OCHRONA RADIOLOGICZNA W MEDYCYNIE

OCHRONA RADIOLOGICZNA W MEDYCYNIE Materiał dydaktyczny dla Wydziału Fizyki Politechniki Warszawskiej w ramach bloku wykładów

pt.: „Podstawy Bezpieczeństwa Jądrowego i Ochrony Radiologicznej”

Zadanie nr 33 „Modyfikacja kształcenia na Wydziale Fizyki w zakresie wykorzystywania technik i technologii jądrowych w gospodarce narodowej” Projekt „Program Rozwojowy Politechniki Warszawskiej” współfinansowanego przez Unię Europejską w ramach Europejskiego Funduszu Społecznego (Program Operacyjny Kapitał Ludzki)

Opracował

Dr Paweł Krajewski Centralne Laboratorium Ochrony Radiologicznej

Warszawa grudzień 2009

1

OCHRONA RADIOLOGICZNA W MEDYCYNIE

Spis treści 1

Procedury radiodiagnostyczne ......................................................................................................................... 4

2

Procedury w teleradioterapii i brachyterapii .................................................................................................... 4

3

4

2.1

Zasady planowania teleradioterapii......................................................................................................... 4

2.2

Radioterapia 3D ....................................................................................................................................... 6

2.3

Radioterapia konformalna ....................................................................................................................... 7

2.4

Kolejne etapy przygotowania planu leczenia ........................................................................................... 7

2.5

Radioterapia stereotaktyczna .................................................................................................................. 8

2.6

Radioterapia IMRT ................................................................................................................................... 9

2.7

Radioterapia IGRT .................................................................................................................................... 9

2.8

Napromienianie całego ciała ................................................................................................................... 9

2.9

Brachyterapia ......................................................................................................................................... 10

Radionuklidy w medycynie nuklearnej ........................................................................................................... 14 3.1

Specyfika medycyny nuklearnej............................................................................................................. 14

3.2

Radiofarmaceutyki i ich właściwości farmakologiczne .......................................................................... 15

3.2.1

Radiofarmaceutyki diagnostyczne ..................................................................................................... 15

3.2.2

Radiofarmaceutyki terapeutyczne ..................................................................................................... 16

3.3

Radionuklidy stosowane w radiofarmacji .............................................................................................. 16

3.4

Właściwości i rodzaje radiofarmaceutyków........................................................................................... 18

3.5

Mechanizmy lokalizacji radiofarmaceutyków w organizmach żywych .................................................. 20

3.6

Charakterystyka radionuklidów najczęściej stosowanych w medycynie nuklearnej ............................. 23

Ogólne zasady ochrony przed promieniowaniem w zakładach medycyny nuklearnej .................................. 24 4.1

Ochrona przed narażeniem zewnętrznym ............................................................................................. 24

4.2

Ochrona przed narażeniem wewnętrznym ............................................................................................ 25

4.3

Ochrona radiologiczna pacjenta i osób stykających się z pacjentem..................................................... 25

4.4

Wymagania dotyczące pomieszczeń i organizacji pracy ........................................................................ 26

4.5

Odpady promieniotwórcze w zakładach medycyny nuklearnej ............................................................ 27

4.6

Zadania inspektorów ochrony radiologicznej w placówkach służby zdrowia ........................................ 27

5 Ustawodawstwo w zakresie ochrony radiologicznej przy stosowaniu promieniowania jonizującego dla celów medycznych ............................................................................................................................................................ 30

2

5.1

Podstawy prawne .................................................................................................................................. 30

5.2

Zasady ochrony radiologicznej w odniesieniu do zastosowań medycznych .......................................... 31

5.3

Strategia ochrony pacjenta .................................................................................................................... 31

OCHRONA RADIOLOGICZNA W MEDYCYNIE

6

7

5.4

Specyficzne wymagania prawne ............................................................................................................ 32

5.5

Koncepcja poziomów referencyjnych przy badaniach radiologicznych ................................................. 33

5.6

Poziomy referencyjne (wskaźnikowe) .................................................................................................... 34

5.7

Zasady kontroli jakości aparatury .......................................................................................................... 35

Dozymetria pacjenta w diagnostyce rentgenowskiej i radiologii zabiegowej ................................................ 37 6.1

Dozymetria dawek ................................................................................................................................. 37

6.2

Dozymetria dawek terapeutycznych ...................................................................................................... 37

6.3

Rodzaje detektorów stosowanych w dozymetrii dawek terapeutycznych ............................................ 38

6.4

Dozymetria in vivo ................................................................................................................................. 39

6.5

Audyty dozymetryczne .......................................................................................................................... 39

6.6

Audyt wysyłkowy TLD ............................................................................................................................ 40

6.7

Detektory filmowe ................................................................................................................................. 40

6.8

Dozymetry termoluminescencyjne (TLD ThermoLuminescent Dosemeter).......................................... 40

6.9

Dozymetry półprzewodnikowe .............................................................................................................. 41

6.10

Rodzaje fantomów ................................................................................................................................. 42

6.11

Matryce detektorów 2wymiarowe i 3wymiarowe................................................................................. 42

Wypadki i zdarzenia radiacyjne w postępowaniu medycznymi ...................................................................... 43 7.1 Przepisy dotyczące wypadków związanych ze stosowaniem promieniowania jonizującego w radioterapii oraz szczegółowe zasady zapobiegania tym wypadkom ................................................................. 43 7.2

Przyczyny wypadków radiacyjnych w radioterapii ................................................................................. 47

7.2.1

Braki w wykształceniu i przygotowaniu specjalistycznym ................................................................. 48

7.2.2

Braki w procedurach i protokołach .................................................................................................... 48

7.2.3

Usterki aparatury ............................................................................................................................... 48

7.2.4

Niewłaściwa komunikacja brak przekazywania informacji ................................................................ 48

7.2.5

Brak niezależnych kontroli ................................................................................................................. 48

7.2.6

Nieuwaga i bezmyślność .................................................................................................................... 48

3

OCHRONA RADIOLOGICZNA W MEDYCYNIE

1

Procedury radiodiagnostyczne

Najbardziej rozpowszechnioną w diagnostyce techniką rentgenowska jest nadal radiografia z obrazowaniem na błonie rentgenowskiej. Jednym z pierwszych odkryć, które znacznie obniżyło dawki, było zastosowanie pierwiastków z grupy ziem rzadkich do wytworzenia fluorescencyjnych okładek wzmacniających, umieszczanych w kasecie rentgenowskiej. Pierwsze okładki zastosowano w latach 1970 i obecnie stanowią one standard w radiografii. Rozwijająca się radiologia zabiegowa wymagała obrazowania dynamicznego. Do tego celu również wykorzystano ekrany fluorescencyjne, na których powstawał i mógł być obserwowany obraz w czasie rzeczywistym. Obecnie coraz częściej stosowana jest technika video, a ostatnio również techniki cyfrowe. Niektóre tkanki miękkie można obrazować wprowadzając do organizmu człowieka środki kontrastujące, np. bar do przewodu pokarmowo‐trawiennego, czy jod do układu moczowego. Prawdziwą rewolucję wywołało w ostatnim czasie wprowadzenie technik tomograficznych, opartych na komputerowej analizie i przetwarzaniu danych cyfrowych. Znaczenie tomografii komputerowej wynika z faktu, że jest ona w stanie dostarczyć obrazy przekrojów przez ciało pacjenta. Obrazy pojedynczych warstw (skanów) uzyskuje się poprzez napromienianie pacjenta wąską, wachlarzową wiązką promieniowania z obracającej się wokół ciała pacjenta lampy rentgenowskiej. Tomografia komputerowa może zapewnić bardzo dobrą jakość obrazów, ale jednocześnie dawka pochłonięta jest istotnie wyższa niż przy klasycznej radiografii. Ze względu na wysoką użyteczność kliniczną tomografia komputerowa rozwija się bardzo szybko i w wielu krajach europejskich stanowi obecnie prawie 10% wszystkich badań radiodiagnostycznych, a jej udział w dawce zbiorowej może przekraczać 50%. W diagnostyce rentgenowskiej wykorzystuje się promieniowanie X z zakresu energii od 15 do 160 keV. Wartości energii dla poszczególnych technik obrazowania dobierane są do właściwości tkanek będących obiektem obrazowania oraz typu zastosowanego detektora promieniowania. Cały powyższy obszar energii promieniowania wykorzystywany jest tylko w rentgenowskiej tomografii komputerowej. Inne techniki radiodiagnostyczne korzystają zwęższych zakresów energii. Na przykład w mammografii korzysta się z zakresu od 18 do 23 keV, wykorzystując promieniowanie charakterystyczne molibdenu o energii 17,4 keV i 19,6 keV. Mimo stosowania zabezpieczeń, w medycynie zdarzają się wypadki radiologiczne. Podwyższone ryzyko występuje tam, gdzie stosowane są wysokie dawki, a więc w radiologii zabiegowej i w radioterapii. Do większości tych wypadków doszło wskutek braku wiedzy, lub typowych błędów systemowych. Wypadki w radiologii zabiegowej były przede wszystkim skutkiem ograniczonej wiedzy, co do możliwości oferowanych przez aparaturę radiologiczną. Analiza około 100 poważnych wypadków uszkodzenia skóry i ciała pacjentów wykazała, że większości z tych uszkodzeń, a w szczególności wszystkich ciężkich uszkodzeń, można było uniknąć, bez negatywnych skutków z punktu widzenia osiągnięcia celu przeprowadzanego zabiegu medycznego. Narażenie personelu medycznego wynika z wykonywanych czynności w ramach procedur radiologicznych. Pod pojęciem „źródło narażenia” rozumie się tu daną sytuację powodującą narażenie, a nie tylko konkretne źródło promieniowania (lampę rentgenowską, izotop). Pracownik powinien być poinformowany o istocie narażenia i musi rozumieć zasady ochrony odpowiednie dla jego stanowiska pracy. Narażenie pracowników powinno być monitorowane poprzez środowiskowe lub/i indywidualne dozymetry, na ogólnych zasadach stosowanych wobec osób pracujących w warunkach narażenia na promieniowanie jonizujące.

2 2.1

Procedury w teleradioterapii i brachyterapii Zasady planowania teleradioterapii

Współczesna teleradioterapia wykorzystuje do napromieniania pacjentów liniowe akceleratory medyczne. Zastosowanie aparatów z źródłami izotopowymi Co ‐60 jest cora z rzadsze, w niektórych krajach jest już zabronione. Powstaje natomiast coraz więcej ośrodków stosujących w radioterapii wiązki protonów, a także 4

OCHRONA RADIOLOGICZNA W MEDYCYNIE cięższych jonów, jednak jest to liczba marginalna. Akceleratory generują wiązki fotonów (energie 4 – 20 MV) i elektronów (energie 6 – 22 MeV). Wiązki elektronów, których zasięg w tkankach jest krótki (w przybliżeniu zasięg w cm równy jest liczbowo połowie energii elektronów w MeV) i służą do napromieniania zmian położonych blisko powierzchni ciała. Wiązki fotonów o wysokiej energii mają zdolność penetracji tym większą im większa jest ich energia. Wiązka 4 MV ma podobną zdolność penetracyjną co wiązka aparatu kobaltowego Co‐60. Maksimum dawki pochłoniętej od wiązki fotonów znajduje się blisko powierzchni obiektu napromienianego. Dla energii 4 MV jest to około 0,5 cm, dla energii 15 MV to około 2,5 cm.

Rysunek 2.1-1. Spadek dawki wraz z głębokością w ośrodku dla wiązek fotonów o różnych energiach.

Rysunek 2.1-2. Rozkład dawki w poprzek wiązek fotonowych o różnych energiach na głębokości 10 cm. Widać gwałtowny spadek dawki na krawędziach wiązki i wysoką jednorodność dawki w obszarze pola promieniowania.

Dlatego też, aby napromienić obiekt znajdujący się głębiej należy posłużyć się układem kilku wiązek skierowanych na obszar do napromieniania z kilku kierunków. Proste plany leczenia to układy ‐3 wiązek 2 promieniowania, plany bardziej złożone to układ 3 –5 wiązek. W niektórych, bardziej skomplikowanych przypadkach, liczba wiązek może być większa. Jeżeli rozmiary obiektu napromienianego są niewielkie, tak jak to jest w przypadku głowy i szyi, to stosuje się wiązki o niższych energiach, gdyż w przypadku wiązek o bardzo wysokiej energii dawki pochłonięte przy wyjściu wiązki mogą okazać się za wysokie. 5

OCHRONA RADIOLOGICZNA W MEDYCYNIE W przypadku pacjentów o dużych wymiarach w obszarze klatki piersiowej lub miednicy stosuje się wysokie energie wiązek fotonów. Należy tutaj zauważyć, że wiązki fotonowe używane są znacznie częściej niż wiązki elektronów, w

stosunku około 1:10.

Rysunek 2.1-3. Spadek dawki wraz z głębokością wośrodku dla wiązek elektronów o różnych energiach.

2.2

Radioterapia 3D

Przez wiele lat rozwoju metod radioterapii planowanie leczenia opierało się jedynie na konwencjonalnych zdjęciach rentgenowskich i innych badaniach klinicznych. Obrys pacjenta uzyskiwano bardzo niedokładnymi metodami, a pozycję narządów pacjenta wrysowywano wewnątrz tego obrysu na podstawie obrazów z atlasów anatomicznych. Dokonywano tego tylko w jednym przekroju poprzecznym pacjenta. Uzyskiwane obrazy były niedokładne, a oparcie się na jednym przekroju pacjenta prowadziło do napromieniania dużych obszarów tkanek zdrowych. Obliczanie dawek pochłoniętych wykonywano ręcznie w niewielu punktach obszaru napromienianego przy założeniu, że tkanki są jednorodne. Dopiero gwałtowny rozwój techniki komputerowej zmienił tę sytuację. Pojawiły się tomograficzne skanery komputerowe, które dostarczały dane o anatomii pacjenta oraz niejednorodnościach tkanek. Powstały komputerowe systemy obliczenia rozkładów dawek, początkowo w jednej płaszczyźnie przekroju pacjenta, a następne w płaszczyznach do niej równoległych. Systemy takie określa się skrótem TPS (Treatment Planning System). Obecnie każdy nowoczesny ośrodek radioterapii wyposażony jest w tomograficzny skaner CT dostarczający obraz przekrojów poprzecznych pacjenta w dowolnych odstępach ‐10 mm. 2 Nowoczesne systemy TPS potrafią na ich podstawie odtworzyć anatomię pacjenta w trzech wymiarach. Potrafią one także obliczać rozkłady dawek od dowolnie ułożonych wiązek, uwzględniając niejednorodności tkanek, kąt padania wiązek, etc. Rozkłady takie obliczane są w całym obszarze napromienianym w trzech wymiarach. Z tego powodu tak realizowana radioterapia nazywana jest radioterapią trójwymiarową 3‐D (Three Dimensional).

6

OCHRONA RADIOLOGICZNA W MEDYCYNIE

Rysunek 2.2-1. Rozkład dawki w przekroju poprzecznym pacjenta wygenerowany przez system planowania leczenia. Widoczny jest plan leczenia składający się z pięciu wiązek w układzie izocentrycznym

2.3

Radioterapia konformalna

Zmiany nowotworowe to struktury o nieregularnych kształtach, zaś konwencjonalne kolimatory akceleratorów formują wiązki o przekrojach prostokątnych. Liczne obrazy CT uzyskane w odstępach ok. 5 mm wymagają od radioterapeuty wrysowania kształtu zmiany nowotworowej na kolejnych przekrojach tomograficznych, na ogół ok. 40. Na podstawie tych obrysów w systemie planowania leczenia TPS zostaje odtworzony trójwymiarowy kształt obszaru do napromieniania. Planujący leczenie wybiera kierunki padania i kształt wiązek tak, aby napromienić jak najmniejszą objętość tkanek zdrowych. Współczesne systemy TPS mogą obliczać rozkłady dawek od wiązek o dowolnym kształcie. Pola takie można ukształtować albo za pomocą bloków ze stopu ołowiu odlewanych dla indywidualnych pacjentów, albo za pomocą kolimatorów wielolistkowych. Większość współczesnych akceleratorów jest już wyposażona w takie kolimatory. Prowadzona w ten sposób radioterapia określana jest mianem trójwymiarowej radioterapii konformalnej. Ze względu na to, że w jej przypadku napromieniana jest minimalna objętość tkanek zdrowych,

można zwiększyć dawkę podawaną na guz, zwiększając szansę zniszczenia nowotworu bez zwiększenia ryzyka spowodowania komplikacji wśród tkanek zdrowych. 2.4

Kolejne etapy przygotowania planu leczenia

Od momentu, kiedy zostanie podjęta lekarska decyzja o poddaniu pacjenta teleradioterapii rozpoczyna się procedura planowania leczenia. Na podstawie badań diagnostycznych, zdjęć radiologicznych, określony zostaje w przybliżeniu obszar do napromieniania obejmujący zmianę nowotworową. Obszar ten zostaje poddany badaniu tomograficznemu na przystosowanym do tego skanerze CT. Stół do badania CT musi być płaski, a pacjent umieszczony jest na nim w pozycji, w jakiej ma być napromieniany. Akcesoria służące do unieruchamiania pacjenta muszą być identyczne z tymi, które będą użyte przy napromienianiu. W szczególności dotyczy to takich akcesoriów jak maski indywidualne do unieruchamiania głowy i ramion pacjenta. Maski takie 7

OCHRONA RADIOLOGICZNA W MEDYCYNIE przygotowywane są w modelarni wyposażonej w stół terapeutyczny, identyczny jak stół służący do napromieniania. Badanie CT wykonuje się w odstępach 2‐10 mm w zależności od umiejscowienia i rodzaju nowotworu. Obrazy CT przesyłane są siecią komputerową do sytemu planowania leczenia TPS. W systemie tym wykonywane jest tzw. konturowanie. W każdym z przekrojów CT wrysowywane są kontury zewnętrzne pacjenta, kontury narządów wewnętrznych (np. płuca) oraz kontur zmiany nowotworowej. Kontury zmiany nowotworowej, tzn. obszaru do napromieniania wrysowywany jest przez radioterapeutę na podstawie wszystkich badań diagnostycznych i klinicznych, oraz na podstawie znajomości dynamiki rozwoju nowotworu. Obszar do napromieniania to objętość nowotworu wraz z marginesem otaczających tkanek, w których mogą się już znajdować komórki nowotworowe. Wszystkie kontury wprowadzone do TPS pozwalają odtworzyć w trzech wymiarach kształt pacjenta oraz pozycję i kształt nowotworów, czyli tzw. pacjenta wirtualnego. Wzajemne położenie zmiany nowotworowej i promienioczułych narządów wewnętrznych pozwala planującemu leczenie wybrać kierunki padania wiązek, których jest na ogół 2‐8, tak, aby uzyskać korzystny rozkład dawki w całym obszarze napromienianym. Dawka pochłonięta jest obliczana jest w trójwymiarowej siatce punktów, oddalonych od siebie o ok. 5 mm, z uwzględnieniem różnic pochłaniania promieniowania w tkankach o różnej gęstości (np. kości i płuca). Dane dotyczące gęstości tkanek dostarczane są przez obrazy tomograficzne CT. Plan napromieniania, wykonywany przez fizyków medycznych, jest oceniany przez radioterapeutę z medycznego punktu widzenia, na podstawie wyrysowanych rozkładów izodoz w poszczególnych przekrojach pacjenta oraz na podstawie histogramów dawka‐objętość. Histogramy takie pozwalają ocenić sumaryczne rozkłady w każdy poszczególnym narządzie oraz w obrębie zmiany nowotworowej. Jeśli plan nie jest zaakceptowany próbuje się uzyskać plan lepszy przy innym układzie wiązek. Wiązki dobierane są na ogół w układzie izocentrycznym, tzn. ramię akceleratora jest ustawiane pod różnymi kątami wokół pacjenta, a punkt izocentryczny akceleratora znajduje się w obrębie zmiany napromienianej. W ogromnej większości przypadków osie wiązek są ułożone współpłaszczyznowo. Planujący ma do dyspozycji wiązki fotonów oraz wiązki elektronów o różnych energiach. Po zaakceptowaniu planu wykonywana jest jego weryfikacja za pomocą symulatora. Pacjent układany jest na stole symulatora w ten sam sposób i w tej samej pozycji jak na stole skanera CT oraz na stole terapeutycznym. Oglądając obrazy rentgenowski uzyskane przez skierowanie wiązek promieniowania rentgenowskiego pod kątami zaplanowanymi w systemie TPS można zweryfikować dobór tych kierunków, wielkości pola i punktu wejścia wiązki i ewentualnie je skorygować. Po takiej korekcie rozkłady dawek muszą być obliczone powtórnie. Po przeprowadzeniu weryfikacji można rozpocząć cykl napromieniania terapeutycznego. Wielkości dawek sumarycznych w teleradioterapii wynoszą na ogół od 45 Gy do 75 Gy w zależności od typu, wielkości i umiejscowienia nowotworu. Dawki podawane są w frakcjach dziennych po ok. 1,8 Gy do 2,5 Gy. Liczba frakcji waha się na ogół od 20 do 35. Trzeba tu wspomnieć, że stosowane są również inne, niekonwencjonalne tryby napromieniania, np. hiperfrakcjonacja – po dwie małe frakcje dziennie, lub hipofrakcjonacja – niewielka liczba frakcji o wysokiej dawce frakcyjnej rzędu4 Gy. W czasie pierwszej frakcji napromieniania wykonywane są obrazy portalowe, pozwalające stwierdzić zgodność pozycji wiązek terapeutycznych z zaplanowanymi wiązkami symulatora. Obrazy portalowe, wykonane na akceleratorze, porównywane są z obrazami z symulatora i położenie pacjenta do napromieniania jest korygowane przez zmianę ustawienia stołu terapeutycznego.

2.5

Radioterapia stereotaktyczna

Szczególnym rodzajem radioterapii jest napromienianie stereotaktyczne. Stosuje się ją przy napromienianiu niewielkich, dobrze zlokalizowanych zmian nowotworowych. Zmiany te są napromieniane układem wiązek nie współpłaszczyznowych skierowanych na nowotwór z wielu kierunków w układzie izocentrycznym. Mogą to być wiązki stacjonarne lub ruchome. Aparatura do radioterapii stereotaktycznej została opisana w innym paragrafie. Szczególnym rodzajem radioterapii stereotaktycznej jest tzw. radiochirurgia. Stosuje się ją w przypadku nowotworów mózgu. Guzy takie napromieniane są wąskimi wiązkami skierowanymi koncentrycznie z wielu kierunków. Pozwala to na podanie wysokiej dawki na guz przy jednoczesnym oszczędzeniu takich struktur promienioczułych w obrębie czaszki jak gałki oczne, nerwy wzrokowe, rdzeń kręgowy, etc. Wysoka dawka promieniowania, rzędu 15‐20 Gy, podawana jest jednorazowo, powodując zniszczenie obszaru guza, a skutek napromieniania jest taki jak po wycięciu zmiany. 8

OCHRONA RADIOLOGICZNA W MEDYCYNIE Napromienianie takie wymaga bardzo wysokie precyzji oraz uprzedniego, bardzo dokładnego sprawdzenia dokładności ruchów ramienia akceleratora oraz stołu terapeutycznego. Obecnie,

w

szeregu

ośrodków

na świecie

stosuje

się radioterapię stereotaktyczną dla

zmian

nowotworowych umiejscowionych poza czaszką. 2.6

Radioterapia IMRT

Nowoczesne kolimatory wielolistkowe pozwoliły na wprowadzenie nowej metody napromieniania nowotworów z wykorzystaniem modulacji intensywności wiązki promieniowania (Intensity Modulated RadioTherapy – IMRT). Aparatura do radioterapii IMRT została opisana w innym paragrafie. Radioterapia IMRT pozwala uzyskiwać rozkłady dawki niemożliwe do uzyskania za pomocą prostych wiązek promieniowania. Jest to szczególnie istotne w sytuacji, gdy zmiana nowotworowa znajduje się w bezpośrednim sąsiedztwie, lub też otacza takie struktury promieniowrażliwe jak rdzeń kręgowy. Jednakże, ze względu na to, że w tej metodzie napromieniania uzyskuje się rozkłady dawki o dużych gradientach dawki. W związku tym przed napromienianiem pacjenta rozkład dawki jest weryfikowany przez pomiary w fantomie tkankopodobnym przy użyciu detektorów filmowych. Obliczone rozkłady dawki porównywane są z rozkładami zmierzonymi. Jeśli porównanie takie wypadnie pozytywnie to pacjent zostaje napromieniany, w przeciwnym przypadku przygotowywany jest nowy plan napromieniania i nowa weryfikacja. Im większe gradienty dawki występują w planie leczenia tym bardziej precyzyjne i powtarzalne musi być ułożenie pacjenta w czasie każdego seansu napromieniania. Radioterapię IMRT stosuje się najczęściej do nowotworów w rejonie głowy i szyi, a w tych lokalizacjach pacjenci są bardzo dobrze unieruchamiani przez maski indywidualne, mocujące pacjenta do stołu, a struktury wewnętrzne mają bardzo niewielką ruchomość. Inna jest sytuacja w przypadku nowotworów prostaty, której położenie zmienia się w pewnym stopniu z dnia na dzień. Jej pozycja powinna być skontrolowana przed każdym sensem napromieniania za pomocą obrazowania portalowego pozycja stołu i pacjenta odpowiednio dostosowana.

2.7

Radioterapia IGRT

Techniką napromieniania rozwijającą się obecnie bardzo dynamicznie jest radioterapia sterowana przez obrazowanie – IGRT (Image Guided RadioTherapy). Polega ona na tym, że działanie akceleratora jest sterowane przez systemy obrazowania pacjenta tuż przed lub w trakcie napromieniania. Ten pierwszy przypadek może być zobrazowany przez przykład napromieniania prostaty, której położenie może by wyznaczone przed każdym seansem napromieniania. Jednak najbardziej złożone metody IGRT dotyczą sytuacji, kiedy zmiana nowotworowa porusza się w trakcie seansu napromieniania. Dotyczy to ruchów fizjologicznych struktur wewnętrznych pacjenta związanych z oddychaniem lub z biciem serca. Opracowano szereg metod obserwacji ruchów pacjenta. Są to stereoskopowe metody przy użyciu układu dwóch aparatów rentgenowskich lub układu dwóch kamer na podczerwień. Pozwalają one monitorować ruch oddechowy klatki piersiowej i w rytm tego oddechu włączać i wyłączać wiązkę promieniowania. W ten sposób można napromieniać zmianę nowotworową tylko wtedy, gdy znajduje się ona w wiązce promieniowania. Takie metody napromieniania stosowane są obecnie tylko w bardzo nielicznych ośrodkach ze względu na stopień złożoności, kosztów i wydłużenie czasu dla seansu napromieniania.

2.8

Napromienianie całego ciała

Szczególną techniką radioterapii jest napromieniania całego ciała. Stosuje się je u pacjentów chorych na nowotwory układu krwiotwórczego przed zabiegiem przeszczepienia szpiku kostnego. Dawki na całe ciało wynoszą ok. 10 Gy w 5‐6 frakcjach , po dwie frakcje dziennie. Taki tryb napromieniania wymaga pól promieniowania o bardzo dużych wymiarach, lub też łączenia pól mniejszych. Aby uzyskać jednorodną dawkę w całym obszarze ciała stosuje się układ pól bocznych i przednio ‐tylnych. Jeśli wymiary bunkra na to pozwalają stosuje się pola boczne z odległości rzędu4 m co pozwala uzyskać pola o długości 160 cm. Pola przedni‐tylne o dużych wymiarach uzyskuje się układając pacjenta na poziomie podłogi i napromieniając z odległości ponad 2 m. W przypadku pól przednio ‐tylnych należy osłonić organy promieniowrażliwe, w

tym przypadku płuca i gałki oczne.

9

OCHRONA RADIOLOGICZNA W MEDYCYNIE

2.9

Brachyterapia

Brachyterapia jest techniką radioterapii, realizowaną za pomocą izotopowych źródeł radioaktywnych umieszczanych w bezpośrednim sąsiedztwie napromienianych tkanek lub wewnątrz tych tkanek. Przedrostek „brachy”, pochodzący z greki, oznacza „z bliska”, w przeciwieństwie do przedrostka „tele” (z daleka), występującego w pojęciu teleradioterapia, oznaczającym ze źródeł umieszczonych w pewnej odległości od pacjenta, na ogół 80 –100 cm.

napromienianie

Brachyterapia ma bardzo długą historię sięgającą początku XX wieku. Wkrótce po odkryciu promieniotwórczości w 1896 roku i po wyodrębnieniu radu przez małżonków Curie w 1898, specjalnie przygotowane aplikatory zawierające rad‐226 znalazły praktyczne zastosowanie w radioterapii. Te pierwsze, najwcześniejsze próby leczenia nowotworów dotyczyły zmian na powierzchni skóry, a źródła radowe, umieszczone w specjalnych aplikatorach, wykonanych najczęściej z wosku, znajdowały się w odległości 0,5‐1 cm od powierzchni skóry. Była to tzw. Brachyterapia kontaktowa. Wkrótce jednak podjęto próby umieszczania źródeł radowych w obrębie tkanek, które miały być napromienione. Ta technika napromieniania, polegająca na wkłuwaniu aplikatorów promieniotwórczych w obręb tkanek, określana jest terminem brachyterapia śródtkankowa. Jednocześnie rozwinięto techniki aplikacji źródeł radowych w leczeniu raka szyjki macicy oraz trzonu macicy. Technika, polegająca na umieszczeniu źródeł promieniotwórczych wewnątrz jam ciała, nosi nazwę brachyterapii śródjamowej. Przez wiele lat, od odkrycia radu do rozpoczęcia przemysłowej produkcji innych źródeł promieniotwórczych w latach pięćdziesiątych, brachyterapia ograniczała się do wyżej wymienionych technik. W okresie tym leczono głównie nowotwory ginekologiczne oraz nowotwory skóry. W okresie tym zebrano ogromną ilość informacji dotyczących zależności reakcji napromienianych tkanek od wielkości dawki promieniowania, od mocy dawki i czasu napromieniania oraz zasad frakcjonowania. Opracowano także zasady planowania leczenia polegające na odpowiednim doborze liczby i rozmieszczenia źródeł o określonej radioaktywności w zależności od wielkości i kształtu zmiany nowotworowej. Opracowano także metody dozymetrii, określania aktywności źródeł, mocy dawki oraz wprowadzono szereg jednostek dozymetrycznych. Należy pamiętać, że wszelkie aplikacje z zastosowaniem radu wykonywano manualnie. Powodowało to napromienienie zarówno pacjentów jak i personelu lekarskiego dawkami, które obecnie byłyby niedopuszczalne z punktu widzenia ochrony radiologicznej. Dopiero po drugiej wojnie podjęto próby skonstruowania urządzenia, które pozwoliłoby stosować brachyterapię z tzw. Następowym ładowaniem źródeł. Technika taka polegała na umieszczeniu w jamach ciała, w tkankach lub na powierzchni skóry, aplikatorów bez źródeł radioaktywnych, tylko z odpowiednimi prowadnicami, tzw. Rurkami z metalu lub plastiku, do których następnie wprowadza się zdalnie źródła radioaktywne. Zdalne załadowanie może być wykonane manualnie lub automatycznie. Taką metodę następowego ładowania jeden z jej twórców, Henschke, określił, terminem afterloading. Termin ten, podobnie jak termin „komputer”, przyjął się w piśmiennictwie międzynarodowym w każdym prawie języku. Opracowanie techniki afterloading spowodowało dalszy, gwałtowny rozwój brachyterapii, który nastąpił po wprowadzeniu nowych izotopów promieniotwórczych: kobaltu‐60, cezu‐137 i irydu192. Technika ta pozwoliła na zastosowanie źródeł o znacznie większej aktywności. Pozwoliła również na lepszą radiograficzną lokalizację umieszczonych w ciele pacjenta prowadnic, z wprowadzonymi do nich nieaktywnymi markerami źródeł. Największym jednak osiągnięciem, powodującym przełom w dziedzinie brachyterapii, było prawie całkowite wyeliminowanie narażenia personelu na napromienianie. Technika afterloading, w połączeniu z udostępnieniem źródeł o wysokiej aktywności, pozwoliła także na rozszerzenie zastosowań brachyterapii do takich lokalizacji nowotworów jak przełyk, oskrzela, drogi żółciowe, oraz na wprowadzenie brachyterapii śródoperacyjnej. W ostatnich latach bardzo intensywnie rozwija się brachyteapia śródnaczyniowa, jako czynnik zapobiegający restenozie naczyń krwionośnych po angioplastyce. Brachyterapię można też skategoryzować na podstawie stosowanych wielkości mocy dawki, a co za tym idzie czasu aplikacji. Wyróżniamy tu niskie moce dawki (Low Dose Rate – LDR), średnie moce dawki (Medium Dose Rate – MDR) oraz wysokie moce dawki (High Dose Rate – HDR).

10

OCHRONA RADIOLOGICZNA W MEDYCYNIE Zakres tych mocy dawek są następujące: 1. 2. 3.

LDR 0,4 – 2 Gy/godz. czas aplikacji rzędu kilku dni; MDR 2 – 12 Gy/godz. czas aplikacji rzędu kilku lub kilkunastu godzin; HDR ponad 12 Gy/godz. czas aplikacji rzędu minut

Są to aplikacje ciągłe, lub odbywające się w kilku frakcjach. Promieniowanie o tak różnych mocach dawki powoduje różne skutki radiobiologiczne, które są przedmiotem badań laboratoryjnych i klinicznych, mających wyznaczyć optymalne wielkości dawek całkowitych i całkowitego czasu napromieniania dla różnych mocy dawek i trybu funkcjonowania. Dane kliniczne, zgromadzone w ciągu całego stulecia, dotyczą w większości niskich mocy dawek. Jest to powód, dla którego wprowadzono pewną szczególną technikę zużyciem aparatów HDR, nazywaną pulsującą mocą dawki (Pulsed Dose Rate – PDR) polegającą na napromienianiu mocą dawki 1‐3 Gy/godz. przez kilka minut w odstępach godzinnych. Innymi słowy jest to napromienianie frakcjonowane (o wielu frakcjach w krótkich odstępach), które upodobnia tryb napromieniania do ciągłego napromieniania LDR.

Rysunek 2.9-1. Widok ogólny aparatu HDR do brachyterapii

Szczególną formą brachyterapii są aplikacje permanentne. Polegają one na wprowadzeniu do tkanek ciała, w obręb guza, źródeł promieniotwórczych, które pozostawiane są tam na stałe. Są to krótkożyciowe izotopy promieniotwórcze, najczęściej złoto (Au‐198), jod (I‐125) lub pal lad (Pd‐103), w formie maleńkich ziaren lub tubek o długości 4‐5 mm i średnicy poniżej 1 mm. Obecnie stosowane one są szeroko w leczeniu guzów prostaty. Jest to brachyterapia typu LDR o zmieniającej się mocy dawki w ciągu aplikacji. Brachyterapia może być użyta, jako samodzielna metoda radykalnego leczenia lub w połączeniu z radioterapią wiązkami zewnętrznymi. W tym drugim przypadku zadaniem brachyterapii jest dostarczenie dodatkowej dawki w obszarze zmniejszonego po teleradioterapii guza, czyli tzw. boost dose. Brachyterapia może być też stosowana w połączeniu z zabiegiem chirurgicznym. Pozwala ona na napromienienie podstawy usuniętego guza wysoką dawką w otwartym polu operacyjnym, lub też na umieszczenie tam kateterów, których otwarte końce wychodzą na zewnątrz przez bliznę pooperacyjną, a które służą do następowego napromieniania metodą afterloadingu. Ponieważ w brachyterapii radioaktywny materiał jest wprowadzony wprost w obręb tkanek nowotworowych to maksimum dawki koncentruje się w obszarze przewidzianym do napromieniania (Planned Teatment Volume – PTV). Moc dawki spada gwałtownie wraz z kwadratem odległości od źródeł radioaktywnych, co pozwala na oszczędzenie otaczających zdrowych tkanek, które otrzymują dawkę znacznie niższą niż nowotwór.

11

OCHRONA RADIOLOGICZNA W MEDYCYNIE Ze względu na powyższe prawa fizyczne oraz ze względów radiobiologicznych brachyterapia powinna być stosowana w przypadku zlokalizowanych obszarów zmian nowotworowych o niewielkich rozmiarach. Leczenie takie nie powinno być stosowane w przypadkach, gdy granice guza są trudne do ustalenia, oraz gdy w obszarze do napromieniania występuje aktywna infekcja. Istnieje wiele technik brachyterapii w zależności od lokalizacji guza i stosowanych rodzajów źródeł. Większość współcześnie przeprowadzanych zabiegów brachyterapii wykonywana jest przy pomocy specjalnych aparatów do następowego ładowania źródeł (afterloadingu) zarówno o niskiej mocy dawki, LDR, jaki i wysokiej mocy dawki, HDR. Urządzenia te składają się z ochronnego pojemnika zawierającego źródła promieniotwórcze oraz z systemu zdalnego sterowania tymi źródłami, które są wprowadzane do aplikatorów umieszczonych uprzednio w obrębie guza na określony czas. Inaczej wygląda sytuacja w przypadku napromieniania wysoką mocą dawki, HDR. Aparat do takiego napromieniania jest wyposażony w jedno źródło promieniotwórcze o znacznej aktywności. Jest to źródło Ir‐192 o wymiarach 3,5 mm długości części aktywnej i 1,1 mm średnicy i o aktywności początkowej 10 Ci, które wymieniane jest co 3 miesiące. Ze względu na tak wysoką aktywność napromienianie pacjentów odbywa się w ochronnym bunkrze, podobnym do tych, w jakich instalowane są bomby kobaltowe. Aparat wyposażony jest w 24 kanały do wyprowadzania źródła. W zależności od typu zabiegu można wykorzystać od 1 do 24 kanałów, do których przyłącza się katetery, w formie rurek plastikowych, w których może poruszać się źródło. Katetery te umieszczane są w obrębie napromienianej zmiany. Źródło wyprowadzane jest z kanału aparatu HDR do kateterów mechanicznie, na metalowej prowadnicy, szybkim, jednostajnym ruchem do zamkniętego końca kateteru. Właściwie napromienianie odbywa się w czasie powrotu źródła do aparatu. Źródło porusza się wtedy krokowo, z krokiem 5 mm, do kolejnych punktów postoju. Procedura ta powtarzana jest dla kolejnych użytych kanałów. Planowanie leczenia polega na ustaleniu, jaki powinien być czas przebywania źródła w poszczególnych miejscach postoju, tak, aby uzyskać zadowalający rozkład dawki. Napromienianie, w zależności od liczby kateterów, aktualnej aktywności źródła i założonej dawki odbywa się w czasie od kilku do kilkudziesięciu minut.

Brachyterapia HDR stosowana jest w bardzo wielu lokalizacjach nowotworów. Istnieje wiele typów aplikatorów i kateterów dostosowanych do różnych lokalizacji i różnych technik napromieniania. Najczęstsze lokalizacje to: nowotwory ginekologiczne, nowotwory w obrębie oskrzeli, nowotwory przełyku. Są to tzw. aplikacje śródjamowe. Przykładem aplikacji śródtkankowej jest napromienianie nowotworów piersi. Katetery umieszczane są wówczas w metalowych igłach, które przebijają pierś. Układ takich igieł jest stabilizowany przez dwie płytki z pleksi, w których wykonany jest układ otworów w odstępie 1 cm, przez które przechodzą igły. Gwarantuje to równoległość igieł i równomierność rozkładu dawki. Ponieważ napromienianie metodą HDR odbywa się w ciągu krótkiego czasu możliwe jest stosowanie metod inwazyjnych – napromieniania śródoperacyjnego lub okołooperacyjnego, lub też stereotaktycznego napromieniania nowotworów mózgu. Brachyterapia śródoperacyjna bywa stosowana w przypadku nowotworów, które nie mogą zostać całkowicie usunięte w czasie zabiegu operacyjnego. Można wtedy napromienić tkanki, które są dostępne w otwartym polu operacyjnym. Sama procedura zaplanowania ułożenia kateterów, w specjalnym elastycznym plastikowym aplikatorze, oraz zaplanowanie i obliczenie czasów postoju musi być wykonane bardzo szybko, gdyż pacjent tylko na krótko może być przewieziony z sali operacyjnej do bunkra HDR, po czym operacja jest kontynuowana. Brachyterapia okołooperacyjna polega na tym, że w czasie zabiegu operacyjnego katetery umieszczane są w obrębie guza, umocowane przy pomocy szwów chirurgicznych, a otwarte końce kateterów wyprowadzone są na zewnątrz przez bliznę pooperacyjną. Napromienianie odbywa się w kilka dni po operacji i na ogół jest to napromienianie dokonywane w kilku frakcjach. Stosowane ono bywa na przykład w przypadku nowotworów trzustki. Aparaty HDR mogą być zainstalowane w salach operacyjnych, które mają ochronność radiologiczną taką jak bunkry. Na takich salach można wykonywać zabiegi implantacji kateterów, a następnie przeprowadzić napromienianie. Na salach takich można również zainstalować aparaturę do obrazowania, np. skaner CT lub aparat ultrasonograficzny i prowadzić implantacje pod kontrolą radiologiczną, a więc radioterapię IGRT. Przykładem takiej procedury może być brachyterapia nowotworów prostaty, gdy metalowe katetery wkłuwane są w obręb narządu pod kontrolą ultrasonograficznej sondy rektalnej, ich pozycja może być kontrolowana, rozkład dawki może być zaplanowany i obliczony w czasie rzeczywistym, co pozwala na optymalizację napromieniania.

12

OCHRONA RADIOLOGICZNA W MEDYCYNIE

Rysunek 2.9-2. Aparat HDR do brachyterapii i skaner CT zainstalowane w sali operacyjnej o pełnej ochronności radiologicznej.

Rysunek 2.9-3. Aparat HDR i ultrasonograf z sondą rektalną do brachyterapii raka prostaty zainstalowane w sali operacyjnej o pełnej ochronności radiologicznej

13

OCHRONA RADIOLOGICZNA W MEDYCYNIE

3

Radionuklidy w medycynie nuklearnej

Radiofarmaceutyki są to związki chemiczne o cząsteczkach zawierających jeden lub więcej atomów promieniotwórczych. W medycynie nuklearnej stosuje się radiofarmaceutyki w postaci znakowanych radionuklidami związków chemicznych, które w swojej stabilnej postaci są naturalnie przyswajane i przetwarzane przez organizm człowieka. Zamiana jednego lub kilku atomów związku na atom lub atomy radionuklidu umożliwia śledzenie jego przemieszczenia się w organizmie a także ocenę stężenia w wybranych miejscach. Radiofarmaceutyki wykorzystuje się przede wszystkim w celach diagnostycznych, a w niektórych przypadkach również w celach terapeutycznych. Radiofarmaceutyk podany pacjentowi doustnie lub dożylnie gromadzi się w charakterystycznych dla danego związku chemicznego narządach wewnętrznych lub w guzach nowotworowych. Jeśli atom lub atomy radiofarmaceutyku są emiterami promieniowania gamma, można za pomocą przyrządów dozymetrycznych zobrazować oraz ocenić liczbowo jego rozkład w ciele człowieka. W zastosowaniach terapeutycznych wykorzystuje się emitery promieniowania alfa lub beta, które niszczy komórki nowotworowe w sąsiedztwie miejsca nagromadzenia radiofarmaceutyku.

3.1

Specyfika medycyny nuklearnej

Największą zaletą diagnostycznych metod medycyny nuklearnej, wyróżniającą je wśród wszystkich innych medycznych metod diagnostycznych i stanowiącą o ich zupełnej unikalności, jest obrazowanie badanego narządu lub tkanki w aspekcie czynnościowym, a nie morfologicznym [2,5]. Umożliwia to bardzo wczesne wykrycie zmian chorobowych, zanim jeszcze doprowadzą one do wykrywalnych zmian morfologicznych. Jest to bardzo ważna właściwość, bo często właśnie czas rozpoczęcia terapii decyduje o skuteczności dalszego leczenia. Szeroko opisywany był przykład wykrycia metodą PET (badanie metabolizmu fluorodeoksyglukozy znakowanej 18 F) neurodegeneracyjnej choroby Huntingtona na siedem lat przed wystąpieniem objawów morfologicznych możliwych do zdiagnozowania metodami rezonansu magnetycznego (MRI) lub tomografii komputerowej (CT) [5]. Szczególną cechą farmakologiczną medycyny nuklearnej są znikome ilości wagowe stosowanych radiofarmaceutyków (zarówno diagnostycznych, jak i terapeutycznych); tak małe że nie zakłócają normalnego funkcjonowania organizmu. Na przykład jedno badanie diagnostyczne z użyciem typowego radiofarmaceutyku znakowanego 10

–9

÷ 10

–8

99m

Tc wymaga wprowadzenia do organizmu kilku ml roztworu o stężeniu radiofarmaceutyku rzędu –3

99m

mol dm , co odpowiada zaledwie kilku nanogramom preparatu. A przecież Tc nie jest

radionuklidem beznośnikowym, bo jego preparaty zawsze zawierają pewną ilość długożyciowego (T1/2 = 2×10

5

99

lat) izotopu Tc, który odgrywa rolę nośnika 1. Preparaty takie nazywamy radionuklidami bez dodanego nośnika, w skrócie n.c.a. (nocarrier‐added). Jeżeli do znakowania radiofarmaceutyków stosujemy radionuklidy beznośnikowe, to do organizmu wprowadzamy jeszcze dużo mniejsze ilości leku. Podanie tak małych dawek diagnostycznych jest dla organizmu zupełnie bez znaczenia z punktu widzenia chemicznego i nie prowadzi do zaburzeń czynnościowych badanego narządu. 2 Fakt ten wyjaśnia, dlaczego niejednokrotnie jako radiofarmaceutyki stosuje się preparaty, które w zwykłych warunkach (ilości mikro ‐i miligramowe) są silnie toksyczne chemicznie, np. organiczne związki rtęci, czy jony talu. W przypadku związków szczególnie toksycznych chemicznie preparaty muszą mieć bardzo wysokie aktywności właściwe (każdorazowo normowane). Jeżeli radionuklidy diagnostyczne są krótkożyciowe (T1/2 rzędu minut lub godzin) i nie emitują wysokoenergetycznego –

promieniowania β , to nawet bardzo duże aktywności promieniotwórcze radiofarmaceutyku 3 dają pacjentowi 1

Obecność długożyciowego izotopu 99Tc w preparatach 99mTc wynika z dwóch przyczyn: (1) 99Mo, macierzysty radionuklid 99mTc, rozpada się w 13% bezpośrednio do 99Tc; (2) sam 99mTc rozpada się też do 99Tc. W przypadku elucji z generatora 99Mo/ 99mTc po 12 h nagromadzania się 99mTc i zastosowania preparatu 6 godzin po elucji zawartość 99mTc w technecie wynosi tylko kilkanaście procent. Jest to jednak i tak bardzo dużo w porównaniu z większością typowych radionuklidów nośnikowych. 2 W przeciwieństwie do kontrastów stosowanych w innych technikach medycznych. 3 Aktywności promieniotwórcze preparatów znakowanych Tc są rzędu 10 Bq na jeden zabieg [7], a w przypadku 99m

13

82

8

9

bardzo krótkożyciowych nuklidów PET, N i Rb, przekraczają nawet 10 Bq [8].

14

OCHRONA RADIOLOGICZNA W MEDYCYNIE dawkę promieniowania zbliżoną do dawki, jaką powodują klasyczne badania radiologiczne. Trzeba przy tym pamiętać, że tylko część energii przenikliwego promieniowania gamma jest pochłaniana przez organizm. Wszystko to sprawia, że metody diagnostyczne medycyny nuklearnej zaliczane są do najbezpieczniejszych w medycynie [2]. W przypadku terapii radiofarmaceutycznej dawki promieniowania otrzymywane przez pacjenta są znacznie większe, bo radionuklidy terapeutyczne mają dłuższe okresy połowicznego zaniku (dni, tygodnie), a cała energia ich promieniowania jest lokalnie pochłaniana ‐głównie przez tkankę patologiczną. W przypadku terapii tarczycy jodem‐131 dawka lokalna może sięgać setek Sv, nie powodując jednak znaczących szkód dla całego organizmu [6]. Wysoka dawka nie jest jednak wygórowaną ceną, jaką czasem trzeba zapłacić za tak skuteczną, często praktycznie jedyną terapię ratującą życie człowieka.

3.2

Radiofarmaceutyki i ich właściwości farmakologiczne

Już na początku XX wieku odkryto, że promieniowanie radu i produktów jego rozpadu powoduje w organizmie człowieka korzystne bądź szkodliwe skutki fizjologiczne. Fakt ten wywołał zainteresowanie biologicznymi efektami promieniowania jonizującego. Udane próby stosowania do celów terapeutycznych radu (igły radowe) doprowadziły do powstania współczesnej radioterapii, stosującej zewnętrzne źródła promieniowania gamma (‘bomby’ kobaltowe), akceleratorowe wiązki przyspieszonych elektronów lub hadronów i aplikatory radionuklidowe (brachyterapia) [1]. Zagadnienia te zostały omówione w wykładzie 2.4.6.2. Radioterapia, która wykorzystuje zewnętrzne źródła promieniowania jonizującego nie jest jednak działem medycyny nuklearnej. 1

Medycyna nuklearna – nowa gałąź medycyny, która zrodziła się w II połowie XX wieku, wykorzystuje nie zewnętrzne, lecz wewnętrzne, otwarte źródła promieniowania jonizującego. Co więcej, stosowane są one nie tylko w celach terapeutycznych (endoradioterapia), lecz przede wszystkim diagnostycznych [1‐4]. Do organizmu pacjenta wprowadza się śladowe ilości związków chemicznych znakowanych radionuklidami krótkożyciowymi, zwanych radiofarmaceutykami. Właściwości chemiczne lub biologiczne tych związków powodują, że lokują się one wybiórczo w określonych tkankach lub narządach organizmu. Selektywność lokowania się radiofarmaceutyków w wybranych miejscach organizmu jest wynikiem działania różnych mechanizmów, decydującą rolę odgrywa jednak swoistość preparatu w stosunku do danej tkanki lub narządu. Jeżeli promieniowanie jonizujące radiofarmaceutyków jest przenikliwe, może być ono rejestrowane na zewnątrz organizmu, a specjalne systemy detekcji pozwalają na określenie przestrzennego rozkładu (lokalizacji) radiofarmaceutyku w organizmie. Taki sposób badania wykorzystuje się do celów diagnostycznych. Jeżeli natomiast promieniowanie jonizujące radiofarmaceutyków ma krótki zasięg, to jego głównym zadaniem jest terapeutyczne (radiacyjne) oddziaływanie na okoliczną tkankę. Diagnostyka i terapia – dwa różne kierunki medycyny nuklearnej – stawiają przed sobą odmienne zadania i stosują odmienne (z punktu widzenia charakteru oddziaływania biologicznego) narzędzia ich realizacji. Narzędziami tymi są radiofarmaceutyki diagnostyczne i terapeutyczne, a różnica między nimi polega na różnym charakterze i różnym efekcie promieniowania jonizującego, jakie emitują radionuklidy wchodzące w skład cząsteczki radiofarmaceutyku. 3.2.1

Radiofarmaceutyki diagnostyczne

Radiofarmaceutyki diagnostyczne stosowane są jako znaczniki promieniotwórcze in vivo. Żeby móc spełniać tę rolę i z wnętrza organizmu przesyłać sygnały do detektorów zewnętrznych, muszą być one wyznakowane radionuklidami emitującymi promieniowanie przenikające tkankę 1

Pionierem badań, które doprowadziły do powstania medycyny nuklearnej, był György Hevesy (George de Hevesy), węgierski fizykochemik pracujący w Niemczech. Za rozpoczęte jeszcze w latach 20. ubiegłego wieku prace radioznacznikowe w układach biologicznych otrzymał on w roku 1943 nagrodę Nobla [3]. promieniowanie gamma lub twarde promieniowanie rentgenowskie. Współczesna diagnostyczna medycyna 99m 18 nuklearna została zdominowana przez dwa radionuklidy, Tc i F (p. wykład 2.4.6.8). Stosowane są one w 2

dwóch odmiennych pod względem techniki detekcji scyntygraficznych metodach obrazowania molekularnego, wykorzystujących komputerową obróbkę danych pomiarowych: tomografii emisyjnej pojedynczych fotonów, SPECT (single photon emission computerised tomography) i tomografii pozytonowej, PET (positron emission tomography). W obu przypadkach mierzona jest intensywność promieniowania gamma emitowanego z wnętrza 3

ciała człowieka, co umożliwia precyzyjną lokalizację źródła promieniowania wewnątrz organizmu, a wymienione 15

OCHRONA RADIOLOGICZNA W MEDYCYNIE dwa radionuklidy są wykorzystywane aż w około 90% wszystkich badań klinicznych wykonywanych zarówno techniką SPECT (

99m

18

Tc), jak i PET ( F).

Do detekcji promieniowania gamma służą specjalne gamma kamery (SPECT) i skanery PET, które składają się z dużej liczby detektorów odpowiednio rozmieszczonych w przestrzeni. Sygnały ze wszystkich detektorów są na bieżąco przetwarzane za pomocą odpowiednich programów komputerowych, co pozwala uzyskać dokładny dwu‐lub trójwymiarowy obraz rozmieszczenia radiofarmaceutyku w ciele pacjenta a potem, w wyniku analizy tego obrazu, zdiagnozować prawidłowość funkcjonowania badanego narządu lub zlokalizować w organizmie tkankę patologiczną. Wykład 2.4.6.8 przynosi więcej informacji na temat radiofarmaceutyków, radionuklidów, technik i urządzeń pomiarowych stosowanych w diagnostycznej medycynie nuklearnej. 3.2.2

Radiofarmaceutyki terapeutyczne

Radiofarmaceutyki terapeutyczne stosuje się do zwalczania nowotworów złośliwych i ich przerzutów, do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów i do terapii paliatywnej‐4].[1 Tkanka patologiczna zajmuje w organizmie zwykle niewielki obszar, z tego więc powodu radiofarmaceutyki terapeutyczne znakuje się radionuklidami emitującymi promieniowanie korpuskularne, którego zasięg w tkance biologicznej jest krótki. W zależności od typu i energii rozpadu zasięg ten wynosi od ułamków milimetra do nieco ponad 10 mm, a więc promieniowanie to jest całkowicie pochłaniane przez najbliżej leżącą tkankę. Wszystkie zarejestrowane – na świecie radiofarmaceutyki terapeutyczne wykorzystują emitery β , ale od dłuższego już czasu prowadzone są szerokie badania nad wykorzystaniem w terapii również radionuklidów o jeszcze krótszym zasięgu promieniowania, t.j. emiterów cząstek α i emiterów elektronów Augera. Radiofarmaceutyki zawierające takie „egzotyczne”radionuklidy są już na małą skalę stosowane w praktyce klinicznej. Jeżeli radiofarmaceutyk terapeutyczny jest selektywnie absorbowany w tkance patologicznej, a radionuklid, który emituje promieniowanie o określonym zasięgu, jest dobrany odpowiednio do wymiarów guza lub przerzutu nowotworowego, to prawie cała energia promieniowania jest absorbowana przez obcą tkankę. Jeżeli dawka promieniowania jest wystarczająco duża, to ta patologiczna tkanka zostaje skutecznie zniszczona, a szkodliwy wpływ promieniowania na zdrową tkankę i na cały organizm jest niewielki. Dlatego też, w przeciwieństwie do radiodiagnostyki 2

Termin „scyntygrafia” w medycynie nuklearnej oznacza nieinwazyjną metodę obrazowania ilościowego rozmieszczenia w organizmie wprowadzonego do niego radiofarmaceutyku, polegającą na cyfrowej rejestracji jego promieniowania gamma mierzonego za pomocą detektorów scyntylacyjnych, oraz przedstawienia tego rozmieszczenia metodą graficzną.

3

Do celów badawczych obrazuje się w specjalnych urządzeniach (np. mikroPET) także zwierzęta laboratoryjne.

zdominowanej przez dwa najważniejsze radionuklidy, endoradioterapia stosuje szeroką gamę radionuklidów, charakteryzujących się różnym zasięgiem promieniowania korpuskularnego w tkance (od kilku μm do kilkunastu mm; p. wykład 2.4.6.9).

3.3

Radionuklidy stosowane w radiofarmacji

Właściwości fizykochemiczne i biologiczne radiofarmaceutyku decydujące o jego przydatności dla medycyny nuklearnej zależą zarówno od radionuklidu wchodzącego w skład cząsteczki radiofarmaceutyku, jak i od budowy oraz właściwości całej cząsteczki ‐wektora, która transportuje radionuklid w określone miejsce w organizmie [2]. Wybór odpowiedniego radionuklidu radiofarmaceutycznego zależy od postawionego celu medycznego, a do tego należy wziąć pod uwagę następujące cechy charakteryzujące wybrany radionuklid: • określony typ i energia promieniowania (inne dla radiofarmaceutyków diagnostycznych, inne dla terapeutycznych) oraz krótki lub niezbyt długi okres połowicznego zaniku; • możliwość uzyskania wysokich aktywności właściwych, najlepiej formy beznośnikowej; • określone właściwości chemiczne umożliwiające trwałe (zwłaszcza w sensie kinetycznym) związanie radionuklidu z cząsteczką wektora; łatwa dostępność i niewygórowany koszt preparatu. 16

OCHRONA RADIOLOGICZNA W MEDYCYNIE

Radionuklidy diagnostyczne wykorzystywane w technice SPECT powinny mieć energię promieniowania gamma w zakresie od 100 do 250 keV. Promieniowanie takie jest optymalnie rejestrowane przez scyntylacyjne detektory promieniowania gamma z kryształem NaI(Tl) a jednocześnie bez zakłóceń przenika przez tkankę. Natomiast radionuklidy PET są emiterami pozytonów, a energia promieniowania gamma emitowana w wyniku anihilacji pozytonów jest zawsze równa 511 keV. Ponieważ wartość ta znacznie wykracza poza zakres optymalny dla detektorów SPECT, skanery PET są specjalnie dostosowywane do tej wysokiej energii. Dążenie do zminimalizowania dawki otrzymanej przez pacjenta (i personel szpitala) narzuca konieczność stosowania radionuklidów maksymalnie krótkożyciowych. W miarę możności powinny to być czyste emitery gamma, gdyż dodatkowe promieniowanie beta niepotrzebnie zwiększa dawkę. Wybór radionuklidu o krótszym lub dłuższym okresie połowicznego zaniku zależy od postawionego zadania 81m

15

diagnostycznego. Niekiedy wystarczają radionuklidy o T1/2 rzędu minut ( O) lub dziesiątek sekund ( Kr), ale gdy trzeba śledzić przebieg procesów biologicznych i rejestrować zmiany zachodzące w czasie, potrzebne są radionuklidy o T1/2 rzędu godzin, a nawet dni. Z punktu widzenia potrzeby ograniczania dawki od dłużej żyjących radionuklidów istotny jest nie tylko okres ich połowicznego zaniku, lecz również czas biologicznego półtrwania w organizmie cząsteczki zawierającej taki radionuklid. Czas ten zależy od właściwości cząsteczki radiofarmaceutyku, a wypadkową tych dwóch wielkości jest tzw. czas półtrwania efektywnego, który określa szybkość zanikania aktywności radiofarmaceutyku w organizmie. Bezpieczeństwo chorego wymaga stosowania radiofarmaceutyków w ilościach, które nie są toksyczne chemicznie, a więc aktywność właściwa radionuklidu musi być bardzo wysoka. Najlepiej, gdy radionuklid, 7 zwłaszcza terapeutyczny, ale i diagnostyczny, można otrzymać w formie beznośnikowej lub n.c.a. Wymagania tego nie spełnia większość radionuklidów reaktorowych, otrzymywanych w reakcji (n,γ). Każdy taki ra dionuklid zawiera duże, wagowe ilości radionuklidu macierzystego, który jest dla niego nośnikiem izotopowym i od którego nie można go oddzielić konwencjonalnymi metodami chemicznymi. Jeżeli jednak radionuklidy –

reaktorowe są emiterami cząstek β , to do celów radiofarmaceutycznych można wykorzystać produkty ich rozpadu, które ‐jako beznośnikowe izotopy innych pierwiastków – stosunkowo łatwo oddziela się od nuklidu macierzystego metodami chemicznymi, a niekiedy fizycznymi (np. sublimacja jodu z tarcz tellurowych). Zasadę chemicznego oddzielania radionuklidu pochodnego od macierzystego wykorzystuje się w generatorach 99

99m

radionuklidów. Generatory te – zwłaszcza generator Mo/ Tc – stanowią dla klinik podstawowe źródło radionuklidów diagnostycznych (p. wykład 2.4.6.8). Niektóre radionuklidy beznośnikowe można otrzymać wykorzystując efekt Szilarda‐Chalmersa (p. wykład 2.1.4.6). Najczęściej radionuklidy beznośnikowe otrzymuje się w reakcjach cząstek naładowanych w cyklotronach (p. wykład 2.1.5.5). Jednak wysoki koszt radionuklidów cyklotronowych ogranicza w jakimś stopniu ich dostępność. –

131

Stosunkowo długożyciowy, β /γ promieniotwórczy radionuklid I (Eγ = 364 keV, Eβ = 606 keV, T1/2 = 8,0 dni), który odegrał ogromną rolę w rozwoju medycyny nuklearnej i wciąż jest stosowany w celach terapeutycznych, nie jest dobrym radionuklidem diagnostycznym, gdyż daje bardzo dużą dawkę na tarczycę (do 0,5 ÷ 1 Sv w 201 + jednej procedurze [1]). Podobnie jon Tl , od dziesiątków lat stosowany do badań serca, został w wielu krajach 99m 82 wycofany z użytkowania i zastąpiony metaloorganicznymi kationowymi związkami Tc(I) lub kationem Rb nie ze względu na toksyczność chemiczną talu, ale z powodu niekorzystnych właściwości jądrowych radionuklidu 201 Tl, w wyniku których pacjent niepotrzebnie otrzymuje stosunkowo wysoką dawkę promieniowania jonizującego [7]. Nie jest to przykład odosobniony, gdyż radiofarmaceutyki znakowane technetem99m – radionuklidem o idealnych wręcz właściwościach jądrowych i bogatej chemii koordynacyjnej, a 7

Aktywność właściwa radiofarmaceutyków receptorowych, immunokoniugatów i radiofarmaceutyków terapeutycznych jest normowana. Nie dotyczy to prostych radiofarmaceutyków diagnostycznych stosowanych do 13

15

11

18

18

badań przepływowych, np. gazów szlachetnych, NH3, H2 O, C‐octan, Na F, F‐FDG i wielu innych.

przede wszystkim łatwo dostępnym i tanim, od wielu już lat odgrywają główną rolę w rozwoju diagnostycznej medycyny nuklearnej [4,7,9].

17

OCHRONA RADIOLOGICZNA W MEDYCYNIE

3.4

Właściwości i rodzaje radiofarmaceutyków

Radiofarmaceutyki w zależności od formy chemicznej podaje się pacjentom doustnie, dożylnie lub wziewnie. Sposób taki narzuca wymagania wysokiej czystości preparatów, nie tylko radiochemicznej, lecz i biologicznej. Radiofarmaceutyki muszą być apyrogenne i sterylne [2]. Ponadto radiofarmaceutyki terapeutyczne i radiofarmaceutyki diagnostyczne II generacji (p. niżej) powinny mieć wysoką czystość chemiczną, gdyż nawet śladowe ilości jonów niektórych innych metali zanieczyszczających próbkę mogą powodować duże rozcieńczanie radiofarmaceutyku, czyli działać podobnie jak nośnik izotopowy (p. wykład 2.4.6.8). Radionuklid musi być wprowadzony do organizmu w takiej formie chemicznej, która będzie związana lub zmetabolizowana przez docelowy narząd albo tkankę. Decydującą rolę farmakologiczną – selektywnego doprowadzenia i związania radiofarmaceutyku – odgrywają właściwości chemiczne i/lub biologiczne cząsteczki, która doprowadza radionuklid w określone miejsce organizmu (narząd, tkanka). Na podstawie stopnia złożoności cząsteczki możemy wyróżnić kilka zasadniczych typów radiofarmaceutyków, niezależnie od tego, czy są to radiofarmaceutyki diagnostyczne, czy terapeutyczne. Grupę najprostszych radiofarmaceutyków stanowią małe cząsteczki gazu lub cieczy, np. 15

201

+ 90 3+

131 – 32

81m

Kr,

133

11

13

Xe, CO2, NH3, 67

–

czy H2 O, oraz jony metali, np. Tl , Y , i niemetali, np. I , PO4 . Do tej grupy zaliczyć można również Ga, który podawany w formie bardzo słabych kompleksów cytrynianowych zachowuje się w wielu przypadkach jak prosty kation. Właściwości farmakologiczne radiofarmaceutyków tej grupy są bardzo różne, tak jak różne są mechanizmy ich lokowania się w organizmie. Radiofarmaceutyki te niejednokrotnie wymywa 81m 201 + 131 – się bezpośrednio z generatorów (np. Kr), wydziela z tarcz cyklotronowych (np. Tl ) i reaktorowych (np. I ), 18

lub otrzymuje w wyniku prostych syntez radiochemicznych (np. Na F). Radiofarmaceutyki należące do tej grupy stosowane są w medycynie nuklearnej do różnorodych badań diagnostycznych, ale również i do terapii, np.: 131

I– do obrazowania i terapii tarczycy [10];

201

Tl+ – do badania czynności serca (jako odpowiednik jonu K+ w procesach biochemicznych); szeroko stosowany w latach 80., ale ze względu na niekorzystne właściwości jądrowe (T1/2 = 73 h; czas półtrwania efektywnego 10 dni; Eγ = 70 ÷ 80 keV) powodujące duże dawki promieniowania, jest zastępowany preparatami 99 mTc [7]; 81m

Kr (T1/2 = 13 s; z generatora 81Rb), 133Xe, 127Xe, 19Ne oraz [13N]N2 – różniące się m.in. rozpuszczalnością wpłynach ustrojowych – do obrazowania płuc [11];

13

NH3, H215O – do badań serca: przepływu krwi i procesów metabolicznych [7]; 15O2, 32PO4 , 89Sr2+, 90Y3+ – do terapii kości [1‐4]. Ponieważ najtrwalszymi wiązaniami chemicznymi są wiązania kowalencyjne, dobrymi radiofarmaceutykami są związki organiczne znakowane promieniotwórczymi izotopami pierwiastków, które tworzą takie wiązania. Do grupy radiofarmaceutyków organicznych należą pochodne węglowodorów znakowane radionuklidami węgla, 8

tlenu, azotu oraz chlorowców. Radiofarmaceutyki organiczne znakowane krótkożyciowymi nuklidami 15

18

11

11

11

C,

13

N,

O i F są szeroko stosowane w diagnostyce PET, np. C‐glukoza i C‐octan do badania czynności serca [8], 218 fluorodeoksyglukoza ( F‐FDG) ‐do obrazowania nowotworów [12,13], badania czynności serca [8], biologicznych podstaw funkcjonowania mózgu [14,15] itp. Do grupy radiofarmaceutyków należą też liczne związki znakowane 123

124

125

131

123

promieniotwórczymi izotopami jodu: I, I, I i I, np. I‐jodohipuran i wiele innych. Wszystkie radiofarmaceutyki tej grupy otrzymuje się w reakcjach syntezy organicznej 15

13

11

[10] (p. wykład 2.4.6.8). Przydatność do tego celu radionuklidów O, N i C jest ograniczona bardzo krótkim czasem ich połowicznego zaniku (od 2 do 20 min).

18

OCHRONA RADIOLOGICZNA W MEDYCYNIE

Rysunek 3.4-1. Od cyklotronu do molekularnego obrazowania mózgu pacjenta. Produkcja i zastosowanie w medycynie nuklearnej radiofarmaceutyku PET w Centrum PET, FZD Drezno‐Rossendorf (http://www.fzd.de – za zgodą dysponentów praw autorskich)

Do grupy bardziej złożonych radiofarmaceutyków diagnostycznych – koordynacyjnych związków metali (metal‐essential radiopharmaceuticals) należą związki metaloorganiczne i kompleksy chelatowe, w których radionuklid jako centralny atom metalu odgrywa decydującą rolę w organizacji struktury cząsteczki i decyduje o właściwościach kompleksu. Związki te nazywamy radiofarmaceutykami I generacji, albo – ze względu na ich właściwości farmakologiczne – radiofarmaceutykami perfuzyjnymi. Właściwości farmakologiczne radiofarmaceutyków perfuzyjnych, t.j. transport wewnątrz organizmu, możliwość przenikania przez błony komórkowe, biodystrybucja itp., zależą od parametrów (wielkość, kształt, polarność), ładunku i właściwości hydrofobowo‐lipofilowych cząsteczki radiofarmaceutyku. Możliwość gromadzenia się radionuklidu w danej tkance lub narządzie określają reakcje chemiczne (często enzymatyczne) cząsteczek radiofarmaceutyku, zachodzące w komórce po internalizacji preparatu. Najważniejsze w tej grupie radiofarmaceutyków 99m

99m

Tc, które diagnostycznych są niewątpliwie liczne kompleksy technetu ‐ Tc. Perfuzyjne radiofarmaceutyki zostaną szerzej omówione w wykładzie 2.4.6.8, stosowane są [4,7,9] do obrazowanie czynności wielu narządów, m.in.: • serca, m.in. kationowy kompleks metaloorganiczny, Cardiolite®: [99mTc(CN ‐R)6]+, który wypiera z radiofarmacji 201Tl+, powodujący duża dawkę promieniotwórczą [7]; 8 Jedyny promieniotwórczy izotop wodoru jest dla medycyny nuklearnej zbyt długożyciowy mózgu – obojętne kompleksy 99mTc(V) z tetradentnymi ligandami o donorowych atomach azotu (N4), ® ® Ceretec ‐TcO(d,l‐HMPAO); azotu i siarki (N2S2), Neurolite ‐TcO‐ECD (etylenodicysteina) i inne. Kompleksy te 2,5), pasywnie przenikają barierę krew‐mózg; muszą więc być lipofilowe (0,5 < logPo/w < 99m

mieć małą masę cząsteczkową (poniżej 500 Da) i umożliwiać dużą retencję w wyniku enzymatycznej hydrolizy kompleksu) [4,7];

Tc w komórkach mózgowych (np.

®

nerek – kompleksy hydrofilowe, anionowe, np. MAG3 ‐Technescan (Mallinckrodt) kompleks tetradentnym ligandem N3S, który zastąpił dawny „złoty standard” – o‐jodohipuran. [4,7,16];

99m

Tc(V) z

99m Tc

wątroby i dróg żółciowych – kompleksy z anionami kwasu N‐(alkiloacetanilido)iminodioctowego: HIDA, HEPIDA, DISIDA, MEBROFENIN [4,16]; szkieletu kostnego – kompleksy

99m

Tc z ligandami alkilofosfonowymi, np.

99m

Tc‐MDP [4,9].

Najważniejszą grupę radiofarmaceutyków diagnostycznych i terapeutycznych znakowanych radionuklidami metali stanowią radiofarmaceutyki II generacji, w których kompleksowy związek radiometalu przyłączony jest do cząsteczki biologiczne czynnej, np. peptydu, przeciwciała monoklonalnego itp. Prekursorami radiofarmaceutyków II generacji są kompleksy chelatowe z ligandami dwufunkcyjnymi (bifuctional chelators ‐BFC) [17]. Pierwsza funkcja liganda, którą realizują dwa lub więcej donorowe atomy tlenu, azotu, siarki, fosforu w odpowiedniej konfiguracji przestrzennej, umożliwia koordynacyjne związanie radiometalu jako jonu centralnego oraz wytworzenie trwałej i inertnej cząsteczki chelatu. Powstałe tak cząsteczki chelatu, które 19

OCHRONA RADIOLOGICZNA W MEDYCYNIE powinny mieć stosunkowo niewielką masę (< 500 Da), trwale wiążą się chemicznie z wybraną cząsteczką biologicznie czynną (wiążąc z nią również skompleksowany radionuklid) np. peptydem lub przeciwciałem, tak aby nie zakłócać jej aktywności biologicznej. Wytworzenie wiązania chemicznego z biomolekułą następuje dzięki drugiej funkcji liganda – reaktywnej grupie –COOH, –NH2, –NCS, –SH, wchodzącej w skład cząsteczki liganda. Wyróżniamy dwa główne rodzaje radiofarmaceutyków należących do tej grupy: radiofarmaceutyki receptorowe i immunokoniugaty, przy czym podstawą podziału jest odmienny mechanizm rozpoznania molekularnego, w wyniku którego radiofarmaceutyki te lokują się w organizmach żywych.

3.5

Mechanizmy lokalizacji radiofarmaceutyków w organizmach żywych

Mechanizmy oddziaływania radiofarmaceutyków z tkanką i gromadzenia się w docelowym narządzie są bardzo zróżnicowane. Najprostszy polega na wypełnianiu wolnych przestrzeni wewnątrz organizmu. Radiofarmaceutyk gromadzi się w wolnych przestrzeniach międzykomórkowych, łożysku naczyniowym, drogach oddechowych itp. Proces ten wykorzystuje się m.in. do wentylacyjnego badania płuc za pomocą gazu lub aerozolu promieniotwórczego, np.

133

Xe [11], lub badania pooperacyjnego ukrwienia narządów lub kończyn, np. 81m

roztworem glukozy zawierającym Kr [1,3]. Pojawienie się miejsc, do których w odróżnieniu od zdrowego organu nie dociera radioznacznik, wskazuje na dysfunkcję organizmu. Podobnie prosty mechanizm polega na zatrzymywanie dużych cząsteczek związków chemicznych lub koloidów, np. przez komórki układu siateczkowośródbłonkowego (fagozytoza), lub przez naczynia włośniczkowe. Gromadzenie się mikrosfer albuminowych 99m (10 ‐80 µm) znakowanych Tc w łożysku naczyniowym płuc obrazuje proces przepływu krwi [2]. Bardziej złożony mechanizm oddziaływania z tkanką polega na reakcji chemicznej zachodzącej w komórce po internalizacji radiofarmaceutyku. Transport radiofarmaceutyku przez błony komórkowe może być aktywny lub pasywny. Na przykład mechanizm pompy jodowej umożliwia przedostanie się do tarczycy radionuklidów jodu, które zostają bardzo silnie związane w tym organie 201

+

+

99m

(p. wykład 2.4.6.9). Diagnostyka niedokrwienia mięśnia sercowego za pomocą Tl lub [ Tc(CNR)6] umożliwia wykrycie zaburzenia mechanizmu pompy ‐potasowej. sodowo Bierny transport przez błonę komórkową umożliwia przedostanie się do komórki obojętnych lipofilowych cząsteczek, tzw. „mikrosfer 99m 99m biologicznych”. Na przykład cząsteczki chelatu Tc‐HMPAO czy Tc‐ECD swobodnie przenikają przez błony komórkowe z szybkością proporcjonalną do stężenia chelatu w osoczu i do prędkości przepływu krwi. W wyniku hydrolizy (enzymatycznej) zachodzącej w komórce następuje przemiana chemiczna zinternalizowanej cząsteczki 99m chelatu, a powstały w niej nowy związek Tc, który nie może już powrócić przez błonę komórkową, nagromadza się w komórce [7,9,11]. Proces ten wykorzystywany jest m.in. do obrazowania niedotlenienia mózgu spowodowanego zaburzeniami przepływu krwi w tkance mózgowej. 18

Na szczególną uwagę zasługuje metaboliczny mechanizm obrazowania nowotworów za pomocą F‐FDG. Metoda otrzymywania tego radiofarmaceutyku przedstawiona zostanie w wykładzie 2.4.6.8. Wprowadzony dożylnie roztwór

18

F‐FDG (zwykle ~ 2 ml o aktywności 185 ÷ 370 MBq) transportowany jest wraz z krwią wewnątrz 18

organizmu. Obojętne cząsteczki F‐FDG przenikają przez błony komórkowe według tego samego mechanizmu co cząsteczki glukozy i podobnie jak one uczestniczą w procesie metabolicznym. O ile jednak metabolizm glukozy 18

przebiega do końca i jego produkty są z komórki wydalane, to metabolizm F‐FDG zatrzymuje się na pierwszym 18 etapie – fosforylacji. Powstały fosforan F‐FDG nie może z powrotem przeniknąć przez błonę komórkową i 18

dlatego radionuklid F nagromadza się w komórce. Obrazowanie na tej drodze nowotworów i ich przerzutów 18

następuje dlatego, że szybkość metabolizmu glukozy (i F‐FDG) w komórkach nowotworowych jest nawet ponad 200 razy większa niż szybkość analogicznego procesu w komórkach normalnych [13]. Najważniejsze dla medycyny nuklearnej mechanizmy obrazowania molekularnego polegają na nieodwracalnych reakcjach chemicznych radiofarmaceutyków z tkanką lub na specyficznych oddziaływaniach typu rozpoznania molekularnego. Te same mechanizmy zapewniają także wysoką skuteczność endoradioterapii. Specyficzne oddziaływanie radiofarmaceutyków z tkanką odgrywa decydującą rolę w diagnostyce i terapii nowotworów złośliwych, diagnostyce i terapii niektórych stanów zapalnych, badaniach procesów molekularnych zachodzących w centralnym układzie nerwowym, w terapii paliatywnej tkanki kostnej itp. Skuteczne działanie radiofarmaceutyków specyficznych względem struktur tkankowych wymaga stosowania bardzo wysokich 20

OCHRONA RADIOLOGICZNA W MEDYCYNIE aktywności właściwych preparatu, najkorzystniej radionuklidów beznośnikowych. Adsorpcja (chemisorpcja) jonów na powierzchni odpowiednich struktur tkankowych jest jedną z najczulszych 86

3+

18

–

metod badania metabolicznych przemian tkanki kostnej ( Y , F ) oraz metodą – 89 2+ Sr 32

90 3+

terapii przerzutów nowotworowych i paliatywnego leczenia kości ( PO4 , , Y ; p. wykład 2.4.6.9). Mechanizm oddziaływania polega na wbudowywaniu się tych jonów promieniotwórczych w strukturę hydroksyapatytów Ca10(PO4)6(OH)2 [1‐4,18]. Podobnie skutecznie na tych strukturach tkankowych adsorbują się cząsteczki chelatów 186

Re‐HEDP i

153

Sm‐EDTMP, których ligandami są związki fosforoorganiczne [4,18].

Radiofarmaceutyki II generacji, w których kompleksowy związek radiometalu, zarówno o właściwościach diagnostycznych, jak i terapeutycznych, związany jest kowalencyjnie z cząsteczką biologiczne czynną, rozpoznają określone struktury i tkanki na zasadzie mechanizmu rozpoznania molekularnego. W procesie syntezy takich radiofarmaceutyków dąży się do wytworzenia kowalencyjnego wiązania chelatu z biomolekułą daleko od jej centrów aktywnych, dzięki czemu znakowana biomolekuła zachowuje niezakłócone funkcje biologiczne wektora radionuklidu w organizmie. Mechanizm rozpoznania molekularnego jest odmienny dla immunokoniugatów i dla radiofarmaceutyków receptorowych. Immunokoniugaty. Podstawą radioimmunodiagnostyki i radioimmunoterapii jest reakcja antygen ‐przeciwciało [2,4,19,20]. Znakowane przeciwciała monoklonalne mAb (częściej ich aktywne fragmenty, Fab) umożliwiają wykrywanie tkanki nowotworowej. Do obrazowania stanów zapalnych wykorzystuje się m.in. leukocyty znakowane in vivo znakowanymi Fab. Do obrazowania infekcji 111 In

111

stosowana jest np. znakowana poliklonalna immunoglobulina G ( In‐IgG) aktywnie transportowana przez komórki śródbłonka [18]. Omówienie problemu zastosowań znakowanych przeciwciał w diagnostyce i terapii medycznej [20] wykracza poza ramy tego wykładu. Mechanizm receptorowy polega na specyficznym wiązaniu znakowanych biomolekuł, np. peptydów [21], hormonów [22,23], leków lub toksyn z tzw. receptorami. Są to cząsteczki białek produkowane m.in. przez komórki nowotworowe lub postsynapsy centralnego układu nerwowego, wbudowane w błonę plazmową lub cytoplazmę komórki. Wiązanie biomolekuły z receptorem wywołuje zwykle odpowiedź komórki. Mechanizm receptorowy odgrywa coraz większą rolę w badaniach medycznych. Szczególnie intensywne badania ukierunkowane są na rozpoznawanie receptorów centralnego układu nerwowego [15]. Do badania tego układu stosuje się niewielkie (