotnej zdrowotnej,, które będą wykonywane w ramach tego badania klinicznego. PLRG / PALG 16-17.03.2012
32
