NUEVAS EVIDENCIAS EMPÍRICAS SOBRE LA TEORÍA METABÓLICA DE LA LEPRA Conferencia pronunciada por el Académico Correspondiente Dr. Meny Bergel en la Academia Nacional de Ciencias de Buenos Aires en la reunión realizada el 21 de diciembre de 2005 Acaba de confirmarse nuevamente la teoría metabólica de la lepra (Bergel). Este auspicioso hecho nos ha movido a desarrollar una exposición en que relataremos la historia de la teoría metabólica de la lepra, de autoría del leprólogo argentino Meny Bergel. Enmarcamos esta notable epopeya que significó la teoría metabólica de la lepra entre dos publicaciones polares: “Una doctrina terapéutica basada en los procesos de óxido-reducción. Su aplicación en el tratamiento de la lepra”, Revista Argentina de Dermatosifilología, 1947, 87, 513, y “Protective role of vitamine E on the oxidative stress in Hansen’s disease (Leprosy) patients”, European Journal of Clinical Nutrition, 2005, 59, 1121- 1128). Entre ambos polos transcurrieron 58 años –sí, cincuenta y ocho años– es decir más de medio siglo desde que se describió la teoría metabólica de la lepra (1947) hasta esta publicación llevada a cabo por siete leprólogos de la Universidad de Madras (India) en 2005. Entre 1947 y 2005, Bergel publicó 5 (cinco) libros, más de un centenar de trabajos científicos, aportando todo tipo de información acerca de esta nueva concepción de la lepra. Esta teoría se desarrolla de modo completa, figura en su libro Metabolic Theory of Leprosy de 224 páginas, publicado en España en 1999. Dado lo frondoso de los acontecimientos acaecidos en un lapso mayor a medio siglo, nos vemos obligados a dividir ésta en dos partes. En la primera desarrollaremos los siguientes tópicos: a. b. c. d.

Estudio crítico de la lepra hasta la mitad del siglo veinte. Nacimiento de la teoría metabólica de la lepra. Comparación entre la teoría infecciosa (Hansen) y la teoría metabólica (Bergel) Trabajos científicos confirmando esta teoría.

PRIMERA PARTE Estudio crítico de la lepra hasta la mitad del siglo XX En la evolución histórica de la lepra tenemos que partir de los conceptos generales sobre esta enfermedad desde épocas pretéritas. La lepra es, sin duda, la más enigmática, desconcertante y paradójica de las enfermedades. En ella se ha mezclado lo popular, lo religioso, lo mítico, y lo científico. Es la enfermedad de los mitos, lo deformado, exagerado e inverosímil. Cabe preguntarse por qué esto acontece con la lepra y no con otras patologías. Dos trágicos conceptos

son responsables de esta situación, su mal interpretada mención bíblica y el papel equivoco del bacilo de Hansen en la causa y patogénesis de esta enfermedad Errores semánticos e interpretativos de “tzarat”, término hebreo mencionado en el Levítico, hicieron que esta palabra, originariamente asimilada a procesos dermatológicos de diversa naturaleza, tales micosis superficiales, psoriasis, despigmentaciones varias, se identificara con la lepra humana, pero, a pesar de ello, la vinculación de la lepra con lo divino la cubrió con un manto de misticismo, bajo la forma de “castigo divino” y del cual no pudo desprenderse. Este es un aspecto secundario del problema. El segundo de los trágicos errores –y éste sí es fundamental– fue haber atribuido al bacilo de Hansen el papel de germen causal etiológico de la lepra. La causa de la lepra, patología que se manifiesta sobre todo a nivel de la piel, fue atribuida a múltiples elementos. Se pensó que era una dolencia hereditaria, o causada por factores ambientales o miasmáticos, o por ingestión de alimentos inadecuados, tales como pescados secos, salados y fermentados. En este estado de cosas se arribó a las postrimerías del siglo XIX, en que irrumpe la bacteriología en el campo de la medicina, teniendo a Pasteur como su más ilustre representante. Comienza entonces a describirse a los microbios, como agentes causales de enfermedades, y es en 1873 cuando Hansen descubre el bacilo homónimo –luego lo hace Neisser en 1880–, que encuentran en lesiones de leprosos, y al cual, por un trágico error, atribuyen la causa de la lepra. En esa época ya se habían descubierto algunos, aunque muy pocos, procesos causados por microorganismos, tales los que ocasionan ciertas micosis, ántrax y tuberculosis, este último germen, en 1882. Luego vendrían otros descubrimientos, tales como los agentes de la fiebre tifoidea, cólera, tétanos, gonorrea. Descubierta la presencia del bacilo de Hansen en lesiones de los leprosos, se cometió el gravísimo error de asimilar el concepto de presencia al de causa. Esto originó el cúmulo interminable de errores cometidos en esta enfermedad, que pueden sintetizarse diciendo que la historia de la lepra desde el descubrimiento de Hansen al presente, es la narración del devastador efecto de la trágica interpretación del descubrimiento de Hansen y no de este hecho en sí. Luego del hallazgo del bacilo de Hansen, según los conceptos de la época, quedó establecida la naturaleza infecciosa de la lepra y consecuentemente, se comenzó a aplicar los cánones de las enfermedades infecciosas a esta patología. Se comenzó a hacer ensayos con este germen: inoculación a animales de laboratorio, cultivos “in vitro” en tubos de ensayo, así como también se esbozaron algunas vacunas. En el aspecto terapéutico, luego se ensayó cuanto antibiótico y quimioterápeutico se tuvo a mano, para “matar” a los bacilos de Hansen y esterilizar al leproso a la manera de la “therapia sterilisans magna” de Erhlich. Desde otro punto de vista, se dictaron medidas sanitarias indicadas por la condición de enfermedad infecciosa, como aislamiento, internación en hospitales y en los llamados leprosarios o leproserías, y leyes represivas como prohibición de matrimonio, tratamiento obligatorio, examen obligatorio de convivientes, y preventorios para sus hijos. Veamos cómo se desarrolló ulteriormente esta batalla.

Se comenzó buscando el chancro de inoculación, el cual no apareció nunca. Sobre el período de incubación se habló de un período hasta de 20 a 30 años. Todo fue conjetural, pues nunca se pudo establecer de modo puntual. Lepra conyugal y contagio, fueron también tópicos que quedaron en una nebulosa, pues el contagio nunca se pudo determinar, y la lepra conyugal fue desvirtuada por estudios estadísticos. Los preventorios, que se pensó hubieran sido valiosos elementos para contener la “endemia” leprosa, tuvieron su auge a mediados del siglo, y ahora han desaparecido. El aislamiento ya no se practica, pues si la lepra conyugal no existe, qué sentido tendría el aislamiento. De todo esto sólo quedó en pie la inoculación del bacilo de Hansen al armadillo y ciertos monos. Sirvió para producir gramos de bacilos, los que se utilizaron para hacer las referidas vacunas, que no han mostrado utilidad alguna. En resumen, la bacteriología no aportó datos fundamentales al esclarecimiento de su etiología y patogenia. Veamos ahora el aspecto terapéutico de la lepra, en relación a la concepción infecciosa. Todos los antibióticos conocidos se fueron ensayando y ninguno quedó en pie. Ejemplo paradigmático es la rifampicina, con poderosa actividad bactericida sobre el bacilo de Hansen, que comenzó dándose en altas dosis diarias, luego se bajó la dosis y frecuencia de su administración, hasta este momento en que se aconseja darlo una sola vez por mes. Vale recordar que Rees dijo: “si la rifampicina, cuya actividad sobre el bacilo de Hansen es poderosísima y a pesar de ello no tiene actividad terapéutica, el camino bacteriológico de la lepra se agotó” y nosotros agregamos, que la concepción infecto-contagiosa de la misma toca a su fin y ya no queda nada más que esperar, ni antibióticos, ni vacunas, ni nada en relación al dominio de la bacteriología y de la patología infecciosa para su prevención y tratamiento. Vale hacer notar que si no fuese por el accidental descubrimiento de las sulfonas –un antioxidante–, los leprosos en el momento actual, se estarían tratando de igual modo que en la Edad Media.

Nacimiento de la teoría metabólica de la lepra De lo que se acaba de exponer resultó insostenible el concepto clásico y ortodoxo de que la lepra es ocasionada por una sola causa, el M. leprae, debiéndose aceptar que un conjunto de causas concurrentes la generan. A medida que perdieron fuerza los argumentos a favor de la teoría infecciosa, fueron apareciendo trabajos que vincularon la etiopatogenia de la lepra a factores metabólicos. Así fue como Bergel fundamentó la teoría metabólica de la lepra en una extensa serie de trabajos, llevados a cabo en los últimos años. Los dos hechos experimentales fundamentales de la teoría metabólica de la lepra son: a) la actividad antioxidante biológica de las sulfonas y otros compuestos con actividad antileprosa, tales las tiocarbanilidads, tiosemicarbazonas, y compuestos con grupos tiólicos, tales el etisul. b) las condiciones de prooxidación conseguidas por medio de dietas prooxidantes, en roedores ratas y ratones– favorecen de modo notable el desarrollo del M. leprae el que desempeña el papel

de un “marcador” o indicador de la “enfermedad autooxidativa”, nada más, sin tener actividad patogénica alguna, y en este sentido es utilizado. Retomando y ampliando lo expresado, diremos que Bergel en la década del cincuenta describió el mecanismo de acción de las sulfonas, así como también, la actividad antioxidante biológica de estos compuestos, al ser administrados a roedores alimentados con dietas prooxidantes. Profundizando este descubrimiento estudió los procesos del metabolismo lipídico, tanto en animales de laboratorio como en humanos. Esto llevó a considerar que la autooxidación de los lípidos estaba involucrada en la génesis de la lepra. Ampliando este enfoque Bergel realizó experiencias fundamentales inoculando el M. leprae a roedores con dietas prooxidantes. En estas experiencias demostró que el M. leprae inoculado a roedores, produce un desarrollo exuberante de este germen. Estos hechos confirmaron que el terreno en que se desarrolla esta patología es el que se produce cuando hay un exceso de autooxidaciones condicionando lo que fue denominado por Bergel “enfermedad autooxidativa”; y a la que consideró el terreno necesario para el desarrollo del M. leprae tanto en animales de experimentación como en seres humanos. Quedaba así instituida la base de lo que posteriormente se llamó la Teoría Metabólica de la lepra. Del estudio comparativo de estas teorías surgen de modo muy claro las siguientes conclusiones:  En la teoría infecciosa el M. leprae desempeña un papel etiológico y fundamental; en cambio, en la metabólica, sólo tiene carácter secundario, como germen oportunista.  El conjunto de factores metabólicos, nutricionales, que en la teoría metabólica tienen una función básica en la génesis de la lepra, no figuran en la teoría infecciosa.  Los lípidos orgánicos y los procesos autooxidativos, con su consecuencia inmediata, los metabolitos pro-inflamatorios, de fundamental importancia en la teoría metabólica, son ignorados en la infecciosa.  En la teoría metabólica la llamada “reacción leprosa” constituye la verdadera lepra, la totalidad de la enfermedad y el bacilo de Hansen es sólo un agregado, como germen oportunista. En la teoría infecciosa, el bacilo de Hansen es lo fundamental y la reacción leprosa es solo una complicación o accidente de esta enfermedad. Esta oposición de roles etiopatogénicos, en ambas teorías, del bacilo de Hansen y de la llamada “reacción leprosa” es crucial para un enfoque adecuado de la etiología, patogenia y terapéutica de esta enfermedad. En el centro de este sistema están los peróxidos lipídicos, y a ambos lados se colocan, el organismo y el bacilo de Hansen, formando todos un perfecto nicho ecológico, que se autorregula de este modo: el organismo forma peróxidos; el bacilo consume estos peróxidos, haciendo bajar su contenido; perecen los bacilos por falta de peróxidos y esto disminuye el consumo de peróxidos; lo que hace aumentar el crecimiento de los bacilos y así sucesivamente, en este perfecto sistema de realimentación o feed-back negativo. La muerte masiva de los bacilos, por rifampicina, altera

gravemente este equilibrio ecológico, produciendo una inundación de peróxidos proinflamatorios (“reacción leprosa”). Esto conduce a un equilibrio metabólico local en estos nichos ecológicos, en que, organismos y gérmenes se toleran recíprocamente, como ejemplo de una “tolerancia por adaptación”, basada en efectos combinados en los genes de cada sistema, como expresión de una estrategia de coexistencia y coevolución que lleva a la compatibilidad huésped-parásito. En la teoría metabólica hay que actuar terapéuticamente sobre la “reacción leprosa” y en la teoría infecciosa habría que hacerlo sobre el bacilo de Hansen. De esto se deduce que lo que es fundamental en una teoría es accesorio en la otra, y viceversa. Se trata, pues, de concepciones etiológicas y terapéuticas diametralmente opuestas. Como resultado de etiologías y patogenias totalmente distintas, el tratamiento, la premunición y la higiene sanitaria, resultan también diferentes. La teoría metabólica no niega la presencia del M. leprae en todos los enfermos de lepra, pero difiere de modo fundamental con la teoría infecciosa, en el papel de este germen. En la concepción infecciosa, el M. leprae es el elemento único, causal y definitorio en la génesis de la enfermedad; en cambio, en la metabólica, el M. leprae es sólo un germen oportunista, que se agrega en la etapa final de una enfermedad ya previamente establecida –la “enfermedad autooxidativa”–, asociándose al organismo enfermo en una relación simbiótica de comensalismo, con beneficios para ambos, por tanto, y en carácter sólo de “marcador” de esta patología. Trabajos científicos confirmando la teoría metabólica de la lepra En el señalado período de 60 años aparecieron algunos –si bien no muchos– trabajos realizados sobre enfermos de lepra, que confirmaban la teoría metabólica. De todos ellos citaremos los dos, que conceptuamos de mayor valor: el trabajo de Raddy y colaboradores por una parte (2003) y el muy reciente R. Vijayaraghavan (2005), que demuestran de modo categórico la confirmación de la teoría metabólica de la lepra. Primer trabajo. Octubre (2003) Oxidative stress and anti-oxidant status in leprosy patiens. Aparecido en Indian Journal of Leprosy. 2003 Oct-Dec; 75(4): 307-316 Readdy YN, Murthy SV, Krishna DR, Prabhakar MC. Hansen’s Laboratory, University College of Pharmaceutical Sciences, Kakatiya University, Warangal 506 009, Andhra Pradesh, India. Segundo trabajo. Septiembre (2005) Protective role of vitamin E on the oxidative stress in Hansen’s disease (Leprosy) patients. Aparecido en European Journal of Clinical Nutrition (2005) 59, 1121-1128 R Vijayaraghavan., C S Suribabu, B Sekar, PK Oommen, SN Kavithalakshmi, N Madhusudhanan and Panneerselvam, Central Leprosy Teaching and Research Institute, Chengalpattu, Tamilnadu,India; and Department of Medical Biochemistry, Postgraduate Institute of Basic Medical Sciences, University of Madras, Taramani campus, Chennai (Madras), Tamilnadu, India Fuente: Versión electrónica. Consultado el 25 de Junio de 2013. http://www.ciencias.org.ar/user/files/BERGEL05.pdf