XIII Zjazd Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego SYMPOZJUM PIELEGNIAREK, POŁOZNYCH I DIETETYKÓW „Dzień po dniu z edukacją w diabetologii”

NOWE LEKI W LECZENIU CUKRZYCY Dorota Zozulińska-Ziółkiewicz Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych i Diabetologii, Uniwersytet Medyczny w Poznaniu Kierownik Kliniki: Prof. B. Wierusz-Wysocka

Najskuteczniejsze leczenie choroby ?

Zwalczanie przyczyny

Naturalna historia cukrzycy typu 2 Insulinooporność

2hPPG FPG HbA1c

Sekrecja insuliny Norma

Kompensacja IFG/IGT

DeFronzo RA i wsp. Diabetes Care 1992 w modyfikacji własnej

Cukrzyca

Skala dysfunkcji komórek β w przebiegu zaburzeń metabolizmu glukozy 400

mg/dl

Stopień 5- Dekompensacja- Cukrzyca typu 1,- ketoza Masa komórek β - Znaczna redukcja

300

Stopień 4- Dekompensacja- cukrzyca typu 2 i wczesna typu 1 Masa komórek β - Redukcja

200

Stopień 3 - Dekompensacja- Przemijająca Masa komórek β - Graniczna

100

0

Weir G.C. Diabetes 2004; 53 (Suppl.3): S16

Stopień 2- Adaptacja – Prediabetes, Masa komórek β - Graniczna Stopień 0 (‘norma’) i 1 (kompensacja) Masa komórek β prawidłowa lub zwiększona (insulinooporność/otyłość)

Naturalna historia cukrzycy typu 2 Insulinooporność

2hPPG FPG HbA1c

Norma

Sekrecja insuliny Kompensacja Cukrzyca typu 2 IFG/IGT

DeFronzo RA i wsp. Diabetes Care 1992

Funkcja komórki beta ulega stopniowemu pogorszeniu

Funkcja kom. beta (%, HOMA)

100 Rozpoznanie Cukrzycy

80 60 40 20

Ekstrapolowana funkcja komórek beta przed rozpoznaniem 0 –12

–10

–8

–6 –4 –2 0 Lata od rozpoznania

2

4

6

8

HOMA: homeostasis model assessment Lebovitz. Diabetes Reviews 1999;7:139–53 (dane z populacji UKPDS: UKPDS 16. Diabetes 1995;44:1249–58)

Ograniczona w czasie skuteczność terapii przeciwhiperglikemicznej Konwencjonalne* Glibenklamid Metformina Insulina

UKPDS

Mediana HbA1c (%)

9

Rosiglitazon Metformina Glibenklamid

ADOPT 8

8.5 7.5

8 7.5

7

7

Rekomendowana wartośc docelowa 15mmol/L; †ADA clinical practice recommendations. UKPDS 34, n=1704

UKPDS 34. Lancet 1998:352:854–65; Kahn et al. (ADOPT). NEJM 2006;355:2427–43

2 3 Czas (lata)

4

5

ŚRODOWISKO ŻYCIA Otyłość brzuszna Insulinooporność

Starzenie GENY

Stres oksydacyjny Zapalenie

Defekt inkretynowy

Efekt inkretynowy GIP (zależny od glukozy polipeptyd insulinotropowy)

GLP-1Odpowiedź (glukagono-podobny peptyd-1) insulinowa

Glikemia

180

5

90

60 120 Czas(min)

180

Glukoza p.o.(50 g)

Insulina (mU/L)

10

0 –10 –5

80

270

Glikemia(mg/dL)

Glikemia(mmol/L)

15

60 40

Efekt inkretynowy

20

0

0 –10 –5 Glukoza i.v.

Nauck et al. Diabetologia 1986;29:46–52, healthy volunteers (n=8)

60 120 Czas (min)

180

Równowaga glikemiczna Tkanki obwodowe Adipocyty

Pożywienie

Mięśnie

żołądek

wątroba

glukagon

insulina

glukoza

GIP Trzustka GLP-1

Naturalna historia cukrzycy typu 2 Insulinooporność CUN Regulacja równowagi energetycznej Oś entero-insulinarna GIP i GLP-1 Inkretyny Wyspy trzustkowe Jelito Pokarm

Neurony

GLP-1 i GIP

•Sekrecja GLP-1  • Wrażliwość komórek B

2hPPG wysp trzustki na GLP-1  FPG • Sekrecja GIP nieznacznie HbA1c • Efekt GIP głęboko

Wchłonięte składniki pokarmowe

Norma

upośledzony

Sekrecja insuliny Kompensacja Cukrzyca typu 2 IFG/IGT

DeFronzo RA i wsp. Diabetes Care 1992

upośledzona

Działanie GLP-1 i GIP w komórce B wysp trzustki  GLUKOZA

Glukoza Aminokwasy

Acetylocholina

 INKRETYNY

GLUT- 2 Receptor dla GLP-1

Glukokinaza

Metabolizm

Kanał K ATP

K+ Depolaryzacja błony

Egzocytoza

Uwalnianie insuliny z ziarnistości

 SEKRECJA INSULINY

ŻYWOTNOŚĆ KOMÓREK β

Insulina/IGF-1/2-R

GH/Prl-R

Leptin-R

SOCS IRS1/2

JAKs STATs

Insulina

Ca

MAPK cAMP

Integryna α/β

GLP-1/GIP/Glukagon-R GLP-1/GIP Diabetes 2001; 50 (Suppl.1): S28

Prawidłowa sekrecja insuliny

 ~50% maksymalnej zdolności sekrecyjnej

 ~75% maksymalnej zdolności sekrecyjnej

Czas

Czas

Czas

Maksymalna sekrecja insuliny

Diabetes. 59(5):1117-1125, May 2010.

Deficyt kk B

 efekt inkretynowy

 Ekspresji receptorów GIP ?

 Max zdolności sekrecyjnej

Hiperglikemia Diabetes. 59(5):1117-1125, May 2010.

Sekrecji GLP-1 ???

Biologiczne działanie GLP-1 i GIP u osób z DM2 GLP-1

GIP

Komórki L Trzustka, żołądek, serce, podwzgórze

Komórki K Trzustka, CUN, adipocyty, kości

Komórki B trzustki: Zależna od glukozy sekrecja insuliny Wrażliwość na glukozę Biosynteza insuliny Różnicowanie komórek prekursorowych Apoptoza

    

 ?   

Komórki A (sekrecja glukagonu)



 lub 

       

  lub  ? ?  ? ? 

Miejsce sekrecji Receptory

Opróżnianie żołądka Poposiłkowa glikemia Apetyt Masa ciała Neuroprotekcja Kardioprotekcja Nerka ( diureza, natriureza) Kości (działanie kościotwórcze)

Nowe leki związane z efektem inkretynowym (GLP-1) Natywny ludzki GLP-1

GLP-1 mimetyki Liraglutyd

2008

Homologia 97% składu aminokwasów do ludzkiegio GLP-1

Eksenatyd

2005 LAR 2011

Homologia 53% składu aminokwasów do ludzkiego GLP-1

Inhibitory DPP-IV

Sitagliptyna 2006

Wildagliptyna 2007

Saxagliptyna 2008

Linagliptyna 2011

Jak leczyć cukrzycę typu 2 ? Dobre dowody Rozpoznanie DM2 Zmiana stylu życia + Metformina Etap 1

Etap 2

Etap 3

Słabsze dowody

Styl życia + Metfomina + Insulina „bazowa” Consensus statement Diabetes Care 2009;32:193

Jak leczyć cukrzycę typu 2 ? Zmiana stylu życia + Metformina lub Wyjątkowo u osoby bez nadwagi z zachowaną funkcją kk B -PSM

Etap 1

Etap 2

Etap 3 Styl życia + Metfomina + Glitazon/Inkretyny + PSM/glinid/akarboza

Zalecenia PTD 2009

Etap 1 (monoterapia doustna) Etap 2 (terapia doustna skojarzona)

Metformina (SU) Metformina + SU

Metformina + lek inkretynowy

Metformina + 2 leki o różnych mechanizmach działania (SU lub lek inkretynowy lub akarboza) Etap 3 (insulinoterapia prosta) Etap 4 (insulinoterapia złożona) Zalecenia PTD 2010,2011

Metformina + Insulina bazowa Metformina + Insulina w 2 dawkach Metformina + Intensywna insulinoterapia

Nowe leki w terapii cukrzycy

Ewolucja czy Rewolucja ?

Terapia w cukrzycy typu 2 Polak z cukrzycą typu 2 Lekarz Oczekiwania Minimalny wysiłek maksymalny efekt

Podporządkowanie się zaleceniom Cel

Wyleczenie Komfort życia

-masa ciała -kontrola glikemii (HbA1c) -lipidogram -RR „Narzędzia”

Cudowna tabletka

Edukacja i motywacja Interwencja behawioralna Farmakoterapia

Terapia w cukrzycy typu 2

EDUKACJA ODŻYWIANIE

AKTYWNOŚĆ FIZYCZNA

DOUSTNE LEKI PRZECIWHIPERGLIKEMICZNE LEKI PRZECIWHIPERGLIKEMICZNE DO INIEKCJI PODSKÓRNYCH ŚRODKI PARAMEDYCZNE

Terapia w cukrzycy typu 2

CAKADEJU ŻNIWAODYIE

KAŚTOWYNĆ NAFYZICZ

DOUSTNE LEKI PRZECIWHIPERGLIKEMICZNE LEKI PRZECIWHIPERGLIKEMICZNE DO INIEKCJI PODSKÓRNYCH ŚRODKI PARAMEDYCZNE

Terapia w cukrzycy typu 2 Interwencja „zdrowe życie”

Główne Zalety

Główne Wady

↓ m.c. i obw. pasa ↓ cz. ryzyka CVD

Trudne w realizacji

Metformina

↓ ryzyka CVD i cz. ryzyka CVD ↓ ryzyka nowotworów Niskie ryzyko hipoglikemii Koszt terapii

Objawy uboczne ze strony p. pokarmowego Ryzyko kwasicy mleczanowej

PSM

↓ Mikroangiopatii Koszt terapii

Wtórna nieskuteczność ↑ m.c. ↑ ryzyko hipoglikemii ↑ ryzyko CVD i neo (?)

Glinidy

↓ Glikemii poposiłkowej

Brak długoterminowych badań Ryzyko hipoglikemii ↑m.c. ↑Koszt terapii

TZD

Niskie ryzyko hipoglikemii Poprawa w zakresie niektórych cz. ryzyka CVD

↑m.c. Obrzęki obwodowe ↑CHF ↑ ryzyko złamań kości ↑Koszt terapii

Diabetologia 2010;53:1264

Terapia w cukrzycy typu 2 cd. Interwencja

Główne Zalety

Główne Wady

Inhibitory αglukozydazy

Niskie ryzyko hipoglikemii Poważne zdarzenia niepożądane b. rzadko

Nietolerancja leku Nieznaczny wpływ na poprawę glikemii

Inhibitory DPP-IV

Niskie ryzyko hipoglikemii

Brak długoterminowych badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo Prawdopodobny związek z zapaleniem trzustki Koszt terapii

Agoniści GLP-1-R

Niskie ryzyko hipoglikemii ↓ m.c. i obw. pasa ↓ RR Protekcja kk B

Brak długoterminowych badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo Nudności i wymioty Prawdopodobny związek z zapaleniem trzustki Koszt terapii

Insulina

Duża skuteczność w obniżaniu glikemii

Ryzyko hipoglikemii ↑ m.c. Monitorowanie glikemii Wielokrotne iniekcje Koszt terapii

Diabetologia 2010;53:1264

Charakterystyka leków przeciwhiperglikemicznych Grupa leków

Sekrecja insuliny

IR

HbA1c

Masa ciała

Metformina

⇔

⇓

1.5 – 2.0

⇔⇓

PSM

⇑⇑

⇔

1.5 – 2.0

⇑⇔

Glinidy

⇑⇑ ⇔

⇔ ⇔

0.9 – 1.7

⇑⇔ ⇔

⇔

⇓

1.0 – 1.5

⇑

0.6 – 1.6

⇓⇓ ⇔

Inhibitory αglukozydazy TZD GLP-1 mimetyki Inhibitory DPP-IV Insulina

⇑ ⇑ ⇔

0.4 – 1.3

0.6 – 1.3

⇔

1.5 – 3.5

⇑

LEAD-6  Eksenatyd

2 x 10 µg  Liraglutyd 1 x 0.6 mg  1.2 mg  1.8 mg

Cukrzyca typu 2; n=464; dotychczasowe leczenie: metformina + glimepiryd

95

~3 kg

Masa ciała [kg]

94

 Tłuszczowej m.c. i redukcja tłuszczu trzewnego

93 92 91 90 89 88 0

4

8

12

16

20

26

34

40

Czas [tygodnie]

 m.c. tym większy im wyższe wyjściowe BMI Diabetes Care June 2010; 33: 1300-1303

GLP-1 mimetyki w leczeniu otyłości? 564 osoby otyłe, wiek 18-65 lat, BMI 30-40 kg/m2, randomizacja:

liraglutyd 1.2 mg; 1.8 mg; 2.4 mg;3.0 mg; placebo; orlistat 120 mg 4.8 kg 5.5 kg 6.3 kg 7.2 kg vs 2.8 kg; 4.1 kg

Masy ciała po 20 tygodniach

Astrup A i wsp. Lancet 2009; 374:1606-16

GLP-1 mimetyki w leczeniu otyłości? 152 osoby otyłe, wiek 46 ±12 lat, BMI 39.6 ± 7.0 kg/m2, IGT lub IFG (25%); badanie randomizowane (zmiana stylu życia + eksenatyd lub placebo), okres obserwacji: 24 tygodnie

Placebo

Eksenatyd

Diabetes Care June 2010; 33: 1173-1175

Eksenatyd n=6280 Sitagliptyna n= 5861 Insulina n= 32398

1 Zmiana masy ciała [kg}

0,5 0 -0,5

Eksenatyd

Sitagliptyna

-1 -1,5 -2 -2,5 -3 -3,5

Diabetes Care Aug 2010; 33: 1759-65

Insulina

 neuroprotekcja  apetyt kardioprotekcja poprawa funkcji LK

GLP-1 mimetyki

 wątrobowa produkcja glukozy

 opróżnianie żołądka

 wrażliwość na insulinę  sekrecja insuliny  biosynteza insuliny  proliferacja kk β sekrecja glukagonu

 wychwyt i zużycie glukozy

 apoptoza kk β

Nowe leki „inkretynowe”

• Objawy niepożądane ze strony przewodu pokarmowego (nudności/wymioty): u średnio co 5 pacjenta leczonego GLP-1 mimetykiem, charakter przemijający u większości

• Zapalenie trzustki ? • Inhibitory DPP-4: infekcje ukł. oddechowego i moczowego • Brak długoterminowych badań i doświadczeń • Koszt terapii

Nowe leki Nowe nadzieje Nowe obawy

Nowe pytania