Diferencias del síndrome metabólico y el riesgo vascular en la mujer Dra. Judith M. Zilberman Hospital de Agudos Dr. Cosme Argerich, Servicio de Cardiología, Sección Cardiología Preventiva. Buenos Aires. Argentina. Instituto Cardiovascular de Buenos Aires. Servicio de Hipertensión Arterial. Buenos Aires. Argentina. Vice-presidente Comité de Enfermedades Cardiovasculares en la Mujer. Federación Argentina de Cardiología. Buenos Aires. Argentina.

Objetivos • Comprender la influencia del género en las características del Síndrome Metabólico y el riesgo vascular. • Conocer las diferencias en las etapas de la vida de la mujer y las especificidades del tratamiento. 25

Contenidos • Prevalencia del síndrome metabólico en la mujer: diferencias de género en la enfermedad metabólica y sus componentes. • Condiciones únicas del síndrome metabólico en la mujer. • Etapa de mayor riesgo vascular. • Fisiopatología y posibles mecanismos de hipertensión arterial y alteraciones vasculares en la menopausia. • Tratamiento del síndrome metabólico: cambios en el estilo de vida, tratamiento farmacológico, situaciones especiales.

Organización

26

Introducción Desde tiempos remotos las ciencias médicas han considerado a las enfermedades cardiovasculares como una enfermedad masculina. En consecuencia, los estudios epidemiológicos han estado concentrados predominantemente en los varones y tanto los avances terapéuticos como las medidas preventivas han producido una disminución notable de la mortalidad en el género masculino, en tanto que en la mujer la disminución ha sido mucho menor. En 1990 el Instituto Nacional de Salud de EE.UU. (National Institutes of Health) solicitó la inclusión de mujeres en los estudios de investigación, las cuales fueron incluidas recién a partir de 1994. Los hallazgos muestran que las enfermedades cardiovasculares constituyen la primer causa de mortalidad en las mujeres, y que afecta a 42 millones de ellas mayores de 20 años en los Estados Unidos. En Argentina el 32% de las mujeres muere por enfermedad cardiovascular, el 4,2% de cáncer de mama y el 1,8% de cáncer de útero, cifras que no coinciden con la percepción de la población que cree que mayoritariamente la mujer muere de cáncer de etiología ginecológica. (Figura 1).

CAUSAS DE

FIGURA 1 MUERTE EN LA REPÚBLICA ARGENTINA 2003

27

Aunque la muerte por enfermedad cardiovascular ha disminuido en los hombres, su incidencia permanece estable en las mujeres. Ministerio de Salud de la Republica Argentina. Secretaria de Estatísticas. INDEC 2003 (últimos datos publicados para este aspecto). La menopausia incrementa el riesgo cardiovascular en la mujer y cuando están presentes la hipertensión arterial (HTA), obesidad abdominal, dislipidemia, tabaquismo y otros factores de riesgo, aumentan el riesgo de complicaciones y la morbimortalidad equiparándolo a hombres de igual edad. El síndrome metabólico (SM) es justamente una asociación de factores de riesgo, que incluye obesidad abdominal, dislipidemia, intolerancia a la glucosa e HTA. El conjunto de estos factores ha sido estudiado por Reaven quien en 1988 los denominó “Síndrome X”. La coexistencia de estos factores ha sido investigada por más de 80 años, ayudando a los médicos a identifi-

car una población con mayor riesgo para desarrollar diabetes tipo 2 (DM 2) así como morbimortalidad cardiovascular.

Definición del Síndrome Metabólico Como se ha trabajado en textos anteriores, el SM es definido con diferentes criterios por varias organizaciones incluidas la World Health Organization, The European Group for Study of Insulin resistance, el ATP III, The American Association of Clinical Endocrinologists, The International Diabetes Foundation y la reciente American Heart Association (AHA) and National Heart, Lung, Blood Institute update of ATP III criteria. Todas las definiciones incluyen medidas antropométricas para evaluar obesidad central, glucemia en ayunas, dislipidemia e hipertensión arterial. El foco consiste en poder lograr niveles normales de los componentes clínicos y de laboratorio que constituyen estas definiciones. Utilizaremos la clasificación de SM acorde al ATP III, dado que es la considerada en la mayoría de los estudios epidemiológicos. Según esta clasificación, se requieren 3 o más componentes para su diagnóstico. Los diferentes componentes presentan criterios diferentes para la mujer y el hombre según se muestra en la Tabla 1.

TABLA 1 DEFINICIÓN DE SÍNDROME METABÓLICO ACORDE AL PROGRAMA NACIONAL DE EDUCACIÓN DEL COLESTEROL. (ATP III) (2001) (a) Factor de riesgo Obesidad Abdominal Perímetro de Cintura 28

Criterio para la Mujer

Criterio para el hombre

≥ 88 cm

≥ 102 cm

Triglicéridos

≥ 150 mg/dl (1.70 mmol/l)

≥ 150 mg/dl (1.70 mmol/l)

HDL colesterol

< 50 mg/dl (1.30 mmol/l)

< 40 mg/dl (1.04 mmol/l)

Presión Arterial

≥ 130/85 mmHg

≥ 130/85 mmHg

≥ 110 mg/dl (6.11 mmol/l)

≥ 110 mg/dl (6.11 mmol/l)

Glucosa en ayunas (b)

a) El diagnóstico de SM requiere la presencia de tres de los componentes b) Revisado de ATP III, incluye niveles de glucemia en ayunas 100 mg/dl (5.55 mmol/l)

Prevalencia del Síndrome Metabólico en la mujer En el censo del año 2000 en los Estados Unidos, el SM fue diagnosticado en 47 millones de residentes. Se agrupó por edad y género, se observó que su prevalencia fue similar (24%) en el hombre y (23%) en la mujer; pero al comparar los distintos grupos étnicos existían algunas diferencias. En la mujer y hombre blancos el SM se observó un 57% más que en la mujer y el hombre afroamericanos, y un 26% más en la mujer que en el hombre mexicanos. En un análisis desde 1988 hasta el 2000 la prevalencia de SM aumentó un 23,5% entre las mujeres (p=0.021) y 2,2% entre los hombres (p=0.831), según el estudio NHANES, se identificaron que los componentes más prevalentes en la mujer eran el incremento de la presión arterial, el perímetro de cintura y el nivel de los triglicéridos plasmáticos. Diversos estudios han asociado el SM con el incremento de riesgo cardiovascular y han demostrado que ese riesgo es aún mayor en las mujeres que en los hombres. Teniendo en cuenta que la expectativa de vida de la mujer con respecto al hombre es mayor y que recientes reportes muestran que en 1990 había 467 millones de mujeres mayores de 50 años, se proyectan para el año 2030 aproximadamente 1.200 millones de mujeres de esa edad. También se sabe que la edad promedio de la menopausia se sitúa entre los 48 y 52 años.

En consecuencia, las mujeres vivirán gran parte de su vida después de experimentar la menopausia y más expuestas al desarrollo de enfermedades vasculares.

Diferencias de género en el síndrome metabólico y sus componentes Los factores de riesgo tradicionales tienen diferente prevalencia e impacto en la estimación del riesgo en la mujer, por lo que serán considerados individualmente. En la mujer, la prevalencia de obesidad extrema [índice de masa corporal (IMC) > 40 Kg/m²]] es mayor (6.9% vs. 6.3%) que en el hombre de igual edad. En estas diferencias de género se debe tener en cuenta la etnia, ya que para las mujeres blancas no hispánicas existe baja prevalencia de sobrepeso u obesidad (IMC > 25 Kg/m²) en relación con los hombres blancos no hispánicos (58% vs. 70.6%). Por su parte, las mujeres mexicanas tienen similar prevalencia que los hombres (75.4% vs. 76.1%); al igual que las mujeres afroamericanas (81.5% vs. 69.1%). Aunque la obesidad es clínicamente definida por el IMC, los datos sugieren una reflexión sobre el riesgo de la obesidad central y la valoración clínica de las mediciones del perímetro de cintura. El perímetro normal de cintura (PC) se define en el hombre con valores < 102 cm y en la mujer con valores < 88 cm de acuerdo al documento de la ATP III. El aumento de la grasa intraabdominal incrementa en mayor medida el riesgo de desarrollar SM en la mujer que en el hombre (5.9 veces en la mujer y 2.8 veces en el hombre, relación de riesgo 2.1). Durante el período premenopáusico la mujer presenta niveles de HDL similares al hombre de igual edad, en consecuencia se reduce la posibilidad de considerar los criterios de diagnóstico de SM. Sin embargo la dislipidemia en la mujer tiene mayor asociación con enfermedad coronaria que en el hombre y se caracteriza por bajos niveles de HDL, aumento de partículas pequeñas de LDL colesterol y altos niveles de triglicéridos. A pesar que los niveles de triglicéridos están asociados con enfermedad coronaria y que aumentan con la edad en ambos géneros, el incremento es mayor en el hombre; no obstante este nivel anormal de triglicéridos tiene mayor impacto de riesgo de enfermedad coronaria en la mujer que en el hombre, especial- 29 mente si las mujeres presentan bajos niveles de HDL colesterol. La glucemia en ayunas es empleada en la definición de SM, pero existen datos que demuestran que el nivel de la glucosa luego de la prueba oral de tolerancia a la glucosa (POTG) también es de importancia pronóstica. Es interesante destacar que, a diferencia de los varones, en las mujeres la prevalencia de valores anormales de glucosa postcarga es mayor que la de glucosa basal, por lo que el uso aislado de glucemia en ayunas podría subestimar el diagnóstico de diabetes tipo 2 (DM2) e intolerancia a la glucosa en el SM en la mujer. Los eventos cardiovasculares ocurren más frecuentemente en pacientes con SM o con DM2, pero su repercusión en ambos géneros no es clara. Como se ha señalado en volúmenes anteriores, la prevalencia de DM se incrementa con la edad tanto en hombres como en mujeres. Independientemente del estado hormonal, las mujeres con DM, tiene 4 a 6 veces mayor riesgo de desarrollar enfermedad coronaria que los hombres que sólo incrementan el riesgo de 2 a 3 veces. Las mujeres con diabetes tienen peor pronóstico que los hombres con DM luego de un infarto de miocardio y mayor riesgo de muerte para todas las enfermedades cardiovasculares. La obesidad contribuye con el desarrollo de DM2, la cual aumenta la prevalencia durante la menopausia. Además, las mujeres con DM2 muestran mayores valores de triglicéridos que los hombres. La HTA es otro de los componentes que forma parte del SM. Su prevalencia es significativamente mayor en la mujer posmenopáusica que en la peri o premenopáusica, aún cuando se corrigen los datos por edad y masa corporal. Además de ser más frecuente, la HTA en las mujeres hipertensas mayores de 65 años incrementa la mortalidad 8 veces más que en las normotensas de igual edad. Estudios recientes demostraron que el aumento de la edad fue acompañado por mayor incremento en la actividad simpática en mujeres que en hombres, independientemente del estado

hormonal femenino. Se considera que esta hiperactividad simpática podría contribuir significativamente en la fisiopatología de la enfermedad cardiovascular en la mujer. En un programa de salud realizado en la Ciudad de Villa María (Córdoba, Argentina) de un total de 800 mujeres encuestadas voluntariamente desde marzo a diciembre del 2006, se analizó la prevalencia de SM en un grupo de 335 mujeres menopáusicas. Se dividieron en 3 grupos las peri-menopáusicas, las menopáusicas hipertensas y las normotensas: el resultado mostró un mayor grado de asociación con SM en las menopáusicas hipertensas (38%), las peri-menopáusicas hipertensas (28%) y las normotensas menopáusicas (7%). Además de la edad, otros factores funcionales ligados a la menopausia pueden contribuir al incremento del riesgo cardiovascular (Tabla 2).

Actividades 1. Señale la propuesta correcta a) En los hombres la prevalencia de glucemia post carga anormal es mayor que la de glucemia basal anormal b) En los hombres la glucemia plasmática en ayunas es mayor que en las mujeres c) En las mujeres la prevalencia de glucemia post carga anormal es mayor que la de glucemia basal anormal 2. Señale Verdadero o Falso: La hiperactividad simpática se asocia a la edad en los hombres Verdadero

Falso

Condiciones únicas del Síndrome Metabólico en la mujer Existen varias situaciones exclusivas en la mujer que impactan sobre la prevalencia y características del SM: 30

1 - Embarazo: durante el embarazo el peso es relevante ya que el 42% de las mujeres aumentan más de lo recomendado y continúan con la ganancia de peso en los 10 años posteriores al parto. Estos datos sugieren que mujeres multíparas podrían incrementar el riesgo de obesidad y, entonces, de SM. 2 - Lactancia: puede disminuir el riesgo de desarrollar SM. Recientes investigaciones muestran que aquellas mujeres que han amamantado por al menos 1 mes presentan un 22% (95% CI 1-39%) menos de SM que las que no lo han hecho. Además el Nurse Health Study (NHS) y el NHS II, demostraron que el incremento en la duración de la lactancia se relaciona con una reducción del riesgo de desarrollar DM2. 3 - Diabetes mellitus gestacional (DMG): aproximadamente el 7% de todos los embarazos están complicados por DMG. En estas mujeres aumenta la prevalencia de SM comparada con aquellas sin DMG. Esto es debido a un incremento de la obesidad abdominal y a la disminución de los niveles de HDL colesterol. Además estas mujeres tienen con frecuencia mayores niveles de Proteína C reactiva (marcador inflamatorio) y de triglicéridos, y aún luego de ser ajustados por índice de masa corporal (IMC) tiene mayor riesgo de desarrollar DM2 y enfermedad cardiovascular. 4 - Preeclampsia (PEE): es una complicación de aproximadamente el 5% de los embarazos. Aunque los mecanismos fisiopatológicos no están aún esclarecidos, el incremento del IMC es un importante factor de riesgo para PEE. En una revisión de 13 estudios cohorte de aproximadamente 1 millón de mujeres, (O´Brien et al.) se observó que el riesgo de PEE es el doble por cada 5-7 unidades que se aumenta el IMC. Así mismo mujeres con glucemia e insulina elevados en ayunas e hipertrigliceridemia tienen mayor probabilidad de desarrollar PEE. A largo plazo, estas mujeres tienen mayor resistencia a la insulina e HTA en las décadas posteriores al parto, sugiriendo un aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular, aunque son necesarios estudios prospectivos para definir este punto. 5 - Síndrome de Ovario Poliquístico (SOP): afecta a un 6-7% de las mujeres pre-menopáusicas y comparte características con el SM, por lo cual la prevalencia de este último es del 43-47%

en pacientes con SOP, el doble que la población general aún después de ser ajustado por edad e IMC. Los componentes del SM más frecuentes en el SOP son obesidad central y niveles bajos de HDL, aunque la HTA, glucemia alterada en ayunas e intolerancia a la glucosa están frecuentemente presentes. También el SOP se asocia con mayor prevalencia de dislipidemia, que muestra un patrón genético toda vez que las hermanas de mujeres con SOP también tienen mayor prevalencia de dislipidemia. 6 - Menopausia: la prevalencia de las enfermedades cardiovasculares aumenta con la edad e iguala o supera al hombre a partir de la menopausia. Por ello se hará hincapié en las implicancias fisiopatológicas que suceden en la etapa de mayor riesgo de la mujer que comienza en la perimenopausia.

Actividades 3. Señale Verdadero o Falso: a. El aumento de la duración de la lactancia se relaciona con una disminución del riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 Verdadero

Falso

b. El aumento de 5 a 7 unidades del IMC duplica el riesgo de preeclampsia Verdadero

Falso

c. Los componentes del Síndrome Metabólico más frecuentes en la Poliquistosis ovárica son HTA e Intolerancia a la glucosa Verdadero

Falso

Etapas de riesgo vascular en la mujer A lo largo de la vida reproductiva de una mujer, se producen cambios relacionados con la edad en el ciclo menstrual, secreción hormonal y fertilidad, que culminan con la menopausia. Durante el período de climaterio se producen cambios hormonales de gran relevancia. El descenso de los niveles de estrógenos e inhibinas A y B y el aumento de las gonadotropinas FSH y LH son los cambios fundamentales. Con los años la declinación de folículos ováricos trae como consecuencia una disminución de los niveles de inhibina B y consecuentemente incremento en la concentración de FSH, que en un primer período es capaz de mantener la función ovárica y continuar con la secreción de estradiol e inhibina A por el folículo dominante. Cuando se aproxima el último período menstrual, la desaparición de folículos ováricos implica el cese de ovulación y descenso de inhibina A y estradiol, con un aumento de los niveles plasmáticos de FSH. En relación con los cambios de los niveles de andrógenos durante la transición menopáusica, la información es controvertida y está en continua revisión.

Fisiopatología y posibles mecanismos de hipertensión arterial y alteraciones vasculares en la menopausia El desarrollo de HTA está asociado a múltiples factores aunque los mecanismos responsables del incremento de la presión arterial en la mujer menopáusica no son conocidos. Estudios clínicos y experimentales sugieren que los estrógenos protegen por diferentes mecanismos del desarrollo de HTA, posiblemente a través de vasodilatación mediada por el óxido nítrico y prostaciclinas, inhibición del sistema vasoconstrictor mediado por el sistema nervioso simpático y angiotensina.

31

ASOCIACIÓN DE

TABLA 2 HIPERTENSIÓN ARTERIAL Y SÍNDROME METABÓLICO

EN UNA POBLACIÓN DE MUJERES MENOPÁUSICAS

HTA Menopáusicas (172)

HTA Pre-menopáusicas (52)

Normotensas Menopáusicas (131)

p

38 %

28 %

7%

0.01

Edad (años)

64 + 12

47 + 9

61 + 10

0.01

PAS (mmHg)

147 + 12

143 + 11

121 + 12

0.02

PAD (mmHg)

83 + 8

84 + 6

71 + 6

0.05

130 + 54

136 + 53

120 + 43

0.8

0,90 + 0,17

0,80 + 0,45

0,80 + 0,51

0.5

HDL-Colesterol (mg/dl)

54 + 13

56 + 11

57 + 12

0.6

PC (cm)

97 + 12

98 + 11

93 + 8

0.05

SM

Triglicéridos (mg/dl) Glucemia (mg/dl)

32

En el test multivariado Hipertensión Arterial (HTA), edad y Perímetro de Cintura (PC) fueron variables predictoras de SM (p