Ovarian cancer treatment in the Netherlands The effect of care provider on the outcomes of treatment between 1996 and 2003

Flora Vernooij

Ovarian cancer treatment in the Netherlands The effect of care provider on the outcomes of treatment between 1996 and 2003 Flora Vernooij

The research described in this thesis was funded by the Netherlands Organisation for Health Research and Development (ZonMW) (project number 945-06-216) and the Foundation Reserves Voormalig Vrijwillige Ziekenfondsverzekeringen (project number 763)

Thesis University Utrecht, with a summary in Dutch ISBN 978-90-393-4764-5 © 2008 Flora Vernooij Cover design: Het Kantoor, Utrecht Lay-out:

Gildeprint BV, Enschede, the Netherlands

Print:

Gildeprint BV, Enschede, the Netherlands

Financial support by the Julius Center for Health Sciences and Primary Care, Medical Dynamics BV and Lilly Nederland BV for the publication of this thesis is gratefully acknowledged.

Ovarian cancer treatment in the Netherlands The effect of care provider on the outcomes of treatment between 1996 and 2003

Behandeling van ovariumcarcinoom in Nederland Het effect van behandelaar op de behandeluitkomsten tussen 1996 en 2003

(met een samenvatting in het Nederlands)

Proefschrift ter verkrijging van de graad van doctor aan de Universiteit Utrecht op gezag van de rector magnificus, prof. dr. J. C. Stoof, ingevolge het besluit van het college voor promoties in het openbaar te verdedigen op dinsdag 4 maart 2008 des middags om 4.15 uur door Flora Vernooij geboren op 30 december 1974 te Nijmegen

Promotoren:

Prof.dr. A.P.M. Heintz Prof.dr. Y. van der Graaf

Copromotor:

Dr. P.O. Witteveen

Beoordelingscommissie: Prof.dr. I.H.M. Borel Rinkes (voorzitter) Prof.dr. D.E. Grobbee Prof.dr. P.H.M. Peeters Prof.dr. C.G. Tropé Prof.dr. R.H.M. Verheijen

CONTENTS Chapter 1

Introduction

Chapter 2

The outcomes of ovarian cancer treatment are better

7 15

when provided by gynecologic oncologists and in specialized hospitals: a systematic review Chapter 3

Specialized care and survival of ovarian cancer patients

41

in the Netherlands: nationwide cohort study Chapter 4

Specialized and high-volume care leads to better outcomes

61

of ovarian cancer treatment in the Netherlands Chapter 5

The impact of hospital type on the efficacy of first-line

79

chemotherapy treatment in ovarian cancer patients Chapter 6

Is centralization of ovarian cancer care warranted?

99

A cost-effectiveness analysis Chapter 7

Discussion

117

Appendix

Answers to the questions addressed in this thesis

131

Summary

135

Nederlandse samenvatting

141

Dankwoord

147

Curriculum Vitae

153

Chapter 1 Introduction

8 | Chapter 1

Ovarian cancer is the most lethal gynaecological malignancy. Symptoms develop late in the disease, when the tumour has already spread throughout the abdomen and prognosis is poor. Attempts to detect the disease at an earlier stage have not been successful thus far. Therefore, optimal treatment seems to be the most efficient way at this moment to fight this ‘silent killer’. Surgery The treatment of ovarian cancer consists of surgery, usually followed by chemotherapy. For patients with disease grossly confined to the ovaries, surgical staging is necessary to detect metastases and to determine which patients need adjuvant treatment. According to the FIGO guideline, adequate surgical staging consists of washings of the peritoneal cavity, infracolic omentectomy, selected lymphadenectomy of the pelvic and para-aortic lymph nodes, biopsies of suspicious lesions, biopsies of the peritoneal surfaces, total abdominal hysterectomy and bilateral salpingo-oophorectomy1. Failure to perform the prescribed surgical staging procedures was found to result in understaging of about 20% of patients with apparent early-stage disease 2,3. For patients with metastases beyond the ovaries and pelvis, optimal cytoreduction should be performed. In the late 1960’s, the concept of a maximum surgical effort for the treatment of ovarian cancer was introduced 4,5. However, the exact objective for this procedure was defined for the first time when Griffiths showed in 1975 that the survival time increased when the residual tumour was smaller than 1.5 cm in diameter and that extensive resections of tumour bulk with failure to remove all masses larger than 1.5 cm in diameter did not influence survival 6. Ever since, many studies have confirmed the effect of optimal debulking on survival. Adequate staging and optimal debulking require the performance of general surgical procedures such as pelvic and para-aortic lymphadenectomy, bowel resection, colostomy, and retroperitoneal debulking of the pelvis. These procedures are not included in the training program of the general gynaecologist and are not part of other types of surgery frequently performed by general gynaecologists 7. For this reason the subspecialty of gynaecological oncology was developed in the United States in the late 1960’s. Chemotherapy Chemotherapy was introduced as adjuvant treatment of ovarian cancer in the 1960s. First, melphalan was given as a single agent, but following the demonstration of the

introduction | 9

activity of cisplatin and combination therapy in the late seventies, cyclophosphamide with cisplatin became standard care

8,9

had significant anti-tumour activity

10

. Around 1990 the first trials showed that taxol

. Initially taxol replaced cyclophosphamide and

was combined with cisplatin, resulting in an improvement in median survival of 10 to 14 months 11,12. However, carboplatin had less severe adverse effects and was found to be as effective as cisplatin 13,14. Since the end of the 1990s, a combination of carboplatin and taxol has been the recommended therapy 15. The improvements in chemotherapy have had a marked impact on the length of survival of ovarian cancer patients. Chemotherapy is administered by gynaecological oncologists in the United States and in some European countries, but in most countries, it is provided by a medical oncologist. The effect of the physician providing chemotherapy on the outcome has not been a frequent subject of investigation. Recently, Silber et al. showed that there was no difference in survival between patients who received chemotherapy from gynaecological oncologists and patients treated by medical oncologists 16. However, it is not known whether there are differences between medical oncologists or between different hospital types. Ovarian cancer treatment in the Netherlands In the Netherlands about 1100 patients are diagnosed with ovarian cancer annually, the incidence being highest among women around 60 years old

17

. The incidence of

ovarian cancer has declined from around 1300 patients at the beginning of the nineties to around 1100 ten years later. Every year between 900 and 1000 women die of ovarian cancer. Compared to other European countries, survival of Dutch patients ranks ninth 18. In the Netherlands, the treatment of cervical, vaginal, and vulvar cancer is regionalized: patients are referred for treatment to specialized centres in the region. The treatment of ovarian and endometrial cancer, on the other hand, is not regionalized. Treatment of ovarian cancer patients takes place in almost all of the 100 Dutch hospitals; about 20% of the ovarian cancer patients are treated in specialized hospitals where specialized gynaecologists work. The question now is whether the present Dutch system suffices to provide optimal care. As in several other countries, there is ongoing debate in the Netherlands about regionalizing the care for ovarian cancer patients. Many studies have found a positive effect of specialization on ovarian cancer treatment outcome (Chapter 2). However, opponents of regionalization argue that the results found in other countries cannot be extrapolated to the Dutch situation. Firstly because a substantial proportion of patients is treated in semi-specialized (teaching) hospitals, which sometimes reach

10 | Chapter 1

the same patient volume and thereby possibly the same experience as specialized hospitals. Secondly, the different types of hospitals work together within the framework of the nine Comprehensive Cancer Centres. This collaboration consists of oncological consulting services provided by specialized (C) centres to semi-specialized (B) and general (A) hospitals in the vicinity. Usually consulting services provide postoperative advice on treatment, and sometimes a gynaecological oncologist attends the operation of a patient in a community hospital. However, such specialized care was not offered to all patients, and during the study period only a few hospitals used this service. The Northern region of the Netherlands was one of the first regions that systematically provided assistance in the treatment of ovarian cancer patients; as a result only 42% of the patients in general hospitals were operated on by a specialized gynaecologist 19. Gynaecological oncologists therefore argue that care for ovarian cancer patients should become more regionalized, but general gynaecologists claim that the present system suffices. In conclusion: (mostly) foreign literature shows that the outcomes of treatment are better in specialized settings, whereas the majority of the Dutch ovarian cancer patients are being treated in a nonspecialized setting. On the other hand, many Dutch patients are treated in semi-specialized settings and collaboration exists between the different types of settings. The question is whether the present system suffices or whether ovarian cancer treatment could be further optimalised by systematically offering patients specialized care. The perfect study design to answer the study question would be a randomised controlled trial in which patients with comparable characteristics would be randomly assigned to specialized care or to treatment in a nonspecialized setting. However, we anticipate that enrolment in such a study will be cumbersome given the nature of the disease. A retrospective study with adequate control for potential confounders is second best to answer the question and does not have these problems. Therefore, we have examined the survival of patients treated in different kinds of hospitals in a nationwide study using the data of the Netherlands Cancer Registry (NKR) (Chapter 3). Furthermore, a random sample of Dutch ovarian cancer patients was studied in more detail to be able to adjust for confounders not registered by the NKR, to study the effect of the type of gynaecologist and to compare the effect of care giver on surgical results and diseasefree survival (Chapter 4). Using these data we also evaluated the effect of hospital type on chemotherapy outcome (Chapter 5) and the cost-effectiveness of the present care

introduction | 11

system as well as regionalized care (Chapter 6). In addition, we performed a review of the effect of specialized care for ovarian cancer patients to provide an overview on this subject and to put the Dutch results in perspective (Chapter 2). The following questions are addressed in this thesis: 1. What is the effect of hospital type on survival and surgical results for ovarian cancer patients in the Netherlands? 2. Do the specialization level and the surgical volume of Dutch gynaecologists affect the outcomes of ovarian cancer care? 3. Is there a difference between hospital types in the outcomes of chemotherapy? 4. What is the most cost-effective ovarian cancer care strategy at the moment and what would be the effect of regionalization on the cost-effectiveness of Dutch ovarian cancer care?

12 | Chapter 1

REFERENCES 1.

FIGO Committee on Gynecologic Oncology, Denny L, Hacker NF, Gori J, Jones III HW, Ngan HYS, Pecorelli S. Staging Classifications and Clinical Practice Guidelines for Gynaecological Cancers. International Journal of Gynecology and Obstetrics. 70 (2000) 207-312.

2.

Piver MS. Importance of proper staging in ovarian carcinoma. Clin Obstet Gynaecol. 1983 Aug;10(2):223-34.

3.

Maggioni A, Benedetti Panici P, Dell’Anna T, Landoni F, Lissoni A, Pellegrino A, Rossi RS, Chiari S, Campagnutta E, Greggi S, Angioli R, Manci N, Calcagno M, Scambia G, Fossati R, Floriani I, Torri V, Grassi R, Mangioni C. Randomised study of systematic lymphadenectomy in patients with epithelial ovarian cancer macroscopically confined to the pelvis. Br J Cancer. 2006 Sep 18;95(6):699-704.

4.

Munnell EW. The changing prognosis and treatment in cancer of the ovary. A report of 235 patients with primary ovarian carcinoma 1952-1961. Am J Obstet Gynecol. 1968 Mar 15;100(6):790-805.

5.

Villasanta U, Bloedorn FG. Operation, external irradiation, radioactive isotopes, and chemotherapy in treatment of metastatic ovarian malignancies. Am J Obstet Gynecol. 1968 Oct 15;102(4):531-6.

6.

Griffiths CTH. Surgical resection of tumor bulk in the primary treatment of ovarian carcinoma. Natl Cancer Inst Monogr. 1975 Oct;42:101-4.

7.

Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (NVOG). EINDTERMEN VERLOSKUNDE EN GYNAECOLOGIE, 2001.

8.

Omura G, Blessing JA, Ehrlich CE, Miller A, Yordan E, Creasman WT, Homesley HD. A randomized trial of cyclophosphamide and doxorubicin with or without cisplatin in advanced ovarian carcinoma. A Gynecologic Oncology Group Study. Cancer. 1986 May 1;57(9):172530.

9.

Neijt JP, ten Bokkel Huinink WW, van der Burg ME, van Oosterom AT, Willemse PH, Vermorken JB, van Lindert AC, Heintz AP, Aartsen E, van Lent M, Long-term survival in ovarian cancer. Mature data from The Netherlands Joint Study Group for Ovarian Cancer. Eur J Cancer. 1991;27(11):1367-72.

10. McGuire WP, Rowinsky EK, Rosenshein NB, Grumbine FC, Ettinger DS, Armstrong DK, Donehower RC. Taxol: a unique antineoplastic agent with significant activity in advanced ovarian epithelial neoplasms. Ann Intern Med. 1989 Aug 15;111(4):273-9. 11. McGuire WP, Hoskins WJ, Brady MF, Kucera PR, Partridge EE, Look KY, Clarke-Pearson DL, Davidson M. Cyclophosphamide and cisplatin compared with paclitaxel and cisplatin in patients with stage III and stage IV ovarian cancer. N Engl J Med. 1996 Jan 4;334(1):1-6.

introduction | 13

12. Piccart MJ, Bertelsen K, James K, Cassidy J, Mangioni C, Simonsen E, Stuart G, Kaye S, Vergote I, Blom R, Grimshaw R, Atkinson RJ, Swenerton KD, Trope C, Nardi M, Kaern J, Tumolo S, Timmers P, Roy JA, Lhoas F, Lindvall B, Bacon M, Birt A, Andersen JE, Zee B, Paul J, Baron B, Pecorelli S. Randomized intergroup trial of cisplatin-paclitaxel versus cisplatincyclophosphamide in women with advanced epithelial ovarian cancer: three-year results. J Natl Cancer Inst. 2000 May 3;92(9):699-708. 13. Neijt JP, Engelholm SA, Tuxen MK, Sorensen PG, Hansen M, Sessa C, de Swart CA, Hirsch FR, Lund B, van Houwelingen HC.Exploratory phase III study of paclitaxel and cisplatin versus paclitaxel and carboplatin in advanced ovarian cancer. J Clin Oncol. 2000 Sep;18(17):308492. 14. Ozols RF, Bundy BN, Greer BE, Fowler JM, Clarke-Pearson D, Burger RA, Mannel RS, DeGeest K, Hartenbach EM, Baergen R; Gynecologic Oncology Group.Phase III trial of carboplatin and paclitaxel compared with cisplatin and paclitaxel in patients with optimally resected stage III ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol. 2003 Sep 1;21(17):3194200. 15. Oncoline: Ovarian cancer practice guideline from the Dutch Comprehensive Cancer Center. Available at http://www.oncoline.nl . 2004. 16. Silber JH, Rosenbaum PR, Polsky D, Ross RN, Even-Shoshan O, Schwartz JS, Armstrong KA, Randall TC. Does ovarian cancer treatment and survival differ by the specialty providing chemotherapy? J Clin Oncol. 2007;25:1169-75. 17. NKR (Netherlands Cancer Regristry). Available at IKCnet. www.ikcnet.nl 2003. 18. Berrino F, De Angelis R, Sant M, Rosso S, Bielska-Lasota M, Coebergh JW, Santaquilani M; EUROCARE Working group. Survival for eight major cancers and all cancers combined for European adults diagnosed in 1995-99: results of the EUROCARE-4 study. Lancet Oncol. 2007 Sep;8(9):773-83. 19. Engelen MJ, Kos HE, Willemse PH, Aalders JG, de Vries EG, Schaapveld M, et al. Surgery by consultant gynecologic oncologists improves survival in patients with ovarian carcinoma. Cancer. 2006;106:589-98.

Chapter 2 The outcomes of ovarian cancer treatment are better when provided by gynecologic oncologists and in specialized hospitals: a systematic review Flora Vernooij1 A Peter M. Heintz1 Els Witteveen2 Yolanda van der Graaf3

1. Department of Gynecologic Surgery and Oncology, University Medical Center Utrecht, The Netherlands 2. Department of Medical Oncology, University Medical Center Utrecht, The Netherlands 3. Julius Center for Health Sciences and Primary Care, University Medical Center Utrecht, The Netherlands

(Gynecol Oncol. 2007;105:801-12)

16 | Chapter 2

ABSTRACT Objective There is much debate on the effect of specialized care for ovarian cancer patients. In this review we present an overview and summary of the recent literature on this subject. Methods The Pubmed database was searched for studies on the relationship between care setting (type of gynecologist or hospital) and care outcomes which were published between January 1991 and November 2006. Studies were included if they were of sufficient quality and included patients treated from 1990 onwards. Results Nineteen articles were retrieved. There were no randomized controlled trials on this subject. Staging and debulking were consistently found to be performed more adequately by gynecologic oncologists (pooled relative risk of optimal debulking by a gynecologic oncologist to 1.5 years

≥3 years

Not applicable

2-10 years

Follow-up time

Follow-up time was not applicable when other outcomes than survival were studied. Years of diagnosis= years in which the studied patients were diagnosed Number of patients= the number of patients in the analyses which are described in this review UK= United Kingdom RCOG= Royal College of Obstetricians and Gynaecologists USA= United States of America GO= gynecologic oncologist GYN= general gynecologist SEER=Surveillance, Epidemiology, and End Results * These authors did not provide the mean or median age of the population but described the age-categories. In the study of Junor 50% of the patients was ≥65 years, in the study of Cress 18% was >75 years and in the study of Paulsen 27% of the patients was >75 years.

Table 1. Characteristics of the studies of the effect of treatment by gynecologic oncologists.

Years of diagnosis

Reference

20 | Chapter 2

1991

1991

1989-1993

1997-98

1992-98

1994-96

1991 and 1996

1992-94 1995-97

1990-2000

1999

Munoz [13]

Wolfe [25]

Stockton [26]

Olaitan [33]

Elit [19]

Cress [23]

Harlan [14]

Tingulstad [24]

Diaz-Montes [18]

Kumpulainen [16]

Finland

USA (Maryland)

Norway

USA (SEER regions)

USA (Northern California)

Canada (Ontario)

UK (South West England)

UK (East Anglian region)

UK (South East Thames)

USA (SEER regions)

Country

307

168

114

1167

1088

3815

559

989

118

785

Number of patients

60 (mean)

Not provided*

64 (median age cases) 62 (median age con-trols)

Not provided*

Not provided*

58.9 (+/- 14.4) (mean) 60.0 (median)

62 (median)

Not provided*

61.29 (+/- 14.24) (mean) 63 (median)

58 (+/- 0.6) (mean)

Age (years)

Prospectively

Retro-spectively, administrative database

Cases prospectively, Controls retrospectively

Retro-spectively, medical records

Retrospectively, administrative database and survey

Retro-spectively, administrative database

Prospectively

49, 5 of which university

49, 9 of which high-volume

8, 1 of which teaching

Unknown

Unknown

90, of which 6 high-volume hospitals with a GO

Unknown, 5 cancer centres

14, 3 of which specialized

23

Retro-spectively, administrative database Retro-spectively, administrative database

Unknown

Number of hospitals compared

Retro-spectively, medical records

Data collection

Table 2. Characteristics of the studies of the effect of treatment in a specialized hospital.

Years of diagnosis

Article

Not applicable

Not applicable

procedure volume: high = ≥20 cases /year University hospitals

Median 82 months (60-147 months)

Not applicable Teaching with gynaecologic oncology unit vs non-teaching, community hospital

1. teaching 2. hospital ownership

Not applicable

≥3 years

1. with gynaecological oncologist (GO) vs teaching hospitals without GO or nonteaching hospitals associated with centres vs community hospitals 2. procedure volume: intermediate=16-99, high= ≥ 100 ovarian cancer surgeries/ year 1. bed size (≤100, 101-299, ≥300) 2. teaching 3. certification by the ACOS

Not applicable

Most ≥ 3 years 80% ≥5 years

Mean 2.1 year (2.41-3.41 year)

Not applicable

follow-up time

Volume: 10 ovarian cancer operations/ year

1. presence of radiotherapy and oncology departments 2. hospital workload

Teaching vs non-teaching with support vs non-teaching (without support)

1. teaching 2. number of hospital beds/ hospital ownership

Definition of hospital-type

SEER=Surveillance, Epidemiology, and End Results * These authors did not provide the mean or median age of the population but described the age-categories. In the study of Junor 50% of the patients was ≥65 years, in the study of Cress 18% was >75 years and in the study of Paulsen 27% of the patients was >75 years.

literature specialized care | 21

1992-99

2002

1988-2000

1999-2002

Schrag [7]

Paulsen [21]

Oberaigner [27]

Goff [20]

USA (SEER regions)

Germany (Tyrol)

Norway

USA (SEER regions)

Country

9963

911

198

2952

Number of patients

60 (mean)

Not provided*

Not provided*

Not provided*

Age (years)

Retrospectively, administrative database

Retrospectively, administrative database

Prospectively, administrative database

Retrospectively, administrative database

Data collection

Unknown

Unknown

38, 4 of which teaching

423, 27 of which highvolume

Number of hospitals compared

1. teaching 2. volume of ovarian cancer resections

procedure volume: high =2435 incident patients /year

Teaching

procedure volume: high = 2993 ovarian cancer operations/ year

Definition of hospital-type

Not applicable

3-15 years

1- 2 years

2-10 years

follow-up time

% adequate staging**

% lymph node dissection

% pelvic lymph node dissection

% para-aortic lymph node dissection

Grossi [15]

Engelen [8]

Earle [12]

Kumpulainen [16]

Kumpulainen [16]

gynecologic oncologist % (n)

61 (31)

78 (40)

60 (118)

43 (28)

47 (28)

26 (19)

33 (24)

36 (146)

22 (30)

15 (12)

general gynecologist % (n)

12 per jaar). Hoe de ziekenhuizen ook werden ingedeeld, er was geen effect op de uitkomsten van chemotherapie na diagnose (eerste-lijns chemotherapie). De overleving was echter wel beter in ziekenhuizen met 2 of meer medisch oncologen en in ziekenhuizen waar 7 of meer ovariumcarcinoom-patiënten per jaar werden behandeld. Mogelijk is dit effect te verklaren door verschillen tussen ziekenhuizen in chemotherapie voor progressieve of recidief ziekte (tweede-lijns chemotherapie). Tenslotte hebben we een kosten-effectiviteits-analyse verricht waarbij algemene, semigespecialiseerde en gespecialiseerde ziekenhuizen werden vergeleken en het effect van betere operatieresultaten in gespecialiseerde ziekenhuizen werd onderzocht (hoofdstuk 6). De effectiviteit van de behandelingen nam toe met het specialisatieniveau van de ziekenhuizen. Doordat de kosten van behandeling in gespecialiseerde ziekenhuizen hoog waren, bleek behandeling in semi-gespecialiseerde ziekenhuizen bij de huidige operatie-resultaten het meest kosten-effectief. Wanneer echter de operatie-

nederlandse samenvatting | 145

resultaten in de gespecialiseerde ziekenhuizen zouden worden geoptimaliseerd (hoger percentage adequaat gestadiëerde en optimaal gedebulkede patiënten), dan zou ook de behandeling in gespecialiseerde ziekenhuizen kosten-effectief worden. De studies beschreven in dit proefschrift laten zien dat in Nederland de operatieresultaten en de overleving van ovariumcarcinoom-patiënten slechter zijn in algemene ziekenhuizen dan in semi-gespecialiseerde en gespecialiseerde ziekenhuizen. Er was geen effect van ziekenhuis-type op de resultaten van eerste-lijns chemotherapie maar mogelijk wel op die van de tweede-lijns chemotherapie. Verder is behandeling in gespecialiseerde ziekenhuizen alleen kosten-effectief als de operatie-resultaten zouden worden geoptimaliseerd. Daar ook in de meer gespecialiseerde settings maar ongeveer de helft van de patiënten adequaat werd geopereerd, kan worden gesteld dat de huidige operatie-resultaten niet voldoen. Samen met het feit dat gynaecologen met een hoog operatie-volume veel vaker optimale operatie-resultaten behaalden, pleiten deze bevindingen voor een verhoging van het specialisatie-niveau en concentratie van de chirurgische behandeling van ovariumcarcinoom-patiënten.

REFERENTIE 1.

Chi DS, Eisenhauer EL, Lang J, Huh J, Haddad L, Abu-Rustum NR, Sonoda Y, Levine DA, Hensley M, Barakat RR. What is the optimal goal of primary cytoreductive surgery for bulky stage IIIC epithelial ovarian carcinoma (EOC)? Gynecol Oncol. 2006;103:559-64.

Dankwoord

148 | dankwoord

Dit proefschrift is tot stand gekomen met hulp van vele mensen. De Nederlandse hoogleraren Gynaecologische Oncologie ben ik zeer erkentelijk voor het feit dat zij ons onderzoek vanaf het begin hebben gesteund. Verder was het onderzoek beschreven in dit proefschrift alleen mogelijk dankzij de open houding en de medewerking van de gynaecologen en internist oncologen van de ziekenhuizen waar we data hebben mogen verzamelen. Het in mij gestelde vertrouwen en de hulp bij de data-verzameling waardeer ik zeer. Mijn dank gaat ook uit naar de poli- en archiefmedewerkers van de betreffende ziekenhuizen voor het regelen van werkplekken en het opzoeken van de statussen van meer dan 1100 patiënten. Tevens wil ik de leden van de regionale Tumorwerkgroepen Gynaecologische Oncologie en de Nederlandse Kankerregistratie bedanken die mij hebben toegestaan hun data te analyseren. Prof. Dr. A.P.M. Heintz en Prof. Dr. Y. van der Graaf, beste Peter en Yolanda, wat heb ik een geluk gehad met promotoren als jullie! Jullie gaven me alle vrijheid, maar waren tegelijk laagdrempelig bereikbaar. Mede dankzij jullie aanstekelijke optimisme heb ik onze samenwerking als zeer prettig ervaren. Ik heb veel van jullie geleerd. Peter, ik ben je zeer dankbaar voor de kans die je me hebt gegeven dit onderzoek te doen. Onze onderzoeksvraag was actueel en spannend, wat maakte dat het een erg leuk project was om uit te voeren. Je zorgde voor het juiste evenwicht door me ook aan te moedigden om wel voldoende ‘leuke dingen te doen’ en hierin gaf je zelf het goede voorbeeld. Het is een voorrecht met je te werken. Yolanda, je was een inspirerende promoter. Alles zag er weer zonniger uit na werkoverleg met en relativerende woorden van jou. Je had aandacht voor zowel de details als voor de grote lijnen. Je altijd snelle feedback was met name bij de laatste loodjes een geweldige steun. Dr. P.O. Witteveen, beste Els, ook jouw bijdragen aan dit proefschrift waren onmisbaar. Overleg met jou leverde altijd weer nieuwe inzichten en was daarnaast erg gezellig. Dank voor je enthousiaste copromotorschap. Prof. Dr. JW. Coebergh, beste Jan-Willem, dank voor je bijdragen aan de opzet van het onderzoek en voor de zorgvuldige feedback.

dankwoord | 149

Prof. Dr. I.H.M. Borel Rinkes, Prof. Dr. D.E. Grobbee, Prof. Dr. P.H.M. Peeters, Prof. Dr. C.G. Tropé, Prof. Dr. R.H.M. Verheijen, thank you for your time and interest in the manuscript. De begeleidingscommissie bestaande uit Dr. M. Van Haaften, Dr. R.F.P.M. Kruitwagen, Prof. Dr. L.F.A.G. Massuger, Dr. H.J.M.M. Mertens, A.S.M. Nuijten, Dr. P.B. Ottevanger, Dr. R.C. Rietbroek, Dr. E.M.J. Schutter Dr. M.J. Kagie, Dr. H.W.H.M. van der Putten, Prof. Dr. A.G.J. van der Zee wil ik bedanken voor hun tijd en kritische evaluatie van de data. In het bijzonder wil ik daarbij danken: Roy Kruitwagen voor de snelle, accurate en vriendelijke hulp, Leon Massuger voor je waardevolle bijdrage aan de opzet van de data-verzameling en het steekproef-artikel en Eltjo Schutter voor het leveren van aanvullende data. Margriet van der Heiden-van der Loo: dank voor je begeleiding vanuit het IKMN. Maryska Janssen-Heijnen, Lonneke van de Poll-Franse en Saskia Houterman (IKZ): bedankt voor de ondersteuning bij de analyses van de landelijke data en voor de aangename samenwerking. De essentiële kankerregistratie-data zijn zorgvuldig geprepareerd en snel geleverd door Otto Visser (IKA), Pieta Krijnen (IKW), Ronald Damhuis (IKR), Margriet van der Heidenvan der Loo (IKMN), Michael Schaapveld (IKN), Ernst de Klerk (IKN), Esther Bastiaannet (IKN), Marjorie de Kok (IKO), Jos van Dijck (IKO), Marloes Elferink (IKST), Sabina Siesling (IKST), Maaike van der Aa (IKST), Miranda Dirx (IKL), Anita Botterweck (IKL) en Johan Bruijnen (IKL). Bedankt voor de professionele en prettige samenwerking. Anke Willemse wil ik graag bedanken voor het meedenken over en het uitvoeren van de dataverzameling, je hebt een mammoetklus geklaard! Tevens wil ik Nicole Barlo, Auke Bogte, Nelly Braas, Ingrid van Doesburg, Annet Eerens, Annamarie Kroeze, Claudia van Leeuwen, Jochem Louisse, Mariëlle van Smeerdijk en Eva Verwey danken voor het nauwgezet verzamelen van data uit de patiënt-statussen en Claudia daarnaast ook voor de zorgvuldig en snel uitgevoerde extra werkzaamheden en Eva voor je werk aan de chemotherapie-data. Ingeborg Deerenberg, bedankt voor de koppeling van de IKC- en CBS-data en voor je vlotte en adequate hulp.

150 | dankwoord

Jacoba Greving en Erik Buskens wil ik bedanken voor de essentiële bijdrage aan de kosten-effectiviteits-studie. Jacoba, dankzij jouw nauwkeurige en efficiënte manier van werken heb je de analyses van die enorme berg kosten-effectiviteits-gegevens goed en snel afgerond. Michael Edlinger, dank voor de statistische ondersteuning en de geduldige en heldere uitleg. Eugene Pastoors wil ik bedanken voor het zorgvuldig beheren van de financiën, Teun en Tjerk voor de eerste hulp bij computer-problemen, Hans voor ondersteuning bij het aannemen van registratie-medewerkers en Tessa en Ingrid voor de secretariële ondersteuning. Fred en Iniana Allers, dank voor het ontwerp van de kaft en voor de organisatie van het symposium. Albert Boonstra, dank voor het nakijken van de Nederlandse samenvatting. Collega’s van het Julius-centrum: het was een plezier om met jullie de stimulerende epidemiologie Master-opleiding te doen en de goede onderzoekssfeer te mogen ervaren die er bij het Julius-centrum heerst. Collega-onderzoekers van de gynaecologie/ obstetrie en met name (bijna-)kamergenoten Nicole, Wenche, Caro, Erik, Marieke, Gijs, Jeroen, Susan, Monique en ‘onderzoekersmoeder’ Marjan: veel dank voor jullie gezelligheid en collegialiteit. Jullie open en actieve houding maakten werken als ‘uitvinder’ een groot genoegen. Het is een goed vooruitzicht straks met jullie in de kliniek weer te mogen samenwerken! Lieve vrienden en vriendinnen, zonder ontspanning is geen inspanning mogelijk. Dank voor jullie steun, interesse en gezellige avonden. Auk en Fleur, lieve ladies, wat fijn dat jullie mijn paranimfen willen zijn! Jullie betrokkenheid bij mijn promotie-plechtigheid is heel waardevol voor mij. We gaan er een mooie dag en een leuk feest van maken!

dankwoord | 151

Lieve Onne en Leo, schoonmama en –papa, ik vind het heel fijn dat jullie me hebben opgenomen in het warme Timmers-Jansen-nest. Dank voor jullie interesse en steun. Lieve papa, mama en Froukje en Arjan, dank voor jullie goede zorgen, warmte en absoluut onvoorwaardelijk steun! Frouk, mijn wijze, kleine zusje en beste vriendin, wat ben ik trots op jou! Pap en mam, ik vind het bijzonder hoe ik toch ook word getrokken door het werk dat jullie passie heeft. Ik hoop jullie goede voorbeeld te mogen (blijven) volgen. Lieve Leo, mijn echtgenoot, beste vriend en collega. We hebben samen een goede promotie-tijd gehad. Ik vond het heel waardevol om met jou van gedachten te kunnen wisselen over zowel de inhoud van mijn onderzoek als over alles wat met promoveren samen hangt. Samen gaan we de volgende, spannende fase van onze loopbaan in. Ik hoop dat we elkaar op dezelfde manier kunnen blijven ondersteunen en stimuleren. Leven met jou is een feest!

Curriculum Vitae

154 | curriculum vitae

Floor Vernooij werd op 30 december 1974 geboren in Nijmegen als oudste dochter van Gerard Vernooij en Myrra Dassen. Na het behalen van het Gymnasium B diploma aan het Nederrijn College te Arnhem in 1993, begint zij in hetzelfde jaar met de studie Medische Biologie aan de Universiteit Utrecht. Hiervoor loopt zij stage bij de vakgroep virologie, faculteit Diergeneeskunde Utrecht en bij de vakgroep immunologie, faculteit Geneeskunde Utrecht. In 1997 start zij met de studie Geneeskunde, tevens aan de Universiteit Utrecht. In 1999 studeert zij af in de Medische Biologie. Twee jaar later, in 2001, behaalt Floor haar doctoraal diploma voor Geneeskunde waarna zij in 2003 ook haar artsenbul in ontvangst neemt. In juni 2003 begint Floor als AGNIO Gynaecologie in het Universitair Medisch Centrum Utrecht waarna zij in juni 2004 start met promotie-onderzoek onder begeleiding van Prof. Dr. A.P.M. Heintz en Prof. Dr. Y. Van der Graaf. Naast het promotieonderzoek volgt zij de Master Klinische Epidemiologie aan de Unversiteit Utrecht/Nihes, welke in 2007 cum laude wordt afgesloten. Floor zal in maart 2008 beginnen met de opleiding tot gynaecoloog in het Elisabeth Ziekenhuis te Tilburg (opleider Dr. H.A.M. Vervest). Floor is getrouwd met Leo Timmers. (Froukje Vernooij-Van der Zanden)