Volkan Öztuna
Osteomiyelit Patofizyolojisi ve Tedavi Prensipleri Volkan Öztuna* Every operation in surgery is an experiment in bacteriology. Sir Berkeley Moynihan
Kemik ve eklem enfeksiyonlarýndaki tedavinin baþarýsý, anatomik ve patofizyolojik bazý özellikler nedeniyle, vücudun diðer bölgelerindeki enfeksiyonlarýn tedavisinde elde edilen baþarýlara kýyasla düþüktür. Hastalarýn çoðu, defalarca ameliyat edilen, uzun süre deðiþik antibiyotik tedavileri alan, ama enfeksiyonu hala devam eden olgulardýr. Osteomiyelitin bu süregen hali hastayý, hem fiziksel olarak kýsýtlayan hem de psikiyatrik sekeller býrakabilen bir tablodur. Keza, 2. Dünya Savaþý'nda Yahudi kýyýmýnýn en saldýrgan isimlerinden biri olan Joseph Goebbels'in ýrkçýlýk ile birleþen bu tutumunun, çocukluk döneminde geçirdiði osteomiyelit sonrasý geliþen sakatlýðýna duyduðu öfkeden kaynaklandýðýný kendi biyografisinden öðreniyoruz (1). Bu yazýnýn amacý osteomiyelit etyolojisini, patofizyolojisini ve antimikrobiyal tedavi prensiplerinin ana hatlarýný yeni bilgiler eþliðinde hatýrlamak, hücresel ve moleküler düzeydeki bilgilere klinik perspektiften bir bakýþ yapmaktýr. Osteomiyelit; bir mikroorganizmanýn infeksiyöz ve inflamatuar süreçler ile kemik dokuda hasar yaratmasý sonucu ortaya çýkan ilerleyici karakterde bir hastalýktýr(2-4). Kemiðin sadece bir bölümü tutulabildiði gibi medüller kanal, periost, korteks ve çevre yumuþak dokularýn tümü bu tabloya katýlabilir (Þekil 1). Tarihteki ilk osteomiyelit kayýtlarýna, MÖ 2500 yýllarýndaki Hindu yazýtlarýnda rastlanmaktadýr. Hipokrat (MÖ 400), travma ile iliþkili olarak geliþen kemik enfeksiyonlarýný ve sekestrin spontan atýlmasýný tarif etmiþtir. Onyedinci yüzyýlda Howship ve Havers kemik anatomisini ayrýntýlý olarak tanýmlamýþ ve Percival Pott sekestrektomiyi tarif etmiþtir. 1830'da Brodie, dokuz adet kronik kemik apsesi olgusu yayýnlamýþtýr. 1834'de Nelaton, osteomiyelit terimini kullanmýþtýr (5). Yýllar önce osteomiyeliti olan hastalarýn % 20'si *: Doç. Dr., Mersin Üniversitesi Ortopedi ve Tramatoloji A.D.
2005 • Cilt: 4 Sayý: 1-2
Þekil 1: Metafizer bölgedeki osteomiyelit apsesinin medüller kanal, korteks ve periostta yaptýðý hasar.
ölürken günümüzdeki sterilite anlayýþý, tedavi seçenekleri ve antibiyotiklerdeki ilerlemeler ile osteomiyelite baðlý ölümler artýk gözlenmeyip, hastalýðýn komplikasyonu sonucu görülen sekel oraný %5'e inmiþtir(6). Baþarýlý bir tedavinin kuralý, kemik biopsisi ile taný koyarak radikal bir þekilde ölü dokularýn temizlenmesi ve uzun süreli etkin antibiyoterapidir(3). Günümüzde iyileþme oranlarýndaki bu artýþa karþýn, osteomiyelit halen ortopedistleri ve enfeksiyon hastalýklarý uzmanlarýný uðraþtýran bir konudur. Tedaviden 40 yýl sonra tekrar alevlenen osteomiyelitli olgu sunumlarý olduðunu düþünürsek bu hastalýðýn küründen bahsetmenin ne kadar zor olduðu anlaþýlacaktýr.(7)
Etyoloji Osteomiyelit, çoðu zaman bakteriyel kökenli olup kabaca iki oluþum þekli vardýr. 1. Hematojen yayýlým ile oluþan osteomiyelit, 2. Bulaþma ile oluþan osteomiyelit (cerrahi, travma, komþu enfeksiyon odaðý). Bazý yazarlar vasküler hasar sonrasý geliþen osteomiyelit olgularýný (diyabetik ayaklar vb), metabolik, iskemik ve nöropatik süreçlerinin olmasý nedeniyle farklý bir baþlýk altýnda deðerlendirirler(2,3). Akut hematojen osteomiyelit, daha çok çocuklarda görülen osteomiyelit þeklidir. Sistemik dolaþýma yayýlýp kemiðe gelen mikroorganizmalardan kaynaklanmakla birlikte bakteriyemi, çocukluk çaðýnda neredeyse her gün gerçekleþen bir olaydýr. Sadece diþ fýrçalamak ile dahi aðýz florasý mikroorganizmalarý sistemik dolaþýma karýþýrlar(8). Yani lokal ya da sistemik olarak kemik dokunun direncini azal-
TOTBÝD (Türk Ortopedi ve Travmatoloji Birliði Derneði) Dergisi
63
Osteomiyelit Patofizyolojisi ve Tedavi Prensipleri
tan predispozan bir faktör daha devreye girmedikçe enfeksiyon geliþmez. Enfeksiyonun oluþmasýnda kemik dokudaki lokal nedenler (travma) ve hastanýn sistemik defansýnýn düþük olmasý (immun yetmezlik sendromlarý, diyabet, malnutrisyon, kronik hastalýklar, vb.) rol oynar(2,5). Kabak ve ark.’ nýn yaptýðý deneysel çalýþmada, lokal travmanýn enfeksiyonu belirgin olarak arttýrdýðý gösterilmiþtir(9). Genellikle 2 yaþýn altýnda ve 8-12 yaþ arasýnda tutulum daha fazla görülür. Hastanýn yaþýna göre enfeksiyonun seyri de deðiþmektedir. Septik emboli ile kemiðin metafizine gelen organizmalar inflamasyonu baþlatýr. Metafizer bölgenin venöz yapýsý sinüzoidal ve dar lümenli (8 µm) olduðu için akým buralarda yavaþlar ve mikroorganizmalar endotel duvarýn arasýndaki boþluklardan kemiðe kolayca geçebilir(10). Ayrýca metafizer bölgedeki makrofajlarýn aktivitesi, kemiðin diðer bölgelerine göre daha düþüktür. Deneysel çalýþmalardan elde edilen bilgilere göre, inflamasyon sonrasý ödem nedeniyle avasküler bir saha oluþmaya baþlar ve 48 saat içinde abse formasyonu geliþir. Daha sonra kemik iliðinde lokal nekroz oluþur ve nekroz çevresindeki ödem büyüme kýkýrdaðýnýn kalsifiye zonuna kadar yayýlýr. Abse büyüdükçe kemik iliði basýncý artar ve daha fazla kemik segmenti avasküler kalýr. Ýnokülasyon sonrasý 96. saatte abse dokusu iyice yayýlýr ve olgunlaþýr(10). Ýntramedüller oksijen basýncý azalýr ve ortam asidik hale gelir(2). Sonunda pürülan materyal korteksi delip subperiostal sahaya, çevre yumuþak dokulara yayýlýr ve cilde fistülize olur. Eðer enfeksiyon akut dönemde iyi tedavi edilmezse sekestr oluþumu ve kronik osteomiyelit kaçýnýlmazdýr. Kronik olgularda enfekte ve nekroze kemiðin (sekestr) reaktif olarak geliþen kemik dokuyla (involukrum) çevrelenmesi söz konusudur. Bu bölge kanlanmasý bozulmuþ bir mikroorganizma yataðý halindedir. Bütün devitalize kemikler sekestr haline gelmez. Bir kýsmý osteoklastlar tarafýndan rezorbe edilerek revaskülarize sahalar haline gelir. Sekestrdeki Haversian kanallarý enfekte granülasyon dokusu ile týkanmýþtýr. Bu bölgenin üzerindeki periost dokusu da kalýnlaþmýþ ve skar halini almýþtýr(3,5). Açýk kýrýklar ve cerrahi sonrasý bulaþma ile oluþan osteomiyelitler, ortopedistlerin en sýk karþýlaþtýklarý enfeksiyonlardýr. Periostun sýyrýldýðý ve çevre yumuþak dokularýn hasar gördüðü yüksek enerjili travmalarýn yaptýðý kýrýklarda, enfeksiyon
64
görülme olasýlýðý artar(11). Açýk kýrýklarda hem Gram pozitif, hem Gram negatif, hem de anaerob organizmalar ile bulaþ olabilir. Radikal debridman ve geniþ spektrumlu antibiyotik kombinasyonlarý ile enfeksiyonlar önlenmeye çalýþýlmalýdýr. Dünyada yýlda 1 milyondan fazla kalça protezi ameliyatý yapýlmaktadýr. Diðer eklem protezlerini de ekleyince sayý çok artmaktadýr(3). Cerrahi giriþimlerden önce profilaktik antibiyotik uygulanmasý ve sterilite prensiplerine gereken önemin verilmesi ile enfeksiyon oranlarý azaltýlabilir. Operasyon sonrasý geliþen enfeksiyonlarý engelleme konusunda 1941'de Mc Kissock tarafýndan bildirilen bir raporda, aseptik þartlara çok dikkat edildiðinde, ameliyathane içindeki personelin gereksiz hareketleri kýsýtlandýðýnda, yumuþak doku diseksiyonlarýnda hassas davranýldýðýnda enfeksiyon oranýnýn %15'ten %1,1'e düþtüðü yayýnlanmýþtýr(12). Ortopedi ameliyatlarýnýn diðer disiplinlerden farklý olan yönleri, cerrahi iþlemler sýrasýnda kemiðin kanlanmasýnýn kolayca bozulabilmesi (periostun sýyrýlmasý, medüller kanalýn oyulmasý vb.), mikroorganizmalarýn kemiðe yapýþmasýný kolaylaþtýran bir ortamýn meydana gelmesi ve bir implantýn kullanýlmasý sonucu biyofilm tabakasý oluþmasýdýr(2,8). Tüm bu faktörler enfeksiyon oluþmasý sürecine katkýda bulunur.
Osteomiyelitte Lokal Ýnflamasyon ve Kemik Hasarý Kemik dokusunun harabiyetinden üç mekanizma sorumlu tutulur(1). 1. Bakterinin salgýladýðý endotoksinlerin yaptýðý hasar (bakteriyel lipopolisakkarit). 2. Bakterinin osteoklastik aktiviteyi tetiklemesi. 3. Kemik matriks sentezinin engellenmesi. Önceleri osteomiyelit sonrasý geliþen kemik hasarýnda enfeksiyöz mekanizmalarýn daha etkin olduðu sanýlýyordu. Fakat günümüzde mikroorganizmanýn tetiklediði inflamatuar yanýtýn kemik hasarýndaki rolü açýkça ortaya kondu. Bu mekanizmalarda, konaðýn baðýþýklýk sistemine ait makrofajlardan ve bakteriyel lipopolisakkarit ile stimüle edilmiþ osteoblastlardan salýnan IL-1, IL-6, IL-11, nitrik oksit ve TNF gibi sitokinler rol oynar.(13-15) Bu inflamatuar sürecin en iyi kanýtý, in vitro deneylerde kemik hasarýnýn siklooksigenaz enzim inhibisyonu ve anti IL-1 serumu ile engellenebilmiþ olmasýdýr(16). Ýnflamasyonun diðer bir kolu olan lökotrienlerin de osteoklastik aktiviteyi arttýrdýðý ve lökotrien yolaðýnýn
TOTBÝD (Türk Ortopedi ve Travmatoloji Birliði Derneði) Dergisi
2005 • Cilt: 4 Sayý: 1-2
Volkan Öztuna
5-lipoksigenaz enzim inhibisyonu ile bloke edilmesi sonucunda kemik rezorbsiyonunda azalma olduðu gösterilmiþtir(17). Bu yüzden klinik uygulamalarda antibiyotik ile kombine anti-inflamatuar ajanlarýn verilmesi tedavinin baþarýsýný arttýracaktýr. Lipopolisakkarit ve gapstatin gibi bakteri kaynaklý moleküller, sadece kemik yýkýmýnda deðil, kemikteki kollajen yapýmýnýn engellenmesinde de rol oynar ve osteoblastlarýn mitozla çoðalmasýný bloke eder(1,13). Ayrýca S. aureus, inflamasyonu tetikleyerek hem PG-E2 üzerinden T lenfositlerinin çoðalmasýný engeller(18), hem de ortama gelen nötrofillerin ve monositlerin içine girerek yaþamýna devam edebilir(19). Makrofajlarýn içinde mikroorganizmalarýn yok edildiði fagolizozom yapýlarýna deðil, korunaklý olan makropinozom yapýlarýnýn içine girer. Yani içinde yaþayabileceði konak hücrelerini, inflamasyon yaratýp önce kendi üzerine çeker daha sonra içlerine girerek vücudun savunma mekanizmalarýndan korunur. Böylece akut alevlenmeler ile karakterize kronik enfeksiyonlarýn temeli atýlmýþ olur.
Osteomiyelit Etkenleri Hastane enfeksiyonlarýnda osteomiyelit etkeni olarak sýklýkla karþýlaþýlan etkenler koagülaz (-) stafilokoklardýr. S. aureus, özellikle akut hematojen osteomiyelitte en çok izole edilen mikroorganizmadýr(2,5,6). S. epidermidis ise implant yerleþtirilen cerrahi giriþimlerden sonra genellikle süregen ve tekrarlayan enfeksiyonlara neden olur(6). Cerrahi sonrasý erken dönemde ortaya çýkan enfeksiyonlarda dahi debridman ve antibiyoterapi yetersiz kalmakta ve genellikle implantýn çýkarýlmasý gerekmektedir. Protez sonrasý enfeksiyonlarda propionibakteriler de rol oynayabilir(20). Özellikle yetiþkin hastalarýn vertebral tutulumlarýnda Gram negatif organizmalarýn, travma sonrasý geliþen osteomiyelitlerde miks floranýn, eroin baðýmlýlarýnda Pseudomonas'ýn, uzun süre hastane ortamýnda kalarak kateterize edilen hastalarda fungal etkenlerin ve hemoglobinopatili hastalarda Salmonella cinsi bakterilerin rol oynadýðý bilinmektedir. Saðlýklý doðan infantlarda 2-4. haftalar arasýnda geliþen enfeksiyonlarda B grubu streptokoklar rol oynamaktadýr. Özellikle çocuklarda ayakta oluþan delici yaralanmalar sonrasý geliþen osteomiyelitlerde Pseudomonas etkeni düþünülmelidir(8,20). Anaerob bakterilerin (özellikle B. fragilis)
2005 • Cilt: 4 Sayý: 1-2
neden olduðu enfeksiyonlar giderek artmaktadýr. Mayo kliniði 182 osteomiyelitli hastadan 40'ýnda anaerobik bakteri izole etmiþtir.(8) Bunun için alýnan materyalin anaerob ortama ekilmesi ve subkültürlerin yapýlmasý rutin olmalýdýr. Miks enfeksiyonlarda anaeroblarýn daha çok kemiðe, diðer bakterilerin ise implantlara yapýþma eðiliminde olduðu gösterilmiþtir(21). Ülkemizde son senelerde tüberküloz enfeksiyonlarýnda artýþ olmasý nedeniyle osteomiyelit etkeni olarak M. tuberculosis de akla getirilmelidir.
Osteomiyelit Geliþmesinde Etkin Faktörler Enfeksiyonun görülme sýklýðýnda, þiddetinde ve tedaviye alýnan yanýtta etkin olan faktörler; mikroorganizmaya baðlý olanlar; hastaya ve cerraha baðlý olanlar ve seçilen tedavi yöntemine baðlý olanlar baþlýklarý altýnda incelenebilir. Bu yazýda daha çok konaðýn savunma sistemleri ve mikroorganizmanýn virülansýna baðlý faktörler gözden geçirilecektir. Normal insan florasý Osteomiyelit oluþumunda etkili faktörlerden bahsederken en çok göz ardý edilen faktör, insanýn normal cilt ve mukoza florasýdýr. Ýnsanýn hayatý boyunca genelde duraðan kalan bu mikroorganizma topluluðu kimi zaman zararlý patojenlerle yarýþarak baðýþýklýk sistemine yardým etmekte, kimi zaman ise hastalýðý baþlatan esas neden olabilmektedir. Normal floranýn bu davranýþlarýnda ortamdaki pH, ýsý, oksijen seviyesi ve beslenme gibi deðiþik faktörler rol oynar. Ortopedik enfeksiyonlarda en çok bahsi geçen cilt florasýdýr. Aksilla, perine ve parmak aralarý gibi saklý bölgeler, kol ve gövde gibi açýk alanlara göre daha fazla sayýda bakteri barýndýrýr. Ter, ýsý ve cilt üzerindeki lipid tabakasý arttýkça Gram negatif bakteri görülme olasýlýðý da artar(20). Protez ameliyatlarýndan sonra yara enfeksiyonu görülme sýklýðý yaklaþýk %2 dir(6,21). Bu tür enfeksiyonlarda en sýk rastlanan mikroorganizmalar S. aureus ve S.epidermidis'tir(3,20). S. epidermidis normal aerobik cilt florasýnýn baskýn mikroorganizmasýdýr. S. aureus ise daha çok nazal boþlukta ve perine bölgesinde yerleþir ve floranýn %10-40'ýný oluþturur. Sedef veya atopik dermatit gibi cilt hastalýðý olanlarda bu kolonizasyon oraný %80'lere ulaþabilir. Cilt florasýnda bulunan diðer mikroorganizmalar propionibakteriler, streptokok ve Gram
TOTBÝD (Türk Ortopedi ve Travmatoloji Birliði Derneði) Dergisi
65
Osteomiyelit Patofizyolojisi ve Tedavi Prensipleri
negatif basillerdir. Týrnak etrafýndaki florada ayrýca Aspergillus, Penicillum ve Mucor tipi mantarlar da bulunur. Aðýz boþluðunun baskýn organizmalarý viridans streptokoklar ve beta-hemolitik streptokok suþlarýdýr. Dental iþlemler sonrasýnda floranýn % 25'i geçici bakteriyemi yapmaktadýr. Bu iþlem özellikle protezi olan hastalarda profilaktik antibiyotik uygulamasý gerektiren bir durumdur(20). Ameliyat öncesi bir dezenfektan ile yapýlacak olan cilt temizliði, kýl kökleri ve subkutanöz yað bezlerindeki bakterileri tamamen temizlemese bile floranýn sayýsýný ciddi oranda azaltacaktýr. Konaða ait diðer risk faktörleri Konjenital nedenler arasýnda; kronik granülömatöz hastalýklar, hemofili, hipogammaglobulinemi, orak hücreli anemi, kompleman defektleri, lökosit adezyon defektleri gibi baðýþýklýk sistemini zayýflatan hastalýklar sayýlabilir. Kazanýlmýþ nedenler arasýnda sigara kullanýmý, diabetes mellitus, malinite, HIV enfeksiyonlarý, organ nakli ve dializ hastalarý, üremi, malnutrisyon, radyoterapi gibi nedenler vardýr. Bu faktörler arasýnda sigaranýn, hastanýn kendisi tarafýndan kaldýrýlabilecek bir risk faktörü olduðunu vurgulamak gerekiyor. Keza, kontrollü çalýþmalarda sigara içme öyküsü olan hastalarýn, sigara içmeyenlere kýyasla kýrýk kaynama sürelerinde uzama ve enfeksiyon oranlarýnda yükselme saptanmýþtýr(22).
Bakterilerin Virülans Faktörleri Ýnsanlarda herhangi bir hastalýðýn ne zaman baþladýðýný bilmek ve deðiþkenlere müdahele edebilmek þansý olmadýðý için, kontrollü çalýþmalar yapmak olasý deðildir. Bu durumda hayvan deneyleri osteomiyelit patogenezinin ve tedavisinin incelenebildiði en güvenilir yöntemler olarak karþýmýza çýkmaktadýr. Kullanýlan modeller, lokal travmatik hasar sonrasý (ek olarak kemik segmentinin kanlanmasýný bozmak için sklerozan madde enjekte edilebilir) ortama yabancý cisim koyarak ya da koymadan, lokal ya da sistemik olarak belli sayýda mikroorganizma verilmesi þeklindedir(4,10,23). Bu deneylerden elde edilen bilgiler ýþýðýnda bakteriye ait virülans faktörleri bakteri sayýsý, bakteri yapýlarý ve biyofilm oluþturabilme kapasitesi olarak incelenebilir. Bakteri sayýsý Baðýþýklýk sistemi saðlam olan bireylerde enfek-
66
siyon oluþmasý için gereken bakteri sayýsý, lokal ya da sistemik problemleri olan hastalara göre çok daha fazladýr. Hangi dokuda kaç tane bakteri ile enfeksiyon olacaðýný bilmek olasý deðildir. Deneysel çalýþmalarda ise bu sayý ayarlanabilir. Bunun için kullanýlan birim, deney grubunun en az %50'sinde (effective dose 50- ED50) hastalýðýn ortaya çýkmasý için gereken inokulumdur ve genelde 106-108 cfu/mL arasýndadýr. Ýnsanlarda bu sayýnýn daha düþük olduðu tahmin edilmektedir(4). Bu bilgiden hareketle klinik uygulamalarda yapýlmasý gereken iþlem, açýk yaralarý ve ameliyat sahasýný bol serum fizyolojik ile yýkayarak ortamdaki bakteri sayýsýný azaltmaya çalýþmaktýr. Ortamda yabancý cisim bulunmasýnýn enfeksiyonu kolaylaþtýrýcý etkisi olup olmadýðý farklý deneysel çalýþmalar ile araþtýrýlmýþtýr. Bizim farelerde yaptýðýmýz bir çalýþmada osteomiyelit oluþmasý için gereken asýl faktörün kemik dokudaki hasar olduðu ve ortamda bulunan yabancý cismin enfeksiyonun þiddetini arttýrmadýðý ortaya konmuþtur(24). Kullanýlan biyomateryallerin mikroorganizma kolonizasyonuna yataklýk edeceði açýktýr, fakat enfeksiyon oluþmasý için sadece kolonize olmuþ bir organizma topluluðu yetmeyecektir. Klinik uygulamalarda, implantýn sadece kendisinin deðil, kemiðe yerleþtirilmesi esnasýnda yapýlan doku hasarýnýn da bu süreçte rol oynadýðý açýktýr. Ýn vitro çalýþmalarda ortamda bulunan bazý metallerin enfeksiyon oranýný arttýrmadýðý(25), in vivo çalýþmalarda ise kullanýlan hayvan modeline göre farklý sonuçlar alýnabileceði bildirilmiþtir(26). Bakteri yapýsý Bakterilerin yüzey hücreleri ve bunlarýn taþýdýðý reseptörler, özellikle osteomiyelit ve septik artritte önemli rollere sahiptir. Kollajen baðlayan protein ve fibronektin baðlayan protein yapýlarý, S. aureus ve S. epidermidis'in virülansýný etkileyen faktörlerdir(27,28). Ayrýca kemiðin kendisine ait, kollajen olmayan osteonektin, osteokalsin, proteoglikan ve sialoprotein gibi materyalleri de S. aureus için hedef proteinlerdir. Özellikle kemik sialoproteini ile sadece osteomiyelit etkeni olan S. aureus suþlarý arasýnda spesifik bir baðlantý modeli olduðu gösterilmiþtir(27). Bu baðlantý ýsýya hassas ve geriye dönüþümlüdür. Bu spesifik baðlanma endokardit etkeni olarak izole edilen S. aureus suþlarý ile olmamaktadýr. S. aureus'un salgýladýðý protein-A, Ig G nin Fc kýsmýna baðlanarak kompleman sistemini bloke
TOTBÝD (Türk Ortopedi ve Travmatoloji Birliði Derneði) Dergisi
2005 • Cilt: 4 Sayý: 1-2
Volkan Öztuna
eder. Ayrýca nötrofilleri parçalayan lökosidin adlý maddeyi salgýlar. Pseudomonas aeruginosa ise elastaz, kollajenaz ve lesitinaz moleküllerini salgýlayarak doku hasarý yapar ve kolayca abse formasyonu oluþturur(29). S. aureus, osteoblast içine girerek hücre içinde yaþamýný sürdürebilen bir mikroorganizmadýr(30). Hücre içinde metabolizmasýný deðiþtirerek uyum saðlar ki bu süreç small-colony variants olarak adlandýrýlýr(31). Moleküler düzeyde tedavi modaliteleri bu mikroorganizmanýn hücre içine alýnmasýný, organik yüzeylere (kollajen, fibrinojen, fibronektin vb.) ve biyomateryallere tutunmasýný engelleyici tedavi þekilleri üzerinde yoðunlaþýr. Bunlarýn baþýnda stafilokok aþýlarý gelir ve bakterinin adeziv moleküllerinin pürifiye hallerinin canlýlara verilmesi ile koruyucu bir baðýþýklýk kazanýlabileceðini gösteren deneysel çalýþmalar mevcuttur(32,33). Büyüme faktörlerinin ise bu aþamadaki terapötik etkileri henüz kesinlik kazanmýþ deðildir. Her organizmada yüzey moleküllerini kodlayan birer gen yapýsý vardýr (ica, cna, map genleri) ve mikroorganizmalarýn her birinde farklý olabilen bu gen yapýlarý virülansý tayin eden en önemli faktörlerdendir(34). Yani enfeksiyondan sorumlu olan mikroorganizmanýn genetik koduna göre tedaviden elde edeceðimiz baþarý da deðiþmektedir. Farklý mutantlar farklý tedavilere farklý yanýtlar verecektir. Örneðin S. epidermidis'in ica gen mutasyonu sonrasý virülansý azalýr ve daha kolay eradike edilebilen enfeksiyonlar oluþturur(35). Biyofilm Ortopedi ameliyatlarýndan sonra görülen enfeksiyonlarda etkin olan bir diðer virülans faktörü ise organizmanýn biyomateryallere ve organik dokulara baðlanma ve biyofilm oluþturma kapasitesidir. Biyofilm, bakterilerin birbirlerine ve materyallere baðlanarak oluþturduðu polisakkarit içerikli, jele benzeyen bir tabakadýr(31,35). Biyofilm yapýsý, konaðýn baðýþýklýk sistemi elementlerinin ve antibiyotiklerin organizmalara ulaþmasýný engelleyen bir bariyerdir(36,37,38). Vücutta bulunan biyofilmlerin %80'i stafilokoklar tarafýndan oluþturulur. Bunun nedeni cilt florasýndaki bu mikroorganizmanýn kateter üzerine kolayca birikebilmesi, cerrahi sýrasýnda yapýlan manipulasyonlar sayesinde cilt florasýnýn derin dokulara ve implant üzerine kolaylýkla ulaþabilmesidir(35) (Þekil 2).
2005 • Cilt: 4 Sayý: 1-2
Þekil 2: Hem kemik hem de biyomateryal üzerinde oluþan biyofilm tabakasýnýn þematik çizimi (mikroorganizmalar ve fibriler yapý).
Biyofilmler insan vücudunda kateterler, implantlar, kalp kapaklarý, kontakt lensler, böbrek taþlarý ve organik dokularda bulunabilirler. Bütün yabancý cisimler vücut tarafýndan tanýnýp laminin, fibronektin, vitronektin, kollajen ve fibrinojen içeren bir protein tabakasý tarafýndan örtülür. Slime faktörü denen bu yapý, mikroorganizmayý hem implanta hem de organik dokulara baðlayabilir(1,28,39). Ayrýca stafilokoklarýn yüzeyinde "microbial surface components recognizing adhesive matrix molecules" (MSCRAMM) denen bir grup protein, bu slime yapýsý ile sýký bir baðlantý kurar ve glikokaliks (biyofilm) oluþur. Bu baðlantýda teikoik asit yapýsýnýn da rolü büyüktür(40). Biyofilm tabakasýnýn ana maddesi N-asetil glukozamindir ve iki farklý polisakkarit yapýsý oluþturur. Tip 2 polisakkarit yapýsý hücreler arasý agregasyondan sorumlu olup diðer adý polisakkarit interselüler adezindir (PIA). Bu yapý, hidrofilik yüzeylere fizikokimyasal baðlarla tutunma özelliðine sahip olan komponenttir(31,35). Stafilokok enfeksiyonlarýnda adý geçen bu moleküllerin bilinmesi, tedavide yeni modaliteler geliþtirilmesi açýsýndan önemlidir. Çünkü bu yapýlar pürifiye edilmiþ halleri ile canlýlara injekte edildiði zaman koruyucu baðýþýklýk saðlayabilirler (Stafilokok aþýsý)(41). Bu araþtýrmalar uzun süre hastane ortamýnda kalacak olan hastalarý, nozokomiyal enfeksiyonlara karþý koruyacak aþýlama politikalarýnýn temelini oluþtururlar. Genelde implantlar üzerine yapýþma iki basamakta gerçekleþir. Birinci aþama hidrofobik güçler, van der Waals güçleri gibi fizikokimyasal çekimler ile mikrobun yüzeye tutunmasýdýr (yapýþma fazý). Ýkinci aþama ise özel protein yapýlarla slime faktörü oluþmasý ve bakterilerin birikmeye devam etmesidir (birikme fazý)(42). Her aþamada farklý
TOTBÝD (Türk Ortopedi ve Travmatoloji Birliði Derneði) Dergisi
67
Osteomiyelit Patofizyolojisi ve Tedavi Prensipleri
moleküller devreye girer. Her iki süreçte etkili olan yapý "biofilm associated protein" dir. Sonuçta yabancý materyalin yüzeyi çok katmanlý hücre kümelerinden oluþan biyofilm tarafýndan kaplanýr (Þekil 3).
Þekil 3: Bir yabancý cisim yüzeyinde oluþmuþ biyofilm tabakasýnýn elektron mikroskobik görüntüsü (80 KVx1500).
Tedavi Prensipleri Osteomiyelitte tedavinin ana prensipleri radikal bir þekilde nekrotik dokularýn temizlenmesi, ölü boþluklarýn doldurulmasý ve uzun süreli etkin antibiyoterapidir(2,3,20,31). Abse oluþmuþ akut olgularda ve kronik osteomiyelitlerde cerrahi esastýr. Amaç sekestr, enfekte ve skar halindeki yumuþak dokularý debride etmek ve iyi bir vasküler yatak oluþturmaktýr. Yetersiz debridman büyük bir olasýlýkla nükse neden olur. Geniþ rezeksiyon sonrasý kemik ve yumuþak dokuda rekonstrüksiyon gerektiren defektler kalabilir. Ekipte enfeksiyon hastalýklarý uzmaný ve gerekebilecek serbest kas veya kas-kemik flepleri için plastik cerrahýn bulunmasý gerekir. Kemik defektinin olduðu durumlarda serbest fibula grefti ve Ýlizarov prensipleri ile kemik transportu planlanabilir. Cerrahi prensiplerin olduðu kadar antibiyoterapi prensiplerinin de ortopedistler tarafýndan bilinmesi gereklidir. Hem endosteal hem periosteal kan dolaþýmý bozulmuþ olan sekestr bölgesi, sistemik olarak verilen antibiyotiklerin penetre olabileceði bir odak deðildir. Ortopedik cerrahiler sonrasýnda yerleþtirilen implantlarýn ve çevre dokularýn üzerinde geliþen biyofilm tabakasý da vücudun savunma sistemlerini ve antibiyotikleri etkisiz hale getiren bir bariyer görevi yapar. Ayrýca çoðu olguda görülen fistüller sekonder enfeksiyona neden olurlar. Bu
68
nedenlerle, mikroorganizmalar üzerinde etkili olacak antibiyotik seçiminde hem kemik dokuya iyi geçiþ yapabilen, hem de biyofilm tabakasýný parçalayabilecek ilaçlar tercih edilmelidir(6,31,35). Kullanýlan antibiyotiðin bakterisidal etkisinin yaný sýra, kemik dokusuna yüksek oranda penetre olabilmesi önemlidir(10). Hayvan deneylerinde kemiðe en iyi geçiþ yapan ajanýn Klindamisin olduðu gösterilmiþtir. Sýrasý ile diðer antibiyotikler Vankomisin, Nafsilin, Tobramisin, Sefazolin, Sefalotindir(4). Günümüzde stafilokok osteomiyeliti tedavisi için kullanýlan antibiyotikler metisilin hassas stafilokoklar için penisilinaza dirençli penisilinler (nafsilin, metisilin, oksasilin) veya birinci kuþak sefalosporinlerdir. Metisilin dirençli stafilokok osteomiyelitlerinde ise seçenekler glikopeptidlerdir(2,43). Fakat klinik uygulamalarda, özellikle protez konmuþ olgularda bu antibiyotiklerin tek ajan olarak kullanýlmasý yetersiz kalabilmektedir. Bunun nedeni anaerob ortamda bu antibiyotiklerin minimum inhibitör konsantrasyon deðerlerinin artmasý, bakterisidal etkilerinin zayýf olmasý ve biyofilm tabakasýna karþý etkisiz kalmalarýdýr(44). Bunun için sistemik ya da lokal kombinasyon tedavileri düzenlenmiþtir. Sistemik kombinasyonlarda rifampin, kinolonlar ve makrolidler tercih edilmektedir. Çünkü bu antibiyotikler makrofaj içine girerek hücre içindeki mikroorganizmalarý yok edebilir ve biyofilm tabakasýný geçebilirler(45). Özellikle makrolidler, mikroorganizma üzerine çok etkili olmasa da biyofilm tabakasýna etkili olmasý nedeniyle kombinasyon tedavisinde tercih edilebilirler. Bir deneysel çalýþmamýzda gösterdiðimiz gibi makrolid grubu antibiyotiklerden olan klaritromisin, P. aeruginosa üzerine bakterisidal etkileri olmasa da bu mikroorganizmanýn yaptýðý biyofilm tabakasýný parçalayarak seftazidim ile yapýlan kombinasyon tedavisinin baþarýsýný arttýrmaktadýr(46). En iyi antimikrobiyal ajan ya da ajanlar kombinasyonu hangisidir gibi bir soruya verilecek en iyi cevabý Stengel ve arkadaþlarýnýn yayýnladýðý bir meta-analizde bulmaktayýz(47). Beta-laktam, kinolon, glikopeptid ve rifampin tedavilerinin karþýlaþtýrýldýðý 22 çalýþmanýn sonucunda, uzun süreli rifampin-siprofloksasin kombinasyonunun stafilokok enfeksiyonlarýnda etkin olduðundan, fakat çalýþmalarýn yöntemlerindeki eksiklikler nedeniyle tedaviler arasýnda karþýlaþtýrma yapýlmasýnýn zor olduðundan bahsedilmektedir. Genel kural antibiyotiklerin, implant yerleþtirilmeyen olgularda 6 hafta intra-
TOTBÝD (Türk Ortopedi ve Travmatoloji Birliði Derneði) Dergisi
2005 • Cilt: 4 Sayý: 1-2
Volkan Öztuna
venöz yolla verilmesidir. Kinolon grubunun eklendiði olgularda oral tedaviye geçiþ yapýlabilir(2,3). Fusidik asit de kombinasyon tedavilerinde baþarýlý sonuçlar veren bir ajandýr(48). Yeni bir preparat olan Linezolid hakkýnda iyi sonuçlar bulunmakla birlikte, daha fazla araþtýrma yapýlmasý gerekmektedir(49). Protez sonrasý ortaya çýkan enfeksiyonlarda, eðer gevþeme varsa sadece implantý çýkarmak ve lokal-sistemik antibiyoterapi uygulamak yetersiz kalacaktýr. Çünkü biyofilm tabakasý sadece yabancý cisim yüzeylerinde deðil, çevresindeki organik dokularda da oluþmuþtur. Bu biyofilm tabakasý, medüller kanalýn daha fazla oyulmasý ve burr kullanýlmasý ile mekanik olarak uzaklaþtýrýlmalýdýr(5,20). Erken dönemdeki (ilk 6 hafta) enfeksiyonlarda protez stabil ise, iyi bir debridman sonrasýnda antibiyoterapi ile implant çýkartýlmadan tedavi denenebilir. Özellikle rifampin-siprofloksasin kombinasyonu ile iyi sonuçlar alýnmýþtýr(50). Protezin çýkarýlamadýðý bu durumlarda standart tedavi süreleri uzatýlabilir hatta hayat boyu supresyon tedavileri önerilebilir(6). Sistemik uygulamalarda toksik etkileri ortaya çýkabilen antibiyotiklerin özellikle enfeksiyon sahasýnda yüksek konsantrasyonlara ulaþmasýný saðlamak için lokal antibiyotik uygulamalarý ve taþýyýcý sistemler geliþtirilmiþtir. Bunlar kemik çimentosu, kemik greftleri, alçý, polilaktat ve poliglikolat membranlar, Ca sülfat-fosfat, hidroksiapatit, amiloz-niþasta implantlarý gibi taþýyýcýlardýr(51-54). Günümüzde en çok uygulanan þekli ile gentamisin içeren metakrilat boncuklarýnýn kullanýlmasý, hem ölü sahanýn doldurulmasýný hem de lokal antibiyotik konsantrasyonunun yüksek tutulmasýný saðlar(55). Bu uygulama ile lokal antibiyotik konsantrasyonunun sistemik uygulamaya göre 200 kat fazla olduðu gösterilmiþtir(56). Kýsa dönem (10 gün), uzun dönem (90 gün) ve kalýcý uygulama gibi deðiþik þekillerde uygulanabilir. Biz de ratlarda yaptýðýmýz bir deneysel osteomiyelit çalýþmasýnda, sistemik teikoplanin tedavisine ek olarak fusidik asit içeren kemik çimentosu uygulamasýnýn, tek ajan kullanýlmasýna kýyasla enfeksiyonu daha fazla baskýladýðýný saptadýk(48). Biyoçözünür (biodegradable) olan taþýyýcý sistemler daha sonra çýkarýlmalarý gerekmediði için daha avantajlýdýrlar. Günümüzde antibiyotik salýnýmýný kontrol eden biyoçözünür taþýma sistemler üzerinde çalýþmalar sürmektedir. Son zamanlarda hiperbarik oksijenin, yapýlan cerrahi giriþime ek olarak kullanýlmasý durumunda
2005 • Cilt: 4 Sayý: 1-2
faydalý olabileceði belirtilmektedir. Enfekte ve nekrotik dokunun uzaklaþtýrýlmasýný takiben uygulanan tedavilerin lokal direnci arttýrdýðý, makrofaj göçünü hýzlandýrdýðý, özellikle diabetik hastalarda dokunun oksijenlenmesini arttýrýp neo-vaskülarizasyon saðladýðý ve bakterisidal etki gösterdiði bilinmektedir(31,57). Enfeksiyonlarýn oluþmamasý için önlemler almak, tedavi etmekten daha kolay, daha etkili ve çok daha ucuzdur. Elektif ortopedi ameliyatlarý öncesinde, hastalarýn olasý enfeksiyon odaklarýnýn taranmasý ve tedavisi (idrar yollarý vb.), operasyondan 30 dakika önce IV yolla baþlanacak bir antibiyotik profilaksisi, dezenfektanlarla yapýlacak iyi bir cilt temizliði, laminar hava akýmýnýn kullanýldýðý ve hastane enfeksiyon komitesi tarafýndan devamlý denetlenen ameliyathane ortamlarýnýn saðlanmasý ve operasyon sýrasýnda yumuþak doku ve kemikte yapýlacak iþlemlerde doku hasarý oluþturmamak için hassas olunmasý, enfeksiyon geliþtikten sonra yapýlacak iþlemlerden çok daha basit ve etkindir. Osteomiyelit patofizyolojisine ait bilgi birikimi arttýkça, enfeksiyona baðlý kemik hasarýný engelleyecek moleküler düzeyde yeni tedavi modaliteleri geliþecek ve hatta koruyucu aþýlama teknikleri klinik uygulamada geniþ yer alacaktýr.
Yazýþma Adresi:
Doç. Dr. Volkan Öztuna Eðriçam Mah., 12. cadde, Doktoroðlu 2 sitesi, B blok D:20, Mersin, 33169. e-posta: oztuna67@ mersin.edu.tr
Kaynaklar 1. Nair SP, Meghji S, Wilson M, Reddi K, White P, Henderson B: Bacterially induced bone destruction: mechanisms and misconceptions. Infect Immun 1996, 64(7):2371-80. 2. Lazzarini L, Mader JT, Calhoun JH: Osteomyelitis in long bones. J Bone Joint Surg 2004, 86-A(10):2305-18. 3. Lew DP, Waldvogel FA: Osteomiyelitis. N Engl J Med 1997, 336(14):999-1007. 4. Mader JT: Animal models of osteomiyelitis. Am J Med 1985, 78(suppl 6B):213-7. 5. Evans RP, Nelson CL, Lange TA: Pathophysiology of Osteomyelitis. In: Surgery of the musculoskeletal system, Mc Collister Ewarts (ed), Churchill Livingstone, 1990, s:19-35. 6. Brause DB: Infections with Prosthesis in Bones and Joints. In: Principles and Practice of Infectious Diseases, Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (eds) Churchill Livingstone, Philadelphia, 2005, s:1332-7. 7. Waldvogel FA, Vasey H: Osteomyelitis: the past decade. N Engl J Med 1980, 303(7):360-70.
TOTBÝD (Türk Ortopedi ve Travmatoloji Birliði Derneði) Dergisi
69
Osteomiyelit Patofizyolojisi ve Tedavi Prensipleri
8. Warner CW: Osteomyelitis. In: Campbell's Operative Orthopaedics, Canale ST (ed), Mosby Year Book, St. Louis,1998, s:578-600. 9. Kabak S, Tuncel M, Halici M, Tutus A, Baktir A, Yildirim C: Role of trauma on acute haematogenic osteomiyelitis aetiology. Eur J Emerg Med 1999, 6(3):219-22. 10. Norden CW: Lessons learned from animal models of osteomiyelitis. Rev Infect Dis 1988, 10(1):103-10. 11. Bowen TR, Widmaier JC: Host classification predicts infection after open fracture. Clin Orthop 2005, 433:205-11. 12. Mc Kissock W, Wright J, Miles AA: The reduction of hospital infections of wounds. A controlled experiment. Br Med J 1941, 2:375. 13. Millar SJ, Goldstein EG, Levine MJ, Hausmann E: Modulation of bone metabolism by two chemically distinct lipopolysaccharide fractions from Bacteroides gingivalis. Infect Immun 1986, 51(1):302-6.
üzerine etkileri. Artroplasti Artroskopik Cerrahi 2002, 13(2): 94-8. 25. Gristina AG, Rovers GD: An in vitro study of the effects of metal used in internal fixation on bacterial growth . J Bone Joint Surg (Proceedings) 1963, 45(A): 1104. 26. Darouiche RO, Landon GC, Patti JM, Nguyen LL, Fernau RC, McDevitt D, Greene C, Foster T, Klima M: Role of Staphylococcus aureus surface adhesins in orthopaedic device infections: are results model-dependent? J Med Microbiol 1997, 46(1):75-9. 27. Ryden C, Yacoub AI, Maxe I, Heinegard D, Oldberg A, Franzen A, Ljungh A, Rubin K. Specific binding of bone sialoprotein to Staphylococcus aureus isolated from patients with osteomiyelitis. Eur J Biochem 1989, 184(2):331-6. 28. Nilsson M, Frykberg L, Flock JI, Pei L, Lindberg M, Guss B: A fibrinogen-binding protein of Staphylococcus epidermidis. Infect Immun 1998, 66(6):2666-73.
14. Ishimi Y, Miyaura C, Jin CH, et al.: IL-6 is produced by osteoblasts and induces bone resorption. J Immunol 1990, 145(10):3297-303.
29. Howe RA, Spencer RC: Macrolides for treatment of Pseudomonas aeruginosa infections? J Antimicrob Chemother 1997, 40(2):153-5.
15. Riancho JA, Salas E, Zarrabeitia MT, Olmos JM, Amado JA, Fernandez-Luna JL, Gonzalez-Macias J: Expression and functional role of nitric oxide synthase in osteoblast-like cells. J Bone Miner Res 1995, 10(3):439-46.
30. Hudson MC, Ramp WK, Nicholson NC, Williams AS, Nousiainen MT: Internalization of Staphylococcus aureus by cultured osteoblasts. Microb Pathog 1995, 19(6):409-19.
16. Ishihara Y, Nishihara T, Maki E, Noguchi T, Koga T: Role of interleukin-1 and prostaglandin in vitro bone resorption induced by Actinobacillus actinomycetemcomitans lipopolysaccharide. J Periodontal Res 1991, 26(3 Pt 1):15560. 17. Franchi-Miller C, Saffar JL: The 5-lipoxygenase inhibitor BWA4C impairs osteoclastic resorption in a synchronized model of bone remodeling. Bone 1995, 17(2):185-91. 18. Yoon KS, Fitzgerald RH, Sud Jr S, Song Z, Wooley PH: Experimental acute hematogenous osteomiyelitis in mice. Influence of staphylococcus aureus infection on T-cell immunity. J Orthop Res 1999, 17(3):382-91. 19. Gresham HD, Lowrance JH, Caver TE, Wilson BS, Cheung AL, Lindberg FP: Survival of Staphylococcus aureus inside neutrophils contributes to infection. J Immunol 2000, 164(7):3713-22. 20. Lahiji A, Esterhai JL: Principles of Treatment of Infection and Antimicrobial Therapy. In: Chapman's Orthopaedic Surgey, Szabo MR, Marder R, Vince KG, Mann RA, Lane JM, McLain RF, Rab G (eds), Lippincott Williams&Wilkins, Philadelphia, 2001, s:3505-32. 21. Lambe DW Jr, Ferguson KP, Mayberry-Carson KJ, ToberMeyer B, Costerton JW: Foreign-body-associated experimental osteomyelitis induced with Bacteroides fragilis and Staphylococcus epidermidis in rabbits. Clin Orthop 1991, 266:285-94. 22. Castillo RC, Bosse MJ, MacKenzie EJ, Patterson BM: Impact of smoking on fracture healing and risk of complications in limb-threatening open tibia fractures. J Orthop Trauma 2005, 19(3):151-7. 23. Monzon M, Garcia-Alvarez F, Lacleriga A, Amorena B: Evaluation of four experimental osteomiyelitis infection models by using precolonized implants and bacterial suspensions. Acta Orthop Scand 2002, 73(1):11-9. 24. Öztuna V, Ersöz G, Coskun B, Kaya A, Çolak M, Kuyurtar F: Farelerde oluþturulan osteomiyelit modellerinde yabancý cisim uygulanmasýnýn lokal ve sistemik infeksiyon bulgularý
70
31. Lew DP, Waldvogel FA: Osteomyelitis. Lancet 2004, 364(9431):369-79. 32. Smeltzer MS, Gillaspy AF: Molecular pathogenesis of staphylcoccal osteomyelitis. Poult Sci 2000, 79(7):1042-9. 33. Menzies BE, Kourteva Y, Kaiser AB, Kernodle DS: Inhibition of staphylococcal wound infection and potentiation of antibiotic prophylaxis by a recombinant fragment of the fibronectin-binding protein of Staphylococcus aureus. J Infect Dis 2002, 185(7):937-43. 34. Gillaspy AF, Lee CY, Sau S, Cheung AL, Smeltzer MS: Factors affecting the collagen binding capacity of Staphylococcus aureus. Infect Immun 1998, 66(7):3170-8. 35. Gotz F: Staphylococcus and biofilms. Mol Microbiol 2002, 43(6):1367-78. 36. Baselga R, Albizu I, De La Cruz M, Del Cacho E, Barberan M, Amorena B: Phase variation of slime production in Staphylococcus aureus: implications in colonization and virulence. Infect Immun 1993, 61(11):4857-62. 37. Gracia E, Lacleriga A, Monzon M, Leiva J, Oteiza C, Amorena B: Application of a rat osteomiyelitis model to compare in vivo and in vitro the antibiotic efficacy against bacteria with high capacity to form biofilms. J Surg Res 1998, 79(2):146-53. 38. Amorena B, Gracia E, Monzon M, Leiva J, Oteiza C, Perez M, Alabart JL, Hernandez-Yago J: Antibiotic susceptibility assay for Staphylococcus aureus in biofilms developed in vitro. J Antimicrob Chemother 1999, 44(1):43-55. 39. Herrmann M, Vaudaux PE, Pittet D, Auckenthaler R, Lew PD, Schumacher-Perdreau F, Peters G, Waldvogel FA: Fibronectin, fibrinogen, and laminin act as mediators of adherence of clinical staphylococcal isolates to foreign material. J Infect Dis 1988, 158(4):693-701. 40. Hussain M, Heilmann C, Peters G, Herrmann M: Teichoic acid enhances adhesion of Staphylococcus epidermidis to immobilized fibronectin. Microb Pathog 2001, 31(6):261-70. 41. Maira-Litran T, Kropec A, Goldmann D, Pier GB: Biologic properties and vaccine potential of the staphylococcal poly-
TOTBÝD (Türk Ortopedi ve Travmatoloji Birliði Derneði) Dergisi
2005 • Cilt: 4 Sayý: 1-2
Volkan Öztuna
N-acetyl glucosamine surface polysaccharide. Vaccine 2004, 22(7):872-9. 42. Galliani S, Viot M, Cremieux A, Van der Auwera P. Early adhesion of bacteremic strains of Staphylococcus epidermidis to polystyrene: influence of hydrophobicity, slime production, plasma, albumin, fibrinogen, and fibronectin. J Lab Clin Med 1994, 123(5):685-92. 43. Marone P, Concia E, Andreoni M, Suter F, Cruciani M: Treatment of bone and soft tissue infections with teicoplanin. J Antimicrob Chemother 1990, 25(3):435-9. 44. Blaser J, Vergeres P, Widmer AF, Zimmerli W: In vivo verification of in vitro model of antibiotic treatment of device-related infection. Antimicrob Agents Chemother 1995, 39(5):1134-9. 45. Schwank S, Rajacic Z, Zimmerli W, Blaser J: Impact of bacterial biofilm formation on in vitro and in vivo activities of antibiotics. Antimicrob Agents Chemother 1998, 42(4):8958. 46. Kandemir O, Oztuna V, Milcan A, Bayramoglu A, Celik HH, Bayarslan C, Kaya A: Clarithromycin destroys biofilms and enhances bactericidal agents in the treatment of Pseudomonas aeruginosa osteomiyelitis. Clin Orthop 2005, 430:171-5.
50. Zimmerli W, Widmer AF, Blatter M, Frei R, Ochsner PE: Role of rifampin for treatment of orthopedic implant-related staphylococcal infections: a randomized controlled trial. Foreign-Body Infection (FBI) Study Group. JAMA 1998, 279(19):1537-41. 51. Gunal I, Seber S, Kiraz N, Turkay S, Oztuna V, Gokturk E: [In vitro evaluation of antibiotic diffusion from antibiotic impregnated xenografts] Rev Chir Orthop Reparatrice Appar Mot 1996, 82(1):59-62. 52. Calhoun JH, Mader JT: Treatment of osteomyelitis with a biodegradable antibiotic implant. Clin Orthop 1997, 341:206-14. 53. Dion A, Berno B, Hall G, Filiaggi MJ: The effect of processing on the structural characteristics of vancomycin-loaded amorphous calcium phosphate matrices. Biomaterials 2005, 26(21):4486-94. 54. Huneault LM, Lussier B, Dubreuil P, Chouinard L, Desevaux C: Prevention and treatment of experimental osteomyelitis in dogs with ciprofloxacin-loaded crosslinked high amylose starch implants. J Orthop Res 2004, 22(6):1351-7. 55. Stabile DE, Jacobs AM: Development and application of antibiotic-loaded bone cement beads. J Am Podiatr Med Assoc 1990, 80(7):354-9.
47. Stengel D, Bauwens K, Sehouli J, Ekkernkamp A, Porzsolt F: Systematic review and meta-analysis of antibiotic therapy for bone and joint infections. Lancet Infect Dis 2001, 1(3):17588.
56. Wahlig H, Dingeldein E, Bergmann R, Reuss K: The release of gentamicin from polymethylmethacrylate beads. An experimental and pharmacokinetic study. J Bone Joint Surg 1978, 60-B(2):270-5.
48. Ersoz G, Oztuna V, Coskun B, Eskandari MM, Bayarslan C, Kaya A: Addition of fusidic acid impregnated bone cement to systemic teicoplanin therapy in the treatment of rat osteomiyelitis. J Chemother 2004, 16(1):51-5.
57. Wang J, Li F, Calhoun JH, Mader JT: The role and effectiveness of adjunctive hyperbaric oxygen therapy in the management of musculoskeletal disorders. J Postgrad Med 2002, 48(3):226-31.
49. Rao N, Ziran BH, Hall RA, Santa ER: Successful treatment of chronic bone and joint infections with oral linezolid. Clin Orthop 2004, 427:67-71.
2005 • Cilt: 4 Sayý: 1-2
TOTBÝD (Türk Ortopedi ve Travmatoloji Birliði Derneði) Dergisi
71
