DERLEME REVIEW

Hacettepe T›p Dergisi 2011; 42:65-73

‹ntrakraniyal lezyonlar›n tedavisinde stereotaktik radyocerrahi ve radyoterapi Melis Gültekin1, Mustafa Cengiz2

1

Uzm. Dr., Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dalı, Ankara

2

Prof. Dr., Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dalı, Ankara

ÖZET Stereotaktik radyocerrahi (SRC) ve stereotaktik radyoterapi (SRT) günümüzde nöroonkolojik hastalıkların tedavisinde yüksek etkinliği olan minimal invaziv tedavi yöntemlerinden biridir. SRC, stereotaktik olarak belirlenmiş hedef hacme, tek seansta görüntü kılavuzluğunda radyasyon verilmesini sağlar. Fraksiyone SRT’de ise aynı navigasyon sistemi kullanılır, ancak daha düşük fraksiyon dozları birden fazla seansta uygulanır. Konvansiyonel radyoterapiye göre fraksiyone SRT ve SRC ile hedefe yönelik tedavi uygulanabilmekte ve daha düşük morbidite oranları bildirilmektedir. Tedavi modalitesinin seçimi hasta ve tümör karakteristikleri göz önünde bulundurularak yapılmalıdır. SRC teknolojisindeki gelişmelere paralel olarak, nöroonkolojik uygulama alanları da genişlemiştir. Vestibüler schwannom, kafa tabanı menenjiyomları, intrakraniyal metastazlar, yüksek dereceli gliyomlar, hipofiz adenomları ve kraniyofarinjiyomlar gibi lezyonların tedavisinde SRC/SRT yaygın olarak kullanılmaktadır. Hemanjiyoperisitoma, beyin sapı gliyomları, oligodendrogliyomlar, rekürren medulloblastomlar, juvenil pilositik astrositomlar ve düşük dereceli astrositomların tedavisinde de SRC kullanılabilmektedir, ancak SRC’nin rolünün tam olarak aydınlatılabilmesi, için yeni çalışmalara ihtiyaç vardır. Anahtar Kelimeler: Stereotaktik radyocerrahi, radyoterapi, beyin metastazları.

ABSTRACT Stereotactic radiosurgery and radiotherapy in the treatment of intracranial lesions Stereotactic radiosurgery (SRS) and stereotactic radiotherapy (SRT) is one of the high effective and minimally invasive treatment modality for neurooncologic diseases at the present time. SRS provides image guided radiation in the single fraction to the target volume defined stereotactically. The same navigation system also used in fractionated SRT but lower fraction doses applied to multiple fractions. Compared to conventional radiotherapy, fractionated SRT and SRS are more targeted therapy with low morbidities. The selection of the treatment modality should be done with respect to the patient and tumour characteristics. Parallel to the development of SRS technologies, neurooncologic application fields also increased. SRS/SRT commonly used in lesions such as vestibular schwannoma, skull base meningiomas, intracranial metastases, high grade gliomas, pituitary adenomas and craniopharyngiomas. SRS also used in the treatment of hemangiopericytoma, brainstem gliomas, oligodendrogliomas, recurrent medulloblastomas, juvenile pilocytic astrocytomas and low grade astrocytomas but new studies are required to define the role of SRS. Key Words: Stereotactic radiosurgery, radiotherapy, brain metastases.

Cilt 42 • Say› 2 • 2011

65

Gültekin ve Cengiz

tereotaktik radyocerrahi (SRC) ve stereotaktik radyoterapi (SRT) günümüzde nöroonkolojik hastalıkların tedavisinde yüksek etkinliği olan minimal invaziv tedavi yöntemlerinden biridir. SRC, stereotaktik olarak belirlenmiş hedef hacme, tek seansta görüntü kılavuzluğunda radyasyon verilmesini sağlar, komşu yapılarda ise minimal etkiye neden olur [1]. Hedef hacmin etrafına verilen emniyet sınırlarının küçük olması nedeniyle en kritik nokta hedefin tam ve doğru olarak belirlenebilmesidir. Fraksiyone SRT’de ise aynı navigasyon sistemi kullanılır, ancak daha düşük fraksiyon dozları birden fazla seansta uygulanır. Fraksiyone SRT ile yüksek doz alan normal beyin bölgesinin hacmi azalır ve böylece radyosensitif yapılar korunarak radyoterapinin geç komplikasyonları önlenmiş olur.

S

Radyocerrahinin amacı; hücreleri destrükte ederek benign ya da malign tümörlerin hacmini küçültmek ya da büyümelerini durdurmaktır. Örneğin; arteriyovenöz malformasyonlar (AVM)’da kan damarlarının oklüzyonuna sekonder doku değişikliklerini başlatır ya da belirli fonksiyonel anormallikleri artırır. Radyobiyolojik olarak SRC temel etkisini destek dokulardaki endotel hücrelerinde apopitozisi artırarak göstermektedir [2]. Radyocerrahi, günümüzde farklı teknikler (gamma knife radyocerrahi, dönen gamma sistemi, proton radyocerrahi, linak radyocerrahi, tomoterapi ve linak görüntü kılavuzluğunda radyocerrahi) kullanılarak uygulanabilmektedir. Cihazlar arasındaki teknik farklılıklar dışında endikasyonlar ve tedavi sonuçları benzerdir. SRC uygulamaları ilk olarak 1951 yılında İsveçli bir beyin cerrahı olan Lars Leksell’in çalışmaları sonucunda başlamıştır [3]. Gamma Knife SRC’de kullanılan ilk cihazdır ve 201 adet Cobalt 60 kaynağını içerir. Hastaların immobilizasyonu ve koordinatların belirlenmesi lokal anestezi altında kafaya yerleştirilen bir çerçeve ile sağlanır. Yalnızca intrakraniyal lezyonların tedavisinde kullanılması, fraksiyone tedavi yapılamaması, invaziv çerçeve gerektirmesi ve kaynakların yarılanma ömrü sonunda değiştirilmesinin gerekliliği en büyük dezavantajlarıdır. Bu dezavantajları ortadan kaldırmak için üretilen linear akseleratör tabanlı SRC cihazı 1983 yılında, Cyberknife teknolojisi ise 1994 yılında tıbbın kullanım alanına girmiştir. Cyberknife, çerçevesiz SRC uygulamasına imkan veren görüntü kılavuzluğunda robotik radyocerrahi sistemidir [4]. SRC uygulamasına ek olarak 25 fraksiyonda ablatif dozların uygulandığı SRT uygulamasına da imkan verir. İntrakraniyal uygulama yapılacak olan olgulara immobilizasyonu sağlamak amacıyla termoplastik maske yapılır. Takiben, tedavi pozisyonunda manyetik rezonans görüntüleme (MRG), anji-

66

yografi gibi görüntüleme yöntemleriyle hedef hacim görüntülenir. Görüntüler tedavi planlama bilgisayarına aktarılarak füzyon yapılır. Hedef hacim ile risk altındaki yapılar çizilir ve hedef hacmin alması gereken minimum doz ile risk altındaki yapıların alabileceği maksimum doz belirlenir. En uygun doz dağılımını sağlayan tedavi planı seçildikten sonra tedavi aşamasına geçilir. Hastanın immobilizasyonu sağlandıktan sonra hasta pozisyonu ve hareketleri iki adet tanısal X-ışını kamerası ile değerlendirilir ve hasta pozisyonundaki sapmalar, masa pozisyonu otomatik olarak düzeltilerek tedavi uygulanır. Robotik radyocerrahi, intrakraniyal lezyonlara ek olarak, radyoterapi sırasında sürekli görüntüleme yapılarak solunum senkronizasyonu ile ekstrakraniyal lezyonların tedavisine de imkan vermektedir.

KL‹N‹K UYGULAMA ALANLARI SRC teknolojisindeki gelişmelere paralel olarak, nöroonkolojik uygulama alanları da genişlemiştir [512]. Cerrahiye göre SRC’nin avantajları genel anestezi ve kraniyotomi gerektirmemesi, kanama riskinin olmaması, multipl lezyonun tedavi edilebilmesi, postoperatif infeksiyon riskini ortadan kaldırması ve poliklinik koşullarında tek günde tedavinin tamamlanabilmesidir [13].

Beyin metastazları En sık görülen intrakraniyal tümörler beyin metastazlarıdır ve kanserli hastaların %15-30’unda gelişir [14]. Tedavinin amacı; semptom palyasyonu, fonksiyonların korunması, hayat kalitesi ve sağkalımın artırılmasıdır. Tüm beyin radyoterapi (TBRT)’si sıklıkla “Radiation Therapy Oncology Group (RTOG)” sınıflama analizi endeksine (RPA) göre sınıf III [kötü prognostik; Karnofsky performans durumu (KPS) < 70] hastalara destek tedavisine alternatif olarak uygulanır. Bu olgularda toplam yanıt ve nörolojik gelişme oranları %50-60 aralığında değişmektedir ve pek çok seride sağkalım 1-2 aydan dört aya çıkmıştır [15,16]. Daha iyi prognozlu RPA sınıf I/II (KPS 70-100, primer kontrol altında, < 65 yaş, yalnız beyin metastazı varlığı) olgularda ise sıklıkla TBRT lokal tedavi (cerrahi ya da SRC) ile kombine edilir. Tek ve ulaşılabilir beyin metastazı olan olgularda yalnız TBRT ile cerrahi + TBRT’nin karşılaştırıldığı üç randomize kontrollü çalışmada lokal kontrol ve sağkalım oranlarında artış saptanmıştır [17-19]. Bu veriler ışığında TBRT lokal tedavi (cerrahi ya da SRC) sonrasında kombine tedavinin bir parçası olarak uygulanmaktadır. McDermott ve Sneed tarafından 2005 yılında yayınlanan derlemede, SRC + TBRT’nin beyin metastazlarının tedavi seçeneklerinden biri olduğu belirtilmiştir. HACETTEPE TIP DERG‹S‹

‹ntrakraniyal lezyonlar›n tedavisinde stereotaktik radyocerrahi ve radyoterapi

Ancak SRC’nin uygunluğu ve etkinliği sistemik hastalık durumu, metastaz sayısı, tümör lokalizasyonu ve KPS gibi birçok faktöre bağlıdır [20]. Retrospektif ve prospektif serilerde iki yıllık lokal kontrol oranları %60-75 ve genel sağkalım yaklaşık 10 aydır [21-23]. Kocher ve arkadaşlarının yakın zamanda yayınlanan faz III çalışmasında (EORTC 22952-26001), 1-3 beyin metastazı nedeniyle cerrahi ya da SRC (20 Gy) uygulanan 359 hasta izlem ya da TBRT (10 fraksiyonda 30 Gy) koluna randomize edilmiştir [21]. Çalışmaya sistemik hastalığı stabil olan, asemptomatik primer tümörlü ve Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) performans durumu 0-2 olan olgular dahil edilmiştir. Çalışma sonucunda adjuvan TBRT uygulanan olgularda intrakraniyal relaps (cerrahi %59 vs. %27, SRC %31 vs. %19) ve nörolojik ölüm (%28 vs. %44) oranlarında azalma görülmüştür. Ancak genel sağkalım ya da fonksiyonel bağımsızlık süresi açısından fark saptanmamıştır. Kadınlar, gençler, KPS’si yüksek olgular, < 3 lezyon, küçük hacimli hastalık, SRC öncesi cerrahi, melanom dışı histoloji ve kontrol altındaki sistemik hastalık varlığında yalnız SRC sonuçları daha iyidir [23,24]. Cerrahi ile benzer şekilde beynin diğer bölgelerindeki hastalık kontrolü ve genel sağkalıma katkısı ise minimaldir. Andrews ve arkadaşlarının faz III çalışmasında (RTOG 95-08) 1-3 beyin metastazlı ve KPS ≥ 70 olan 331 olgu TBRT’yi (15 fraksiyonda 37.5 Gy) takiben SRC (15-24 Gy) vs. TBTR’ye randomize edilmiştir [22]. Yalnız TBRT’ye göre TBRT + SRC ile tek metastazı olan (4.9 vs 6.5 ay) ve RPA sınıf I olgularda (9.6 vs. 11.6 ay) sağkalım avantajı gösterilmiştir. Bir-3 metastazı olan olgularda ise kombine tedavi ile lokal kontrolde ve hayat kalitesinde artış görülürken, genel sağkalımda fark saptanmamıştır. Bu çalışma özellikle derin ve merkezi yerleşimi nedeniyle cerrahi yapılamayan olgularda TBRT + SRC uygulamasının rasyonelini oluşturmaktadır. Diğer çalışmaların hiçbirinde sağkalım avantajı saptanmamıştır, ancak lokal tümör kontrolünde artış gösterilmiştir [25]. Kombine tedavi ile performans durumunda iyileşme ve uzun dönem steroid tedavisi gerekliliğinde azalma sağlanmış, akut ya da geç tedaviye bağlı morbiditede ise fark görülmemiştir. TBRT + SRC ile ilişkili yanıtlanması gereken en önemli nokta uzun dönemde sağkalan hastalarda nörokognitif fonksiyonların durumudur. Bu konu ile ilgili çalışmalara ihtiyaç vardır. Cerrahi + TBRT ile SRC + TBRT’nin karşılaştırıldığı prospektif çalışma olmamakla birlikte, dört retrospektif çalışmada olguların büyük bölümü TBRT almıştır [2629]. Çalışmaların biri dışında gruplar arasında genel sağkalım farkı yoktur [27-29]. Bir çalışmada ise genel sağkalım anlamlı olarak cerrahi + TBRT uygulanan ol-

Cilt 42 • Say› 2 • 2011

gularda uzundur, ancak cerrahi kolundaki hastaların performansı daha iyi olan seçilmiş olgular olduğu da göz önünde tutulmalıdır [26]. O’Neill ve arkadaşlarının çalışmasında ise cerrahi uygulanan olguların %58’inde lokal rekürrens görülürken, SRC uygulanan olgularda görülmemiştir (p= 0.02) [29]. Cerrahi + TBRT ile SRC’nin karşılaştırıldığı bir küçük randomize kontrollü çalışma ve iki retrospektif kohort çalışma sonucunda genel sağkalım açısından gruplar arasında fark bulunmamıştır, ancak beynin diğer bölgelerindeki nüks oranları TBRT eklenen kolda daha azdır [30-32]. Ancak Linskey ve arkadaşları TBRT eklenmeyen olgularda sağkalımın azalmadığını bildirmişlerdir (kanıt düzeyi II) [33]. Aoyama ve arkadaşları ise 1-4 metastazı olan (tümör çapı < 3 cm) ve KPS ≥ 70 olan 132 hastalık serilerinde SRC (18-25 Gy) + TBRT (10 fraksiyonda 30 Gy) ile yalnız SRC’yi karşılaştırmışlardır [34]. Genel sağkalım açısından gruplar arasında fark saptanmamıştır (7.5 vs. 8 ay). İntrakraniyal rekürrensler ise anlamlı olarak yalnız SRC uygulanan kolda daha yüksek oranda gözlenmiştir (%41.5 vs. %63.7). 3 cm’den büyük beyin metastazları için, önce TBRT uygulanması ve SRC için tümör küçülmesine fırsat verecek şekilde bir ay beklenmesi en uygun yaklaşım olarak gözükmektedir. Böylece tümör kontrol oranları artmakta ve radyasyona bağlı komplikasyonlar daha az görülmektedir. Diğer bir önemli soru ise kaç beyin metastazının ya da ne kadarlık bir tümör hacminin SRC ile tedavi edilebileceğidir. RTOG 95-08 çalışmasında 1-3 metastazlı, Aoyama ve arkadaşlarının çalışmasında ise 1-4 metastazlı olgulara SRC uygulanmıştır [22,34]. Bhatnagar ve arkadaşları ise, 4-18 metastazı (ortanca 5) olan 205 olguya SRC uygulamışlardır [35]. Ortanca sağkalım sekiz aydır. Sağkalım, metastaz hacmi, yaş ve RTOG RPA sınıfı ile ilişkili bulunurken, beyin metastazı sayısının etkisi olmadığı gösterilmiştir. Sonuç olarak; literatürde yer alan çalışmalar, multipl beyin metastazlı olgularda tek başına TBRT yaklaşımını değiştirmiş ve seçilmiş hastalara radyocerrahi eklenmesi gereğini ortaya koymuştur (Resim 1). Performansı yüksek (KPS ≥ 70) olan olgularda metastatik tek beyin lezyonu için önerilen, yalnız TBRT yerine SRC + TBRT uygulamasıdır (kanıt düzeyi I) [36]. 3 cm’nin üzerindeki ya da anlamlı kitle etkisine neden olan lezyonlara (1 cm orta hat şifti) cerrahi, cerrahi ile ulaşılamayan 3 cm’nin altındaki tek lezyona ise radyocerrahi önerilebilir (kanıt düzeyi II). Progresif ya da rekürren metastatik beyin tümörlü olgularda da SRC uygulanabilmektedir. Ancak bu hasta grubunda hangi tedavinin (TBRT, SRC, cerrahi ya da ke-

67

Gültekin ve Cengiz

moterapi) üstün olduğuna dair yeterli kanıt mevcut değildir. Tedavi planı hastanın fonksiyonel durumu, hastalık yaygınlığı, primer tümör tipi, önceki tedavi modalitesi, rekürrens yeri ve metastaz sayısı göz önüne alınarak yapılmalıdır.

Gliyoblastoma multiforme SRC, gliyoblastoma multiforme (GBM) tedavisinde de gündeme gelmiştir, ancak günümüzdeki veriler ışığında GBM’nin primer tedavisindeki rolü net değildir. Çok iyi seçilmiş hasta serilerinde, standart cerrahi ve radyoterapi sonrası SRC ile boost (ek doz) uygulandığında ortalama sağkalım 16-19.9 ay ve iki yıllık sağkalım oranı %36-40 olarak bildirilmiştir [37,38]. Ancak Souhami ve arkadaşlarının prospektif çalışmasında (RTOG 9503) GBM’de standart postoperatif radyoterapi öncesi uygulanan SRC boostunun anlamlı katkısı olmadığı gösterilmiştir (ortalama sağkalıma 13.6 vs. 13.5 ay) [39]. Rekürren GBM’de ise standart tedavi sonrası bir tedavi seçeneği olarak uygulanabilmektedir. Literatürde radyocerrahi ile reirradyasyon yapılan olgularda ortalama 810.2 aylık sağkalım oranları bildirilmektedir [40].

Menenjiyomlar Petroklival apeks, medial sfenoid kanat ya da kavernöz sinüs gibi kafa tabanı bölgelerinden kaynaklanan menenjiyomlarda yalnızca subtotal ya da parsiyel rezeksiyon yapılabilmektedir. Radyoterapi, cerrahi sonrası atipik ya da anaplastik histolojili menenjiyomların adjuvan tedavisinde ve özellikle kafa tabanı tümörlerinde hayati nörovasküler yapılarda oluşabilecek hasarı önlemek için cerrahi sonrası geride kalan rezidü hastalığın kontrolünde rol alan oldukça efektif bir tedavi modalitesidir [41]. Günümüzde kafa tabanı menenjiyomlarının tedavisinde FSRT ve SRC en etkili ve güvenli tedavi modalitesidir. Konvansiyonel radyoterapiye göre fraksiyone SRT ve SRC ile hedefe yönelik tedavi uygulanabilmekte ve daha düşük morbidite oranları bildirilmektedir [42]. Konvansiyonel radyoterapi ile 10 yıllık lokal kontrol oranları %80’lerin üzerinde iken, SRC ile %90’ların üzerinde lokal kontrol oranları bildirilmektedir [43,44]. Literatürde SRC ile fraksiyone SRT’nin karşılaştırıldığı sınırlı sayıdaki çalışmada her iki tedavi modalitesinin de uzun dönem lokal kontrol ve morbidite oranlarının benzer olduğu gösterilmiştir [45]. SRC, 3 cm’nin altındaki ve radyosensitif yapılardan (optik kiazma ya da beyin sapı) 3-5 mm uzaktaki tümörlere, fraksiyone SRT ise 3 cm’nin üzerindeki, optik kiazmaya 3-5 mm’den yakın, beyin sapına bası yapan irregüler sınırlı lezyonlara uygulanmaktadır [42]. Yüksek radyoterapi dozları ile (12-14 Gy) beş yıllık tü-

68

mör kontrol oranları %90-95’tir [45,46]. SRC ile beyin radyonekrozu ve kraniyal sinir hasarı gibi komplikasyonlar görülebilmektedir, ancak 12-15 Gy’lik dozlarda ciddi komplikasyon oranları %6’nın altındadır [42]. SRC’ye bağlı optik nöropati, optik kiazma dozları 10 Gy’den düşük ise %1-2 oranındadır [4,47]. Sonuç olarak, fraksiyone SRT ve SRC kafa tabanı menenjiyomlarının tedavisinde etkili ve güvenli tekniklerdir. Tedavi modalitesinin seçimi tümör karakteristikleri göz önünde bulundurularak yapılmalıdır.

Vestibüler schwannom Vestibüler schwannomlar benign tümörlerdir, ancak kitlenin büyümesine sekonder ciddi morbiditeye yol açarlar. İlk olarak vestibülokohlear sinir dallarının tutulmasına bağlı işitme ve denge bozuklukları ortaya çıkar. Takiben fasiyal motor disfonksiyonu, beyin sapı disfonksiyonu ve hidrosefali görülebilir. Vestibüler schwannomlar ile ilgili 37 çalışmanın değerlendirildiği meta-analiz sonucunda SRC ile stabilize hastalık oranları %91.1 olarak bildirilmiştir [48]. Uygulanan marjinal dozlar 7.5-25.2 Gy aralığında değişmektedir. Literatürde tümör boyutunun sınırlayıcı faktör olmasıyla ilişkili randomize kontrollü çalışma olmamakla birlikte pratik uygulamada ≤ 3 cm çaplı vestibüler schwannomlar SRC’den fayda görebilir (Resim 2). SRC komplikasyon oranları düşüktür; fasiyal disfonksiyon %7.1, kraniyal sinir dışı komplikasyonlar %5.6 oranında görülür [48]. SRC’nin etkisi hemen ortaya çıkmadığı için, özellikle büyük tümörü olan ve hızlı dekompresyon gerektiren hastalarda mikrocerrahi ile hızlı sonuç alınabilmektedir. SRC’nin vestibüler schwannomdaki en önemli limitasyonu tinnitusta SRC ile elde edilen düşük yanıt oranlarıdır (%17.1) [48].

Kraniyofarinjiyomlar SRC’nin diğer bir kullanım alanı, tedavisi tartışmalı olan kraniyofarinjiyomlardır. İdeal tedavi cerrahidir. Ancak bu tümörlerin sıklıkla hipotalamus, hipofiz bezi ve optik yolaklar gibi kritik yapılara yakın komşulukta olması nedeniyle, nörolojik fonksiyon kaybına neden olmadan tam cerrahi rezeksiyon yapılması mümkün olmamaktadır. Bu nedenle günümüzde bu olgulara SRC uygulaması önerilmektedir. Kobayashi ve arkadaşlarının çalışmasında, gamma knife tedavisi ile uzun dönem izlemi olan (ortalama 65.5 ay) 107 olgunun yalnızca %19’unda tam yanıt elde edilirken, %77 olguda tümör kontrolü sağlanmış, %23 olguda ise progresyon görülmüştür [49]. Uygulanan ortalama maksimum doz 21.8 Gy, marjinal doz 11.5 Gy’dir. SRC ile olguların yalnızca %16.5’inde nörolojik ve pituiter-hipotalamik HACETTEPE TIP DERG‹S‹

‹ntrakraniyal lezyonlar›n tedavisinde stereotaktik radyocerrahi ve radyoterapi

A

B

C

D

Resim 1. Cyberknife SRC sistemi ile tek beyin metastazı olan bir olguda farklı açılardan uygulanan ışınların şematik görüntüsü (A). Aksiyel, sagital ve koronal tedavi planlama kesitlerinde kırmızı ile işaretli tümör hacminde %100’lük izodoz elde edilir ve birkaç mm içinde hızlı doz düşmesi sağlanarak beynin diğer bölgeleri radyasyondan korunur (B, C, D).

A

B

C

D

Resim 2. Cyberknife SRC sistemi ile vestibüler schwannom tanılı bir olguda farklı açılardan uygulanan ışınların şematik görüntüsü (A). Aksiyel, sagital ve koronal tedavi planlama kesitlerinde izodoz çizgileri görülmektedir (B, C, D). Tümöre komşu beyin sapı ve diğer kritik yapılar hızlı doz düşmesi sağlanarak büyük ölçüde korunur.

Cilt 42 • Say› 2 • 2011

69

Gültekin ve Cengiz

fonksiyonlarda bozulma görülmüştür. Chung ve arkadaşları ise kraniyofarinjiyomlu 31 hastada ortalama 36 aylık izlemde %87 oranında tümör kontrolü sağlandığını bildirmişlerdir ve hiçbir olguda tedaviye bağlı endokrinolojik bozulma olmamıştır [50].

Arteriyovenöz malformasyonlar (AVM) AVM hayatı tehdit edebilen ölümcül patolojilerdir. Ondra ve arkadaşları, tedavi edilmedikleri takdirde, yıllık %2.4 oranında morbidite ve %1 oranında mortalite bildirmişlerdir [51]. Total mikrocerrahi rezeksiyon ya da total radyocerrahi obliterasyon ile kür sağlanabilmektedir [52]. Radyocerrahi AVM’lerde oldukça etkili bir tedavi modalitesidir ancak latent dönemde hemoraji riski devam ettiği için tercih edilen yaklaşım hemoraji riski düşük olan mikrocerrahi eksizyondur [53]. Kuzey Amerika multidisipliner tedavi rehberine göre, vasküler anatomisi cerrahiye uygun olmayan küçük (< 3 cm) derece I ve II AVM’lerde radyocerrahi tercih edilen tek tedavi modalitesidir [54]. Radyocerrahi ile 2-3 yıllık endovasküler obliterasyon oranları %74-92’dir [55,56]. Minimum 13 ve 25 Gy dozlarda obliterasyon oranları sırasıyla %50 ve %98’dir [57]. Obliterasyon oranları doz bağımlıdır ve tedavi hacmi ile ters orantılıdır. SRC uygulanan olgular nidusları kaybolana kadar MRG ile izlenebilirler; altın standart anjiyografik olarak tam obliterasyonun gösterilmesidir [58]. SRC’den 2-3 yıl sonra rezidü nidus varlığında tekrar SRC uygulanabilmekte ve bu olgularda %85’lere varan obliterasyon oranları bildirilmektedir [59]. AVM’lerde SRC sonrası kalıcı nörolojik hasar %3-4 oranında görülür [59]. Dural arteriyovenöz fistül ve kavernöz malformasyonlar gibi vasküler lezyonlarda da SRC uygulanabilmektedir. Dural arteriyovenöz fistüllerdeki tedavi dozları (10-28 Gy) ve sonuçları AVM’ler ile benzerdir [59,60]. En az bir kez majör hemoraji gelişen yüksek riskli kavernöz malformasyonlu olgulara da SRC önerilmelidir [61].

Hipofiz adenomları Sekretuar ve nonsekretuar hipofiz adenomlarının tedavisinde SRC ile yüksek lokal kontrol oranları elde edilebilmektedir [62]. Jane ve arkadaşları 220 hipersekretuar hipofiz adenomu olan olguda gamma knife ile SRC sonuçlarını bildirmişlerdir [6]. Cushing hastalıklı olguların %73’ünde, büyüme hormonu salgılayan tümörlerin %36’sında, Nelson sendromlarının %14’ünde ve prolaktinomaların %11’inde gamma knife ile biyokimyasal remisyon sağlanmıştır.

70

Büyüme hormonu salgılayan hipofiz adenomlarında cerrahi sonrası mikroadenomlu olguların %7595’inde, makroadenomlu olguların ise %40-68’inde biyokimyasal kür elde edilebilmektedir [63]. Bu nedenle rezidü büyüme hormonu salgılayan adenomlarda SRC önemli rol almaktadır. Ortanca 20 Gy’lik marjinal dozlar uygulanmaktadır [64]. Yakın zamanda yayınlanan toplam 26 çalışma sonucunun değerlendirildiği analizde, yeni tanı, rekürren ya da persistan hastalığı olan olguların %49.6’sında SRC ile biyokimyasal remisyon sağlanmıştır. SRC sonrası farmakolojik tedavisi devam eden olgularda yanıt oranları %60.3’e çıkmaktadır. SRC’nin daha önce radyoterapi almış olan hipofiz adenomlarında da etkili olabileceği düşünülmektedir. Sword ve arkadaşları, daha önce 45-50 Gy konvansiyonel radyoterapi almış büyüme hormonu salgılayan adenomlu 21 olguda, SRC sonrası anormal hormon salınımında anlamlı azalma saptamışlardır [65]. ACTH salgılayan hipofiz mikroadenomlarında mikrocerrahi rezeksiyon sonrası endokrin yanıt alınamayan ya da rekürren olgulara radyocerrahi uygulanabilmektedir. Toplam 445 hastayı içeren 29 çalışmanın incelendiği derlemede tümör kontrol oranları %50-100, endokrinolojik remisyon oranları ise %17-83 aralığında değişmektedir [66]. Ortalama marjinal radyocerrahi dozu 14.7-32 Gy’dir. Radyocerrahi sonrası endokrin remisyon için gerekli latent süre 12-24 aydır [67]. Radyocerrahi sonrası ciddi komplikasyon oranları düşüktür. SRC ile konvansiyonel fraksiyone radyoterapi sonuçları yanıt oranları açısından benzerdir [68]. Genellikle medikal tedaviyle kontrol altına alınan prolaktinomalarda ise SRC’nin rolü düşüktür. Landolt ve Lomax, gamma knife SRC ile tedavi ettikleri 20 olgunun yalnızca %5’inde normal prolaktin düzeyleri elde etmişlerdir [69]. Tedavi sırasında dopamin agonisti kullanmayan olgulardaki yanıt oranları daha yüksektir (%45 vs. %0). Yakın zamanda yayınlanan Pouratin ve arkadaşlarının çalışmasında ise gamma knife SRC ile ortanca 55 aylık izlemde olguların %26’sında normal prolaktin düzeyleri elde edilmiştir [70]. Endokrin olarak inaktif hipofiz adenomlarında da SRC ile tümör büyümesi kontrol edilebilmektedir. Tümör kontrol oranları fraksiyone radyoterapi ile benzerdir. Witt ve arkadaşları nonfonksiyone hipofiz adenomlarında SRC ile %92-100 aralığında değişen oranlarda büyüme kontrolü sağlamışlardır [71]. Yanıt oranları %60-90 aralığında değişmekte ve üç yılın üzerindeki izlem süresinde daha da artmaktadır [72]. Tümör kontrol oranları marjinal doz 12 Gy’nin altında ise %68.7, 12 Gy’nin üzerinde ise %97.3’tür (p< 0.05) ve 20 Gy’nin üzerindeki dozların katkısı yoktur [73]. SRC sonrası uyHACETTEPE TIP DERG‹S‹

‹ntrakraniyal lezyonlar›n tedavisinde stereotaktik radyocerrahi ve radyoterapi

gulanan doza bağlı olarak hipopituitarizm görülebilmektedir [74]. Risk ortalama hipofiz dozu 15 Gy’nin altında ise minimaldir. Sonuç olarak; multidisipliner yaklaşım (medikal tedavi, cerrahi, SRT ya da SRC) gerektiren hipofiz adenomlarında tedavi seçimi hasta ve tümör karakteristiklerine göre yapılmalıdır. Özellikle görme bozukluğu (hemianopsi) olan hipofiz adenomlu olgular primer cerrahi dekompresyondan fayda görürler. Optik sinir ya da kiazmayı tutan ve difüz ya da büyük tümörlerde fraksiyone radyoterapi, optik aparattan en az 5 mm uzakta olan rezidü tümörlü olgularda ise SRC tercih edilmektedir.

Kaynaklar 1. 2.

3.

Leksell L. The stereotaxic method and radiosurgery of the brain. Acta Chir Scand 1951; 102:316-9.

4.

Colombo F, Casentini L, Cavedon C, Scalchi P, Cora S, Francescon P. Cyberknife radiosurgery for benign meningiomas: short-term results in 199 patients. Neurosurgery 2009; 64(2 Suppl):A7-13.

5.

Hsieh PC, Chandler JP, Bhangoo S, Panagiotopoulos K, Kalapurakal JA, Marymont MH, et al. Adjuvant gamma knife stereotactic radiosurgery at the time of tumor progression potentially improves survival for patients with glioblastoma multiforme. Neurosurgery 2005; 57:684-92.

6.

Jane JA Jr, Vance ML, Woodburn CJ, Laws ER Jr. Stereotactic radiosurgery for hypersecreting pituitary tumors: part of a multimodality approach. Neurosurg Focus 2003; 14:e12.

7.

Pollock BE. Stereotactic radiosurgery for intracranial meningiomas: indications and results. Neurosurg Focus 2003; 14:e4.

8.

Friedman WA, Bradshaw P, Myers A, Bova FJ. Linear accelerator radiosurgery for vestibular schwannomas. J Neurosurg 2006; 105:657-61.

9.

Chang SD, Sakamoto GT. The role of radiosurgery for hemangiopericytomas. Neurosurg Focus 2003; 14(5):e14.

Fonksiyonel bozukluklar Trigeminal nevralji SRC’nin en sık kullanıldığı fonksiyonel bozukluktur. Longhi ve arkadaşlarının 160 hastalık serisinde gamma knife SRC ile tedavi edilen olguların %90’ında ortanca 45 günde iyi ya da mükemmel ağrı kontrolü sağlanmıştır [74]. Komplikasyonlar 90 Gy ve üzeri doz alan olgularda daha sık, ağrı kontrolü ise 80 Gy ve üzeri doz alan olgularda daha iyidir [75]. Parkinson hastalığına bağlı tremor ya da distoni, inatçı kronik ağrı, epilepsi ve obsesif-kompulsif bozukluk SRC’nin diğer fonksiyonel bozukluklardaki güncel araştırma konularını oluşturmaktadır [75]. Bu hastalıklarda SRC’nin etkinliğini inceleyen iyi dizayn edilmiş, çok merkezli, kontrollü çalışmalara ihtiyaç vardır.

SONUÇ ve ÖNER‹LER Günümüzde, radyoterapideki en önemli gelişmelerden biri SRC teknolojisidir. Başlangıçta yalnızca intrakraniyal uygulamalara imkan veren cihazlar mevcutken, yeni teknoloji ile hem intrakraniyal hem de ekstrakraniyal lezyonlara yönelik radyocerrahi uygulamaları yapılabilmektedir. Vestibüler schwannom, kafa tabanı menenjiyomları, intrakraniyal metastazlar, yüksek dereceli gliyomlar, hipofiz adenomları ve kraniyofarinjiyomlar gibi intrakraniyal lezyonların tedavisinde SRC/SRT kullanımıyla lokal kontrol oranları artmakta ve morbidite oranları azalmaktadır. Hemanjiyoperisitoma, beyin sapı gliyomları, oligodendrogliyomlar, rekürren medulloblastomlar, juvenil pilositik astrositomlar ve düşük dereceli astrositomların tedavisinde de SRC kullanılabilmektedir. Ancak SRC’nin tüm intrakraniyal ya da ekstrakraniyal uygulama alanlarına ilişkin, uzun dönem takibi olan ve metodolojik olarak kaliteli yeni çalışma sonuçları yayınlandıkça endikasyonlar, etkinlik ve güvenilirlik daha net bir şekilde ortaya konulacaktır.

Cilt 42 • Say› 2 • 2011

Pollock BE, Lunsford LD. A call to define stereotactic radiosurgery. Neurosurgery 2004; 55:1371-3. Garcia-Barros M, Paris F, Cordon-Cardo C, Lyden D, Rafii S, Haimovitz-Friedman A, et al. Tumor response to radiotherapy regulated by endothelial cell apoptosis. Science 2003; 300:1155-9.

10. Hadjipanayis CG, Kondziolka D, Flickinger JC, Lunsford LD. The role of stereotactic radiosurgery for low-grade astrocytomas. Neurosurg Focus 2003; 14:e15. 11. Patrice SJ, Tarbell NJ, Goumnerova LC, Shrieve DC, Black PM, Loeffler JS. Results of radiosurgery in the management of recurrent and residual medulloblastoma. Pediatr Neurosurg 1995; 22:197-203. 12. Sarkar A, Pollock BE, Brown PD, Gorman DA. Evaluation of gamma knife radiosurgery in the treatment of oligodendrogliomas and mixed oligodendroastrocytomas. J Neurosurg 2002; 97:653-6. 13. Leksell L. Brain fragments. In: Steiner L (ed). Radiosurgery: baseline and trends. New York: Raven Press, 1992. 14. Mintz AP, Cairncross JG. Treatment of a single brain metastasis: the role of radiation following surgical resection. JAMA 1998; 280:1527-9. 15. Nieder C, Berberich W, Schnabel K. Tumor-related prognostic factors for remission of brain metastases after radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997; 39:25-30. 16. Schiff D, Cavaliere R. Role of fractionated radiotherapy and radiotherapy in newly diagnosed brain metastases. In: Govindan R (ed). ASCO educational book. Alexandria, VA: American Society of Clinical Oncology, 2009; 95-9. 17. Patchell RA, Tibbs PA, Walsh JW, Dempsey RJ, Maruyama Y, Kryscio RJ, et al. A randomized trial of surgery in the treatment of single metastases to the brain. N Engl J Med 1990; 322:494-500. 18. Vecht CJ, Haaxma-Reiche H, Noordijk EM, Padberg GW, Voormolen JH, Hoekstra FH, et al. Treatment of single brain metastasis: radiotherapy alone or combined with neurosurgery? Ann Neurol 1993; 33:583-90.

71

Gültekin ve Cengiz 19. Mintz AH, Kestle J, Rathbone MP, Gaspar L, Hugenholtz H, Fisher B, et al. A randomized trial to assess the efficacy of surgery in addition to radiotherapy in patients with a single cerebral metastasis. Cancer 1996; 78:1470-6.

in the management of patients with newly diagnosed brain metastases: a systematic review and evidence-based clinical practice guideline. J Neurooncol 2010; 96:45-68. Epub 2009 Dec 4.

20. McDermott MW, Sneed PK. Radiosurgery in metastatic brain cancer. Neurosurgery 2005; 57:S45-S53; discussion S41-4.

34. Aoyama H, Shirato H, Tago M, Nakagawa K, Toyoda T, Hatano K, et al. Stereotactic radiosurgery plus whole-brain radiation therapy vs stereotactic radiosurgery alone for treatment of brain metastases: a randomized controlled trial. JAMA 2006; 295:2483-91.

21. Kocher M, Soffietti R, Abacioglu U, Villà S, Fauchon F, Baumert BG, et al. Adjuvant whole-brain radiotherapy versus observation after radiosurgery or surgical resection of one to three cerebral metastases: results of the EORTC 22952-26001 study. J Clin Oncol 2011; 29:134-41. Epub 2010 Nov 1. 22. Andrews DW, Scott CB, Sperduto PW, Flanders AE, Gaspar LE, Schell MC, et al. Whole brain radiation therapy with or without stereotactic radiosurgery boost for patients with one to three brain metastases: phase III results of the RTOG 9508 randomised trial. Lancet 2004; 363:1665-72. 23. Swinson BM, Friedman WA. Linear accelerator stereotactic radiosurgery for metastatic brain tumors: 17 years of experience at the University of Florida. Neurosurgery 2008; 62:10189-31; discussion 1031-2. 24. Sawrie SM, Guthrie BL, Spencer SA, Nordal RA, Meredith RF, Markert JM, et al. Predictors of distant brain recurrence for patients with newly diagnosed brain metastases treated with stereotactic radiosurgery alone. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008; 70:181-6. Epub 2007 Sep 4. 25. Patil CG, Pricola K, Garg SK, Bryant A, Black KL. Whole brain radiation therapy (WBRT) alone versus WBRT and radiosurgery for the treatment of brain metastases. Cochrane Database Syst Rev 2010; (6):CD006121. 26. Bindal AK, Bindal RK, Hess KR, Shiu A, Hassenbusch SJ, Shi WM, et al. Surgery versus radiosurgery in the treatment of brain metastasis. J Neurosurg 1996; 84:748-54. 27. Garell PC, Hitchon PW, Wen BC, et al. Stereotactic radiosurgery versus microsurgical resection for the initial treatment of metastatic cancer to the brain. J Radiosurg 1999; 2:1-5. 28. Schöggl A, Kitz K, Reddy M, Wolfsberger S, Schneider B, Dieckmann K, et al. Defining the role of stereotactic radiosurgery versus microsurgery in the treatment of single brain metastases. Acta Neurochir (Wien) 2000; 142:621-6. 29. O'Neill BP, Iturria NJ, Link MJ, Pollock BE, Ballman KV, O'Fallon JR. A comparison of surgical resection and stereotactic radiosurgery in the treatment of solitary brain metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003; 55:1169-76. 30. Muacevic A, Kreth FW, Horstmann GA, Schmid-Elsaesser R, Wowra B, Steiger HJ, et al. Surgery and radiotherapy compared with gamma knife radiosurgery in the treatment of solitary cerebral metastases of small diameter. J Neurosurg 1999; 91:35-43. 31. Rades D, Bohlen G, Pluemer A, Veninga T, Hanssens P, Dunst J, et al. Stereotactic radiosurgery alone versus resection plus whole-brain radiotherapy for 1 or 2 brain metastases in recursive partitioning analysis class 1 and 2 patients. Cancer 2007; 109:2515-21. 32. Muacevic A, Wowra B, Siefert A, Tonn JC, Steiger HJ, Kreth FW. Microsurgery plus whole brain irradiation versus Gamma Knife surgery alone for treatment of single metastases to the brain: a randomized controlled multicentre phase III trial. J Neurooncol 2008; 87:299-307. Epub 2007 Dec 22. 33. Linskey ME, Andrews DW, Asher AL, Burri SH, Kondziolka D, Robinson PD, et al. The role of stereotactic radiosurgery

72

35. Bhatnagar AK, Flickinger JC, Kondziolka D, Lunsford LD. Stereotactic radiosurgery for four or more intracranial metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006; 64:898-903. Epub 2005 Dec 9. 36. Linskey ME, Andrews DW, Asher AL, et al. The role of stereotactic radiosurgery in the management of patients with newly diagnosed brain metastases: a systematic review and evidence- based clinical practice guideline. J Neurooncol 2010; 96:45-68. 37. Nwokedi EC, DiBiase SJ, Jabbour S, Herman J, Amin P, Chin LS. Gamma knife stereotactic radiosurgery for patients with glioblastoma multiforme. Neurosurgery 2002; 50:41-6; discussion 46-7. 38. Ulm AJ 3rd, Friedman WA, Bradshaw P, Foote KD, Bova FJ. Radiosurgery in the treatment of malignant gliomas: the University of Florida experience. Neurosurgery 2005; 57:512-7; discussion 512-7. 39. Souhami L, Seiferheld W, Brachman D, Podgorsak EB, Werner-Wasik M, Lustig R, et al. Randomized comparison of stereotactic radiosurgery followed by conventional radiotherapy with carmustine to conventional radiotherapy with carmustine for patients with glioblastoma multiforme: report of Radiation Therapy Oncology Group 93-05 protocol. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 60:853-60. 40. Combs SE, Widmer V, Thilmann C, Hof H, Debus J, SchulzErtner D. Stereotactic radiosurgery (SRS): treatment option for recurrent glioblastoma multiforme (GBM). Cancer 2005; 104:2168-73. 41. Johnson WD, Loredo LN, Slater JD. Surgery and radiotherapy: complementary tools in the management of benign intracranial tumors. Neurosurg Focus 2008; 24:E2. 42. Minniti G, Amichetti M, Enrici RM. Radiotherapy and radiosurgery for benign skull base meningiomas. Radiat Oncol 2009; 4:42. 43. Kondziolka D, Mathieu D, Lunsford LD, Martin JJ, Madhok R, Niranjan A, et al. Radiosurgery as definitive management of intracranial meningiomas. Neurosurgery 2008; 62:53-8; discussion 58-60. 44. Takanashi M, Fukuoka S, Hojyo A, Sasaki T, Nakagawara J, Nakamura H. Gamma knife radiosurgery for skull-base meningiomas. Prog Neurol Surg 2009; 22:96-111. 45. Torres RC, Frighetto L, De Salles AA, Goss B, Medin P, Solberg T, et al. Radiosurgery and stereotactic radiotherapy for intracranial meningiomas. Neurosurg Focus 2003; 14:e5. 46. Kollová A, Liscák R, Novotn_ J Jr, Vladyka V, Simonová G, Janousková L. Gamma Knife surgery for benign meningioma. J Neurosurg 2007; 107:325-36. 47. Collins SP, Coppa ND, Zhang Y, Collins BT, McRae DA, Jean WC. CyberKnife radiosurgery in the treatment of complex skull base tumors: analysis of treatment planning parameters. Radiat Oncol 2006; 1:46.

HACETTEPE TIP DERG‹S‹

‹ntrakraniyal lezyonlar›n tedavisinde stereotaktik radyocerrahi ve radyoterapi 48. Pannullo SC, Fraser JF, Moliterno J, Cobb W, Stieg PE. Stereotactic radiosurgery: a meta-analysis of current therapeutic applications in neuro-oncologic disease. J Neurooncol 2011; 103:1-17. Epub 2010 Dec 9. 49. Kobayashi T, Kida Y, Hasegawa T. Long-term results of gamma knife surgery for craniopharyngioma. Neurosurg Focus 2003; 14:e13. 50. Chung WY, Pan DH, Shiau CY, Guo WY, Wang LW. Gamma knife radiosurgery for craniopharyngiomas. J Neurosurg 2000; 93(Suppl 3):S47-S56. 51. Ondra SL, Troupp H, George ED, Schwab K. The natural history of symptomatic arteriovenous malformations of the brain: a 24-year follow-up assessment. J Neurosurg 1990; 73:387-91. 52. Stein BM, Sisti MB, Kader A. Microsurgery and radiosurgery in small AVMs. J Neurosurg 1993; 79:795. 53. Karlsson B, Lax I, Soderman M. Risk for hemorrhage during the 2-year latency period following gamma knife radiosurgery for arteriovenous malformations. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001; 49:1045-51. 54. Ogilvy CS, Stieg PE, Awad I, Brown RD Jr, Kondziolka D, Rosenwasser R, et al; Special Writing Group of the Stroke Council, American Stroke Association. AHA Scientific Statement: Recommendations for the management of intracranial arteriovenous malformations: a statement for healthcare professionals from a special writing group of the Stroke Council, American Stroke Association. Stroke 2001; 32:1458-71. 55. Bollet MA, Anxionnat R, Buchheit I, Bey P, Cordebar A, Jay N, et al. Efficacy and morbidity of arc-therapy radiosurgery for cerebral arteriovenous malformations: a comparison with the natural history. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 58:1353-63. 56. Liscák R, Vladyka V, Simonová G, Urgosík D, Novotn_ J Jr, Janousková L, et al. Arteriovenous malformations after Leksell gamma knife radiosurgery: rate of obliteration and complications. Neurosurgery 2007; 60:1005-14; discussion 1015-6. 57. Flickinger JC, Pollock BE, Kondziolka D, Lunsford LD. A dose-response analysis of arteriovenous malformation obliteration after radiosurgery. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996; 36:873-9. 58. Nagaraja S, Lee KJ, Coley SC, Capener D, Walton L, Kemeny AA, et al. Stereotactic radiosurgery for brain arteriovenous malformations: quantitative MR assessment of nidal response at 1 year and angiographic factors predicting early obliteration. Neuroradiology 2006; 48:821-9. Epub 2006 Aug 31. 59. Söderman M, Edner G, Ericson K, Karlsson B, Rähn T, Ulfarsson E, et al. Gamma knife surgery for dural arteriovenous shunts: 25 years of experience. J Neurosurg 2006; 104:867-75. 60. O’Leary S, Hodgson TJ, Coley SC, Kemeny AA, Radatz MW. Intracranial dural arteriovenous malformations: results of stereotactic radiosurgery in 17 patients. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2002; 14:97-102.

Cilt 42 • Say› 2 • 2011

61. Phillips TL, Hoppe RT, Raach M. Leibel and Phillips textbook of radiation oncology. 3rd ed. Saunders, an imprint of Elsevier, 2010. 62. Sheehan JP, Niranjan A, Sheehan JM, Jane JA Jr, Laws ER, Kondziolka D, et al. Stereotactic radiosurgery for pituitary adenomas: an intermediate review of its safety, efficacy, and role in the neurosurgical treatment armamentarium. J Neurosurg 2005; 102:678-91. 63. Yang I, Kim W, De Salles A, Bergsneider M. A systematic analysis of disease control in acromegaly treated with radiosurgery. Neurosurg Focus 2010; 29:E13. 64. Pollock BE, Jacob JT, Brown PD, Nippoldt TB. Radiosurgery of growth hormone-producing pituitary adenomas: factors associated with biochemical remission. J Neurosurg 2007; 106:833-8. 65. Swords FM, Allan CA, Plowman PN, Sibtain A, Evanson J, Chew SL, et al. Stereotactic radiosurgery XVI: a treatment for previously irradiated pituitary adenomas. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:5334-40. 66. Starke RM, Williams BJ, Vance ML, Sheehan JP. Radiation therapy and stereotactic radiosurgery for the treatment of Cushing’s disease: an evidence-based review. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2010; 17:356-64. 67. Castinetti F, Nagai M, Dufour H, Kuhn JM, Morange I, Jaquet P, et al. Gamma knife radiosurgery is a successful adjunctive treatment in Cushing's disease. Eur J Endocrinol 2007; 156:91-8. 68. Minniti G, Brada M. Radiotherapy and radiosurgery for Cushing's disease. Arq Bras Endocrinol Metab 2007; 51:1373-80. 69. Landolt AM, Lomax N. Gamma knife radiosurgery for prolactinomas. J Neurosurg 2000; 93(Suppl 3):S14-S8. 70. Pouratian N, Sheehan J, Jagannathan J, Laws ER Jr, Steiner L, Vance ML. Gamma knife radiosurgery for medically and surgically refractory prolactinomas. Neurosurgery 2006; 59:255-66. 71. Witt TC. Stereotactic radiosurgery for pituitary tumors. Neurosurg Focus 2003; 14:e10. 72. Mingione V, Yen CP, Vance ML, Steiner M, Sheehan J, Laws ER, et al. Gamma surgery in the treatment of nonsecretory pituitary macroadenoma. J Neurosurg 2006; 104:876-83. 73. Pollock BE, Cochran J, Natt N, Brown PD, Erickson D, Link MJ, et al. Gamma knife radiosurgery for patients with nonfunctioning pituitary adenomas: results from a 15-year experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008; 70:1325-9. Epub 2007 Oct 29. 74. Longhi M, Rizzo P, Nicolato A, Foroni R, Reggio M, Gerosa M. Gamma knife radiosurgery for trigeminal neuralgia: results and potentially predictive parameters-part I: idiopathic trigeminal neuralgia. Neurosurgery 2007; 61:1254-60; discussion 1260-1. 75. Friehs GM, Park MC, Goldman MA, Zerris VA, Norén G, Sampath P. Stereotactic radiosurgery for functional disorders. Neurosurg Focus 2007; 23:E3.

73