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ARTÍCULO POR INVITACIÓN

Origen fetal de las enfermedades del adulto Fetal origen of adult disorders Dr. Dalton Avila1 Dr. Francisco Mardones2 Dr. Arturo Cardona3 Dra. Marianela Rodriguez4 Dr. Samuel Karchmer5 RESUMEN Los cambios que se producen en el crecimiento y en el metabolismo de nutrientes durante la vida fetal representan una plasticidad adaptativa, de modo que el feto recibe según el ambiente en que se desenvuelve, una información que lo prepara para la vida postnatal mediante el desarrollo de una verdadera adaptación. Si por el contrario a esa información de escasez, se lo ubica luego del nacimiento en un ambiente de abundancia, se generan las condiciones para la presencia de alteraciones crónicas, como obesidad, patologías cardiovasculares, diabetes tipo II, síndrome metabólico, poliquistosis ovárica, etc. PALABRAS CLAVES: Epigenetica. Enfermedades de origen fetal. ABSTRACT Changes that occur during the growth fetal period are affecting nutrients metabolism and represent a human adaptation plasticity, that the fetus performs according to the environment in which it develops this information in order to prepare him to the postnatal life according to a true adaptation profile. If after this scarcity behavior, the newborn is placed in an abundance environment, conditions to produce chronic disorders such as obesity, cardiovascular disease, type II diabetes, metabolic syndrome, polycystic ovary syndrome are developed. KEYWORDS: Epigenetics. Diseases of fetal origin. ______________________ La adaptación genética es la capacidad de los organismos en su etapa de organización e inmadurez para ajustar las características de su desarrollo a las necesidades impuestas por el medio, generando cambios que tienen efecto duradero y que pueden

manifestarse en etapas posteriores de la vida, a través de mecanismos de ajuste como la acomodación y la plasticidad. La acomodación es una modificación reversible en la composición de los tejidos y en su metabolismo, mientras que la plasticidad, se relaciona íntimamente con el fenómeno de la programación metabólica precoz y es una adaptación funcional o estructural permanente, que se genera cuando un estímulo o agresión actúa en un periodo sensible de la vida, produciendo un cambio en la estructura o la función de un organismo. Los cambios que se producen en el crecimiento y en el metabolismo de nutrientes durante la vida fetal representan una plasticidad adaptativa, de modo que el feto recibe según el ambiente en que se desenvuelve, una información que lo prepara para la vida postnatal mediante el desarrollo de una verdadera adaptación. Si por el contrario a esa información de escasez, se lo ubica luego del nacimiento en un ambiente de abundancia, se generan las condiciones para la aparición de trastornos crónicos como, obesidad, enfermedades cardiovasculares, diabetes tipo II, síndrome metabólico, poliquistosis ovárica, etc.(8,19) Sociedad Iberoamericana para el Estudio de alteraciones fetales que generan enfermedades del adulto. (1, 2, 3) La reducción del aporte proteico en ratas preñadas genera la predisposición para que sus crías nazcan con tendencia a desencadenar enfermedad hipertensiva, que usualmente logran compensarla hasta que su soporte metabólico pierde esta capacidad de protección, comienzan a elevar sus niveles de tensión vascular y desarrollan la hipertensión arterial. El déficit de nutrientes genera también en el riñón fetal una disminución del número de nefronas, carencia

1 Gineco Obstetra. Perinatologo. Profesor de Investigación Cientifica. Univ. Guayaquil 2 Profesor Titular Salud Publica. Pontificia Univ Católica de Chile. Presidente Sociedad DOHa Iberoamerica 3 Pediatra Neonatologo. Jefe Neonatologia. Univ Nac. Auton. Mexico. Director Instituto Nacional Perinatologia. Mexico 4 Pediatra Neonatologa. Master en Investigacion. Doctor en Ciencias Médicas. Montevideo . Uruguay 5 Gineco Obstetra. Perinatologo. Profesor y Director Posgrado GinecObstet. Univ Nacional Autonoma Mexico. Federacion Latinoamericana de Asociaciones de Medicina Perinatal 1,4,5 Sociedad Iberoamericana para el Estudio de alteraciones fetales que generan enfermedades del adulto 1,2,3,4 Guayaquil. Ecuador

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que es permanente durante el resto de la vida ya que la nefrogénesis termina antes del nacimiento. (13,17) El crecimiento y el desarrollo intrauterino estarían determinados además por un factor adicional, la capacidad del feto para utilizar los nutrientes que en ocasiones depende de la función trofoblastica, ya que la insuficiencia placentaria ocasionada por el inadecuado desarrollo de su lecho vascular produce lentitud e infartos en el tejido de este órgano, reduciendo la masa de las zonas funcionantes y causando disminución en el crecimiento fetal, por carencia en el aporte de oxígeno y nutrientes. Estos neonatos generan un desarrollo compensador, definido como una aceleración del ritmo de crecimiento que continúa hasta alcanzar patrones normales, lo que es propio de muchos niños nacidos con bajo peso para su edad gestacional y que en el desarrollo de la primera infancia incrementan su peso con un mayor índice de masa corporal, resistencia a la insulina y cifras más altas de tensión arterial en especial durante la adolescencia, cuando son comparados con aquellos de su misma edad que no presentaron bajo peso al nacimiento. El desarrollo recuperador puede influir a largo plazo en la regulación metabólica al favorecer la aparición de obesidad durante la vida adulta. Los niños sometidos a desnutrición intrauterina pueden presentar un rápido crecimiento recuperador postnatal como un mecanismo compensador de la inhibición previa durante su crecimiento fetal. (1,4,7) La plasticidad durante el desarrollo implica, por tanto, que un mismo genotipo pueda expresarse mediante distintos fenotipos, según predominen diferentes condiciones ambientales. De este modo, se proporciona a las especies un mecanismo más rápido de adaptación en respuesta al cambio ambiental, que si únicamente se apoyaran en los procesos genéticos clásicos. Por esta razón, está suficientemente claro que aunque el potencial de crecimiento intrauterino está determinado por el genoma, su factor condicionante es el ambiente hormonal y nutritivo en el que se encuentra inmerso el feto. En consecuencia, un ambiente desfavorable provocará secuelas a corto y largo plazo que podrán ser distintas para cada órgano y sistema en relación a la edad gestacional en que acontecen. (5,14,28) El medioambiente en el que se encuentran el feto y la madre, altera en forma irrevocable el resto de la vida del nuevo individuo y algunas de esas limitaciones adquiridas se transmiten a los hijos y con frecuencia también a los hijos de ellos, concepto que en los últimos diez años resulta ser el soporte básico de la

epigenetica, que es la rama de la biología que estudia los cambios heredables en la función génica que se producen sin variación en la secuencia del ADN y que aplicados a la salud materna, fetal, neonatal e infantil, registran resultados que demuestran que el desarrollo gestacional tiene efectos insospechados en el largo plazo, porque es en esa etapa en la que el organismo humano se programa para la vida adulta y sus mecanismos generadores se desencadenan con la reducción del número de células en áreas claves durante el periodo embrional y fetal. (10,12,15). Varios estudios epidemiológicos y algunos experimentales, sugieren que los efectos de la programación fetal no se limitan exclusivamente a la primera generación y que esos mecanismos epigenéticos, son los responsables de la herencia transgeneracional no genómica, que son relativamente estables y hereditarias y coinciden en señalar que estos cambios se relacionan a las características de la nutrición desde la época preconcepcional y durante el embarazo, dando posteriormente origen a enfermedades crónicas del adulto. Pero en los casos en que el fenotipo de esterilidad esta marcado, este factor se transfiere a través de la línea germinal a las siguientes generaciones, dando lugar a cambios heredables provenientes de la expresión génica sin modificaciones de la secuencia de ADN. (11,16,20,26) Tambien es evidente que ninguno de los cambios moleculares altera el código genético, pero cuando se añaden estos grupos químicos al ADN o a sus proteínas asociadas, modifican la expresión de los genes. A su vez, estos cambios alteran la función celular o de un conjunto de células y esos patrones de modificación inciden durante un período crítico del desarrollo que puede permanecer durante el resto de la vida, dando origen a consecuencias que tienen un enorme impacto en la salud humana. (9,18) La epigenética proporciona la explicación a estas evidencias, porque si bien se genera con las sutiles variaciones estructurales que tienen lugar en los genes alterando su expresión, no se produce un cambio en la secuencia de los nucleótidos. En definitiva, no se trata de otra cosa que modificaciones que se transmiten a generaciones subsiguientes, cambios heredables en la función génica que son responsables de algunos tipos de enfermedades, algunas de ellas que no conocíamos su origen, por lo que la aplicación de estas nociones a la prevención y eventual tratamiento podrían tener enormes implicaciones en salud pública. (25,34,37,40) Los nutrientes que recibe el embrión son dependientes Rev. Latin. Perinat. 18 (3) 2015

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de sustancias ingeridas por la madre desde la época preconcepcional, que se comportan como donantes de grupos metilo y cofactores, tales como la metionina, la colina, el ácido fólico y la vitamina B12, que son fuentes básicas de unidades que ceden un átomo de carbono a compuestos orgánicos que participan en las reacciones de metilación y son elementos críticos en su metabolismo y por lo tanto, su utilidad como suplemento dietético debe empezar en la época preconcepcional, ya que su administración recién en el primer trimestre del embarazo podría no ser suficiente, debido a que varias estructuras orgánicas se producen entre las semanas 3 y 7 de gestación, como ocurre con el cierre del tubo neural. (27,32,38) La hipermetilación interviene en distintas áreas génicas, lo cual está relacionado directamente al proceso de transformación de las proteínas de la histona, especialmente a través de la acetilación de la lisina. El criterio de que la metilación del ADN debilita al gen mientras que la acetilación de la histona lo estimula, se ha identificado por la generación de cientos de modificaciones epigenéticas diferentes a partir de las proteínas de la histona. Estas alteraciones perturban la expresión génica pero no siempre en el mismo sentido ni con la misma intensidad y son más plásticas que las inducidas por la metilación y pueden surgir como respuesta a pequeños estímulos que varían enormemente. (33,36) En el genoma humano se acumulan mutaciones que permanecen en los transposones, que son elementos incapaces de efectuar cambios geneticos ya que permanecen inactivos por una metilación epigenética; sin embargo, cuando escapan a su silencio convencional interfieren por diversas vías con la expresión de genes vecinos, dejando en evidencia que su transcripción puede ser regulada a través de la metilación. (35,39). Barker y cols. (2,3) demostraron que las alteraciones nutricionales durante el embarazo favorecen la incidencia en el peso bajo o alto al nacer, promoviendo grupos de elevado riesgo para desarrollar componentes del síndrome metabólico (SM) y resistencia a la insulina (RI), los que a su vez tienen clara tendencia para generar enfermedades cardiovasculares y diabetes (4) que suelen aparecer durante la niñez, la adolescencia y aún en épocas más tardías de la vida. (24,29). Varios autores, como Mardones (21-23 ), Cardona (6) y Salamanca (31), señalan la relación epigénetica con una mayor incidencia de patologías inmunológicas, lo que abre un campo muy importante de investigación para muchas enfermedades cuyo

origen esta todavía incierto. Al respecto, se ha presentado evidencia epidemiológica y experimental que vincula la obesidad, el síndrome metabólico (SM) y algunas enfermedades crónicas de origen inmunológico, con el crecimiento y estado nutricional intrauterino. A esta adaptación que se la denomina programación y se produce durante el desarrollo fetal de los niños que enfrentan en su etapa gestacional procesos hemodinámicos de restricción, se adjuntan las consecuencias metabólicas de origen, que luego trascienden durante la infancia y la niñez temprana determinando predisposición a patologías vasculares, endocrinas o metabólicas que inducen sobrepeso y obesidad y se hallan ligadas a los patrones de crecimiento desde el embarazo hasta la niñez. (30, 35, 39). Varios reportes han mostrado consistentemente una asociación inversa entre el peso al nacer y la obesidad en niños, adolescentes y adultos. El período postnatal es un tiempo de plasticidad metabólica en que los factores nutricionales pueden tener gran influencia a largo plazo, poniendo al niño en una trayectoria particular de desarrollo, por esta razón, los neonatos de bajo peso al nacer pueden ser especialmente susceptibles a una rápida ganancia de peso y tienden a registrar concentraciones de colesterol total, colesterol LDL, apoproteína B, fibrinógeno y factor VII más elevados. Estudios ecográficos efectuados para medir el grosor y establecer características de la aorta del feto, así como reportes necrópsicos de neonatos, afirman que tanto el hipocrecimiento intrauterino, la macrosomía asociada a diabetes materna, la exposición intrauterina a la hipercolesterolemia generan cambios vasculares sugestivos de primeras manifestaciones de la ateroesclerosis, ya que, tanto la desnutrición fetal produce cambios endoteliales graves que afectan a su función, como la exposición a largo plazo de una dieta rica en grasas genera el mismo proceso en la edad postnatal. (7,9,13) En varios países (16,29,35,39) se ha detectado que la obesidad está aumentando en la niñez y la adolescencia y de acuerdo a Mardones (22) en una serie de 153.000 niños chilenos de 6 a 8 años de edad que cursan educación pública y particular, el 70% presentaron obesidad (peso/talla sobre 2 D.S. según NCHS/OMS). Al comparar los registros de esta población entre el 2008 y el 2013, el 20,8% de estos niños tuvieron un claro incremento ponderal, pero lo mas sorprendente es que el 65% registraban restricción del crecimiento en su etapa gestacional (24,30). Sin embargo, no es el único factor en las causas Rev. Latin. Perinat. 18 (3) 2015

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perinatales que pueden intervenir en la epidemia de obesidad, porque influye también la edad gestacional al momento del nacimiento, porque se observa que los niños nacidos de término, 38 a 42 semanas, tuvieron un riesgo reducido de obesidad al compararlos con los nacidos pretérmino ≤ 37 semanas. También el retraso de talla (talla/edad bajo 2 D.S. según NCHS/ OMS) esta vinculado al antecedente de restricción del crecimiento intraúterino, aumentando su prevalencia cuando la obesidad o simplemente el incremento de peso se puso en evidencia antes de los tres años de edad y mas aún si se acompaña de mayor resistencia insulínica (7,16,39). La epigenética es además, una manera lógica de explicar los cambios fenotípicos en los gemelos monocigóticos. Individuos genéticamente idénticos se muestran distintos ya al nacimiento y esas diferencias se hacen más pronunciadas con la edad y la exposición a diferentes ambientes. En el reporte de Lewis (7) se registra un importante análisis proveniente de gemelos que mostraron evidente asociación del crecimiento fetal restringido con la hipertensión arterial del adulto, lo que ocurre en forma independiente de factores de actividad genética (11,15). La asociación entre peso al nacer, riesgo de intolerancia a la glucosa y diabetes mellitus tipo II en adultos, se reporta en el 40% en la categoría de peso más bajo al nacimiento (< 2.475 g), para luego descender gradualmente hasta la categoría de 3.825 4.275 g donde se ubica en el 12%. Sin embargo, en sujetos con alto peso al nacer esta prevalencia vuelve a subir, aunque discretamente. La misma asociación se revela para los nuevos casos que en número de 50.000 se registran cada año con enfermedades cardiovasculares en el Reino Unido, en los que la prevalencia de mortalidad infantil es 5 veces mas alta. (1). Otro grupo de riesgo son los neonatos con peso al nacer ≥ 4000 g, cuya proporción actual es cercana a 9%, que representan solo en Chile a 25.000 nacimientos anuales, lo que corresponde a un incremento del 9% en los últimos 15 años. (9,14) Las conclusiones recientes sobre cinco estudios (5,21,29,35,40) realizados en zonas del mundo donde la desnutrición materno-infantil es prevalente (Guatemala; India; Indonesia; Brasil; Sudáfrica), fueron que la malnutrición materna en la época preconcepcional y durante el embarazo causa un daño irreversible sobre la talla del adulto, el rendimiento escolar, el ingreso económico y el crecimiento corporal en la generación siguiente.(8). Los datos

de países desarrollados muestran que escolares con antecedente de bajo peso al nacimiento (BPN) tienen una función cognitiva más baja, lo cual correlaciona con menos años de estudio, menor productividad y menor nivel de ingresos (9,27,35). Esta asociación se ha observado en todo el rango ponderal al nacimiento, pero es más marcada en los niños pretérmino o con muy bajo peso por restricción del crecimiento, aunque esta influencia puede ser modificada en la vida postnatal por factores socioeconómicos. Todas las evidencias apuntan a que si la madre se expuso a la malnutrición sólo en los últimos meses del embarazo, los recién nacidos fueron de bajo peso; pero cuando el proceso empezó desde los tres primeros meses de gestación aunque los niños tuvieron peso normal, registraron tasas altas de obesidad, al contrario de aquellos que nacieron pequeños y que en el resto de sus vidas permanecieron con bajas tasas de obesidad. También se ha podido demostrar que la desnutrición en el inicio de la gestación se asoció a cambios en el perfil lipídico, aumento de la adiposidad abdominal y riesgo aumentado de enfermedad coronaria; mientras que, la desnutrición en cualquier momento del embarazo se asocia a la alteración en la homeostasis de la glucosa. Otra característica registrada es que los sujetos expuestos al hambre al inicio de la gestación desarrollaron una apetencia mayor por las grasas, generando un perfil lipídico más aterogénico. De modo que los eventos que tienen lugar en los primeros tres meses de desarrollo pueden afectar al individuo durante el resto de su vida, lo cual es completamente concordante con el modelo de programación fetal y su base epigenética, afirmando que en períodos precoces del embarazo, cuando diferentes tipos celulares se están desarrollando, las proteínas epigenéticas son vitales para establecer los patrones de expresión. (7,13,14). Una alteración metabólica mayor por una disminución dramática de la disponibilidad de alimentos, distorsiona significativamente los procesos epigenéticos que tienen lugar en las células fetales, que cambian metabólicamente en un intento de conservar el crecimiento en función del aporte menor de nutrientes. Las células pueden modificar su expresión génica para compensar la pobre nutrición y los patrones de expresión pueden fijarse para el futuro debido a las modificaciones epigenéticas de los genes. Por eso, no sorprende que precisamente los hijos de madres malnutridas al principio del embarazo sean los obesos, ya que sus células fueron programadas para un aporte limitado de alimentos y esta orden persistió Rev. Latin. Perinat. 18 (3) 2015

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con el perfil epigenómico de los genes metabólicos clave, aunque la condición ambiental desapareció. (3,11,15) En resumen, las condiciones que conducen a la restricción del crecimiento intrauterino tienen consecuencias a largo plazo sobre la salud del adulto. La evidencia experimental y epidemiológica es abrumadora en el sentido de que los supervivientes a la adversidad intrauterina muestran un irreversible fenotipo ahorrador. Esta programación intrauterina constituye una ventaja evolutiva si las condiciones adversas experimentadas intraútero se mantienen en la vida postnatal, ocasionando también la afectación de las generaciones subsiguientes en un esquema de epigenotipo ahorrador. Información adicional: el conjunto de la investigación básica, clínica y epidemiológica aplicada al conocimiento de los efectos del crecimiento temprano ha dado origen a la Developmental Origins of Health and Diseas, DOHaD, (Sociedad Mundial para el Estudio del Origen Temprano de la Salud y la Enfermedad), cuyos objetivos son promover la investigación científica del desarrollo humano temprano, su relación con las enfermedades crónicas en la edad adulta y la aplicación de estrategias de salud pública para su prevención. El primer congreso del área iberoamericana se celebró en Ponta Grossa, Brasil, en noviembre del 2014. BIBLIOGRAFÍA 1. Armitage JA, Poston L&Taylor PD. Developmental origins of obesity and the metabolic syndrome the role of maternal obesity frontiers. Hormone Research 2008;36:73-84. 2. Barker D, Osmond C, Golding J, et al. Growth in utero, blood pressure in childhood and adult life, and mortality from cardiovascular disease. BMJ. 1989; 298 (6673), 564-567. 3. Barker DJ, Hales CN, Fall CH et al: Type 2 (noninsulin dependent) diabetes mellitus, hypertension and hyperlipidaemia (syndrome X): relation to reduced fetal growth. Diabetologia (1993) 36: 62-67 4. Barker DJP. Fetal origins of coronary heart disease. BMJ 1995;311:171-4. 5. Bove I, Mardones F, Klaps L, Domínguez A. Asociaciones entre el crecimiento prenatal y la antropometría materna en el Uruguay. Nutr Hosp 2014; 30 (3): 643-649. 6. Cardona A. , Romero S., Esquivel J.: Programacion fetal. Aspectos clínicos y epidemiológicos de las enfermedades del adulto. En: Avila D., Bianchi A.,

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