UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MEXICO FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES CUAUTITLAN

DE LA ACTIVIDAD PROFESIONAL DEL QUÍMICO FARMACÉUTICO BIÓLOGO COMO ANALISTA DEL DEPARTAMENTO DE CONTROL DE CALIDAD DE UNA INDUSTRIA FARMACÉUTICA VETERINARIA: ELABORACIÓN DE UN PROTOCOLO PARA ESTUDIOS DE ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS

TRABAJO PROFESIONAL

QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE:

QUÍMICO FARMACEÚTICO BIÓLOGO PRESENTA:

JACOBO ISRAEL HERNÁNDEZ DIEGO ASESOR: Dr. ROBERTO DIAZ TORRES

CUAUTITLAN IZCALLI, EDO. DE MEX.

2008

Agradecimientos A mis Padres y Hermanos por todo de cuanto me han provisto, por todo su amor, apoyo y comprensión.

A Alma, Isai e Ivanna por llenarme de amor, por impulsarme y reconfortarme todos los días.

A mis compañeros (y amigos) y profesores de la Facultad porque me enseñaron con hechos que por encima del talento se encuentran los demás valores como: disciplina, amor, buena suerte, pero, sobre todo, la tenacidad.

A mi asesor del presente protocolo, el Dr. Roberto Días Torres por la paciencia, el tiempo y la atención prestada.

A los profesores Rodolfo Cruz Rodríguez, Miriam López Cervantes, Claudia Mariano Hernández y Elizabeth Piñón Segundo por la atención y revisión del presente trabajo.

A la Universidad, por regalarme una de las etapas más bonitas de la vida.

A Laboratorios Tornel S.A. por darme mi primera oportunidad en la industria.

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Índice 1. Introducción......................................................................................3 1.1 Estudios de estabilidad: ¿Por qué?, ¿Para qué? ................................................ 3

2. Objetivo.............................................................................................5 3. Protocolo para estudios de estabilidad .............................................5 3.1 Definiciones................................................................................................... 5 3.2 Abreviaturas .................................................................................................. 7 3.3 Objetivos....................................................................................................... 8 3.4 Marco legal.................................................................................................... 8 3.5 Alcance ......................................................................................................... 9 3.6 Responsabilidades........................................................................................ 10 3.7 Identificación del producto ........................................................................... 10 3.8 Selección de lotes ........................................................................................ 13 3.9 Condiciones del estudio ................................................................................ 13 3.10 Pruebas a realizar durante los estudios de estabilidad de acuerdo con la forma farmacéutica ..................................................................................................... 15 3.11 Motivos para llevar a cabo un nuevo estudio de estabilidad .......................... 18 3.12 Ejemplos de explicación de casos ................................................................ 21 3.13 Periodicidad del estudio de estabilidad ........................................................ 24 3.14 Procedimiento y análisis de resultados......................................................... 24 3.15 Conclusiones.............................................................................................. 27 3.16 Ejemplo de estudio de estabilidad ............................................................... 27

4. Análisis y discusión ......................................................................... 30 5. Sugerencias..................................................................................... 32 6. Conclusiones ................................................................................... 33 7. Referencias ..................................................................................... 34 ANEXOS............................................................................................... 36 Anexo 1. Método de Análisis de Producto Terminado: Diluente de Xantropen

Anexo 2. Norma Oficial Mexicana NOM-073-SSA1-2005, Estabilidad de fármacos y medicamentos

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1. Introducción

1.1 Estudios de estabilidad: ¿Por qué?, ¿Para qué?

Un aspecto muy importante para la Industria Farmacéutica es la calidad de los medicamentos que produce, por ello dentro de sus laboratorios de Control de Calidad normalmente se llevan a cabo análisis tanto de la materia prima con que se elaboran estos medicamentos como del producto a granel o producto en proceso y del producto terminado, que indiquen que el producto cumple con especificaciones de Calidad, sin embargo, el hecho de que dichos análisis indiquen que la muestra cumple con estas especificaciones, no implica que el medicamento sea realmente un producto de Calidad puesto que para ello debe mantener sus propiedades físicas, químicas, microbiológicas, de inocuidad y por supuesto terapéuticas durante su estancia en el mercado y hasta el momento de ser usado; es decir, para que el medicamento sea realmente de calidad, debe ser estable. La estabilidad de los medicamentos es evaluada mediante estudios que implican someterlos a diferentes condiciones de temperatura y humedad a través del tiempo para su posterior análisis y comparación con especificaciones de calidad; de esta manera es posible demostrar que el medicamento es o no estable. Durante estos estudios es necesario tener pleno conocimiento de aquellos componentes, parámetros y especificaciones de calidad que son susceptibles de cambiar durante el estudio a fin de hacer más fácil la detección del deterioro en la calidad, seguridad o eficacia del medicamento. Estos componentes, parámetros y especificaciones de calidad incluyen: ™ Las materias primas, materiales de empaque y proveedores de ambos, ™ Formulación, forma farmacéutica, dosis, fecha de elaboración, cantidad fabricada,

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™ Procedimiento de elaboración, ™ Características fisicoquímicas del medicamento o producto terminado, por ejemplo, apariencia, color, olor (cuando proceda), forma farmacéutica, pH, contenido de principio activo, conservadores y/o antioxidantes entre otros. ™ Características microbiológicas como esterilidad, efectividad de conservadores, ausencia de patógenos objetables, cuenta total microbiana y otros. Así pues, los estudios de estabilidad sirven a Laboratorio Tornel S.A. (y en general a toda la industria farmacéutica) primero para determinar si el medicamento producido es o no de calidad y segundo para que la autoridad competente en el área (farmacéutica) otorgue un periodo de vida útil y un registro sanitario mediante el cual es posible comercializar el medicamento. Por las razones anteriores, es necesario realizar un protocolo que indique al analista de estabilidades el procedimiento a seguir durantes los estudios de estabilidad, el presente protocolo estará conformado por: •

Definiciones

•

Abreviaturas

•

Objetivos

•

Marco legal

•

Alcance

•

Responsabilidades

•

Identificación de producto

•

Selección de lotes

•

Condiciones de estudio

•

Pruebas a realizar de acuerdo con la forma farmacéutica

•

Motivos para llevar a cabo un nuevo estudio de estabilidad

•

Periodicidad de los estudios de estabilidad

•

Procedimiento y análisis de resultados

•

Conclusiones

•

Ejemplo de estudio de estabilidad

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2. Objetivo Establecer un protocolo para estudios de estabilidad que permita tener trazabilidad de todo aquello a que será sometido un medicamento conocido o uno de nueva formulación de Laboratorios Tornel S.A. a fin de establecer (a través de la información resultante del estudio) las condiciones de almacenamiento y tiempo de caducidad así como la obtención de su registro por parte de la Autoridad competente.

3. Protocolo para estudios de estabilidad

3.1 Definiciones

Calidad: Conjunto de características que le confieren a un producto la aptitud de satisfacer las necesidades para las que fue creado3 Control de calidad: Es el conjunto de actividades necesarias para asegurar que los productos cumplan con las características requeridas para su uso6. Estabilidad: Es la capacidad de un fármaco o un medicamento de permanecer dentro de las especificaciones de calidad establecidas, en el envase que lo contiene durante su periodo de vida útil8. Estudios de anaquel: Estudios diseñados para verificar la estabilidad del medicamento a partir de lotes de producción almacenados, en las condiciones normales o particulares establecidas8.

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Estudios de estabilidad: Pruebas que se efectúan a un fármaco o a un medicamento por un tiempo determinado, bajo condiciones específicas de temperatura, humedad o luz; en el envase que lo contiene8. Estudios

de

estabilidad

acelerada:

Estudios

diseñados

bajo

condiciones

exageradas de almacenamiento para incrementar la velocidad de degradación química, biológica o los cambios físicos de un fármaco o de un medicamento8. Estudios de estabilidad a largo plazo: También conocidos como de tiempo real, son aquellos en los que se evalúan las características físicas, químicas, fisicoquímicas, biológicas o microbiológicas del medicamento durante el periodo de caducidad bajo condiciones de almacenamiento normales o particulares8. Envase primario: Elemento del sistema contenedor-cierre que está en contacto con el fármaco o medicamento8. Envase secundario: Elemento que forma parte del empaque en el cual se comercializa el fármaco o el medicamento y que no están en contacto directo con él8. Fármaco. Sustancia natural o sintética que tenga alguna actividad farmacológica y que se identifique por sus propiedades físicas, químicas o acciones biológicas, que no se presenten en forma farmacéutica y que reúna condiciones para ser empleada como medicamento o ingrediente de un medicamento7. Farmacopea: Documento oficial que precisa los métodos analíticos generales y específicos, especificaciones, tolerancias y demás requisitos que deben cumplir los insumos para la salud y las materias primas utilizadas en su elaboración, reduciendo con ello los riesgos sanitarios en la población que los utilice, apoyando así la seguridad, eficacia, calidad y funcionalidad. En México es conocida como FEUM (Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos), en los Estados Unidos por

USP (United States

Pharmacopoeia) y en Inglaterra por BP (British Pharmacopoeia). ICH: International Committee on Harmonization, es una alianza entre la Comunidad Europea, los Estados Unidos de Norteamérica y Japón que fue formada para asegurarse de la buena calidad, seguridad y eficacia de los medicamentos.

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Lote piloto: Lote elaborado por un procedimiento representativo que simule al de producción. Para fines de este protocolo, el tamaño de dicho lote deberá corresponder al menos al 10% del lote de producción8. Materia prima: Ingrediente de cualquier origen utilizado en la elaboración de productos terminados4. Producto químico farmacéutico: Todo producto de origen natural o sintético con efecto terapéutico, preventivo o de uso diagnostico4. Sistema contenedor-cierre: Conjunto de materiales de empaque que contienen y protegen a la forma farmacéutica. Incluye tanto al envase primario como al secundario, si este último cumple la función de proporcionar protección adicional al producto8. Vida útil: Es el intervalo de tiempo en el que un medicamento o fármaco permanece dentro de las especificaciones establecidas, bajo las condiciones de almacenamiento indicadas en la etiqueta, en el envase de comercialización8.

3.2 Abreviaturas

±

Más, menos

°C

Grados centígrados

%

por ciento

BPF Buenas Prácticas de Fabricación HR

Humedad Relativa

NA

No aplica

PNO Procedimiento Normalizado de Operación UE

Unidades de Endotoxina

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3.3 Objetivos

El presente procedimiento pretende: -

Proporcionar al químico analista puntos críticos para el desarrollo de estudios de estabilidad de medicamentos.

-

Establecer lineamientos básicos para el reporte y análisis de resultados del estudio de estabilidad.

-

Permitir al químico analista dictaminar periodos de vida útil de medicamentos.

-

Permitir a Laboratorios Tornel S.A. llevar acabo el registro y ampliación de fechas de caducidad de medicamentos

3.4 Marco legal

El hecho de que el medicamento pueda sufrir modificaciones o descomposición con el tiempo y tener como resultado una pérdida en la actividad biológica o terapéutica o aumentar la posibilidad de producir efectos adversos, constituye una razón por la cual se hace necesaria la creación de legislación que exija que todos los medicamentos cumplan con las condiciones de identidad, efectividad, potencia, pureza e inocuidad durante el periodo en que se encuentran en el mercado y hasta el momento de ser usados. Así, mientras que la Industria Farmacéutica de línea humana es regulada por la Secretaria de Salud, la SAGARPAI es el órgano facultado para regular a la industria farmacéutica veterinaria dictaminando leyes y normas bajo las cuales ha de regirse. De igual manera que para la Industria Farmacéutica de uso humano, la Industria Farmacéutica Veterinaria se encuentra regida por Normas Oficiales Mexicanas “NOM”

I

Secretaria de agricultura, ganadería, desarrollo rural, pesca y alimentación

-8-

que (debemos recordar) son de observancia obligatoria en todo el territorio nacional y que permiten establecer características en este caso zoosanitarias para la regulación de la industria, tal es el caso de la NOM-026-ZOO-1994 que establece las características y especificaciones zoosanitarias para las instalaciones, equipo y operaciones de los establecimiento que fabriquen productos químicos, farmacéuticos y biológicos para uso en animales5 o el de la NOM-012-ZOO-1993 cuyo objetivo es establecer las especificaciones para la producción y control de calidad que deberán cumplir los productos químicos, farmacéuticos, biológicos y alimenticios para uso en animales3. A pesar de que cada industria cuenta con sus propias normas para la producción de medicamentos de calidad, la Industria Farmacéutica Veterinaria no cuenta con una norma dedicada a la estabilidad de medicamentos por lo cual el presente trabajo esta basado en la NOM-073-SSA1-2005, Estabilidad de fármacos y medicamentos8 y en guías internacionales como las ICHII, mediante las cuales será posible la elaboración de un protocolo de estudios de estabilidad que permita a Laboratorios Tornel tener evidencia documentada de cómo la calidad de un medicamento varía con el tiempo bajo la influencia de la temperatura y humedad permitiendo así, establecer condiciones de almacenamiento, periodos de análisis y vida útil.

3.5 Alcance

El presente protocolo aplica a: •

La elaboración de procedimientos y reportes de estudios de estabilidad de medicamentos de uso veterinario de línea y medicamentos nuevos producidos por Laboratorios Tornel S. A.; así como para el registro de nuevos productos o la renovación del mismo ante SAGARPA por parte de Laboratorios Tornel S. A.

The International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use, es un proyecto que reúne a las autoridades normativas de Europa, Japón y los Estados Unidos y expertos de la industria farmacéutica en estas tres regiones para debatir aspectos científicos y técnicos del registro de los productos

II

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3.6 Responsabilidades

Es responsabilidad: •

Del departamento de planeación dar aviso al departamento de diseño y desarrollo de nuevos productos de la necesidad del diseño y desarrollo de un nuevo medicamento

•

Del departamento de diseño y desarrollo de nuevos productos llevar a cabo el desarrollo del nuevo medicamento

•

Del departamento de control de calidad llevar a cabo el desarrollo del método de análisis del nuevo medicamento.

•

Del departamento de control de calidad llevar a cabo el estudio de estabilidad, así como el dictamen de vida útil del medicamento.

•

Del departamento de producción dar aviso al departamento de Control de Calidad

sobre

cambios

o

desviaciones

durante

la

manufactura

del

medicamento. •

Del inspector de Aseguramiento de la Calidad dar aviso a Gerencia de Aseguramiento de la Calidad sobre cambios o desviaciones durante la manufactura del medicamento.

•

Del departamento de documentación llevar a cabo el registro de nuevos medicamentos o la renovación de medicamentos de línea de Laboratorios Tornel S.A.

3.7 Identificación del producto

Con el fin de llevar un buen control y rastreabilidad durante el estudio de estabilidad es necesario identificar al medicamento, especificaciones, condiciones de almacenamiento y resultados del estudio de acuerdo con la tabla 1:

- 10 -

Tabla 1. Reporte de Estudios de Estabilidad Hoja: de Fecha de aplicación: No. de edición: Codigo: FCFQ-052

LABORATORIOS TORNEL S.A.

TITULO:

REPORTE DE ESTUDIOS DE ESTABILIDAD

A. Datos del medicamento

No. Lote:

Fabricado:

Acondicionado:

Elaboró:

Nombre, concentración y forma farmacéutica

Vía de administración

Tamaño de lote

Descripción del producto y del material de empaque

Desviaciones

Activo (s)

Concentración

Excipientes

Concentración

l

6

Aprobó:

B. Determinaciones, condiciones

Tipo estudio

de

Condiciones

Frecuencia de análisis

Determinaciones Especificación

- 11 -

Motivos de Estabilidad:

C. Reporte de resultados

Observaciones:

Observaciones:

Control Microbiológico

Dictamen:

Control Fisicoquímico

Coordinadores de Control de Calidad

- 12 -

3.8 Selección de lotes

El estudio de estabilidad debe llevarse a cabo con tres lotes del medicamento dos de los cuales deben ser lotes piloto, el tercero puede ser de menor tamaño8; contenidos tanto en el envase primario como en el envase secundario (si este último cumple con la función de proporcionar protección adicional al medicamento) en los que deberá ser comercializado el producto.

3.9 Condiciones del estudio

Cuando el medicamento a someter a estudios de estabilidad sea envasado en contenedores de plástico semi-rígidos, bolsas de plástico, ampolletas de plástico, frasco ampula y frascos de plástico con o sin gotero, que son susceptibles a la pérdida o aumento de humedad las condiciones del estudio deberán las mencionadas en la Tabla 2:

Tabla 2. Condiciones del estudio de estabilidad para medicamentos contenidos en envases susceptibles a la perdida de humedad8

Tipo de estudio Estabilidad acelerada Estabilidad a largo plazo

Condiciones de almacenamiento 40ºC ± 2ºC/ no mas de 25% HR 30ºC ± 2ºC/35% ± 5% HR

Periodo mínimo

Frecuencia de análisis

6 meses

0, 1, 3 y 6 meses

12 meses

0, 3, 6, 9 y 12 meses

Cuando el medicamento sea envasado en contenedores de vidrio, frascos ámpula o ampolletas de vidrio selladas que proveen una barrera impermeable a la perdida ganancia de agua, las condiciones del estudio serán las indicadas en la tabla 3:

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Tabla 3. Condiciones del estudio de estabilidad para medicamentos contenidos en envases impermeables8

Tipo de estudio Estabilidad acelerada Estabilidad a largo plazo

Condiciones de almacenamiento 40ºC ± 2ºC/humedad ambiente o 75% ± 5% HR 30ºC ± 2ºC/humedad ambiente o 65% ± 5% HR

Periodo mínimo

Frecuencia de análisis

6 meses

0, 1, 3 y 6 meses

12 meses

0, 3, 6, 9 y 12 meses

Si el medicamento debe ser almacenado en condiciones de refrigeración, seguir las siguientes condiciones de la Tabla 4:

Tabla 4. Condiciones del estudio de estabilidad para medicamentos destinados a ser almacenados en refrigeración8

Tipo de estudio

Condiciones de almacenamiento

Periodo mínimo

Frecuencia de análisis

Estabilidad acelerada

25ºC ± 2ºC/60% ± 5% HR

6 meses

0, 1, 3 y 6 meses

Estabilidad a largo plazo

5ºC ± 3ºC

12 meses

0, 3, 6, 9 y 12 meses

Cuando el medicamento no se encuentre dentro de los casos anteriores: Medicamento nuevo, tabla 5: Tabla 5. Condiciones del estudio de estabilidad para medicamentos nuevos8

Tipo de estudio Estabilidad acelerada Estabilidad intermedia Estabilidad a largo plazo

Condiciones de almacenamiento 40ºC ± 2ºC/75% ± 5% HR 30ºC ± 2ºC/65% ± 5% HR 25°C ± 2°C/60% ± 5% HR

Periodo mínimo

Frecuencia de análisis

6 meses

0, 1, 3 y 6 meses

6 meses

0, 1, 3 y 6 meses

12 meses

0, 3, 6, 9 y 12 meses

- 14 -

Medicamento conocido (caso general), tabla 6:

Tabla 6. Condiciones del estudio de estabilidad para medicamentos conocidos8

Tipo de estudio

Condiciones de almacenamiento

Periodo mínimo

Frecuencia de análisis

Estabilidad acelerada

40ºC ± 2ºC/75% ± 5% HR

6 meses

0, 1, 3 y 6 meses

Estabilidad a largo plazo

30ºC ± 2ºC/65% ± 5% HR

12 meses

0, 3, 6, 9 y 12 meses

3.10 Pruebas a realizar durante los estudios de estabilidad de acuerdo con la forma farmacéutica

Existen tres factores que se requiere sean estudiados para determinar la integridad de los medicamentos, estos son9:

™ Estudio de factores físicos: Que se refiere al estudio de aquellas propiedades físicas como color, olor, aspecto de la solución y cuyo impacto reside en la aceptación y confianza del paciente, principalmente. ™ Estudio de factores químicos: En el que se estudian los cambios en la estructura del fármaco y de los excipientes y con ello la pérdida de integridad del medicamento como tal. ™ Estudio de factores microbiológicos: Que se lleva a cabo debido a que prácticamente todos los preparados farmacéuticos son susceptibles a ser contaminados con hongos, bacterias y/o virus provocando en el mejor de los casos perdida de estabilidad física y en el peor de ellos perdida de estabilidad

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química y/o alguna infección provocada por dichos microorganismos o sus productos metabólicos.

Es por ello que para determinar la estabilidad o inestabilidad de los diferentes preparados farmacéuticos, deben realizárseles diferentes pruebas físicas, químicas y microbiológicas, de acuerdo con las siguientes tablas:

Formas farmacéuticas sólidas, tabla 7:

Tabla 7. Determinaciones a realizar durante el estudio de estabilidad a formas farmacéuticas sólidas8

Sí Sí Cuando aplique Sí Sí Cuando aplique Sí Sí NA

Polvo para reconstituir de uso oral Sí Sí Cuando aplique Sí NA Cuando aplique NA Sí Sí

Polvo para reconstituir de uso parenteral Sí Sí NA Sí NA NA NA Sí Sí

NA

Sí

Sí

NA

Cuando aplique

Cuando aplique

NA

Sí

Cuando aplique

NA

NA

Sí

Característica

Tableta

Apariencia Color Olor Valoración Desintegración Disolución Dureza Humedad Resuspendibilidad Tiempo de reconstitución Contenido de conservadores Limite microbiano (inicio y final) Esterilidad/pirógenos o endotoxinas bacterianas

Formas farmacéuticas semisólidas, tabla 8:

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Tabla 8. Determinaciones a realizar durante el estudio de estabilidad a formas farmacéuticas semisólidas8

Característica

Pomadas

Apariencia (incluyendo consistencia)

Sí

Color Valoración

Sí Sí

pH

Cuando aplique

Perdida de peso Viscosidad Contenido de conservadores

Cuando el envase sea permeable o semipermeable Sí Cuando aplique

Pruebas para líquidos, tabla 9:

Tabla 9. Determinaciones a realizar durante el estudio de estabilidad a formas farmacéuticas liquidas8

Característica

Solución oral y tópica

Solución parenteral

Emulsión oral y tópica

Emulsión parenteral

Apariencia

Sí

Sí

Sí

Sí

Sí

Sí

Color

Sí

Sí

Sí

Valoración Claridad de la solución

Sí

Sí

Sí Cuando aplique Sí

Sí

Olor

Sí Cuando aplique Sí

Sí

Sí Cuando aplique Sí

Sí

Sí

NA

NA

NA

NA

pH

Sí

Sí

Cuando aplique

Resuspendibilidad Tiempo de reconstitución

NA

NA

Cuando aplique NA

NA

Cuando aplique Sí

Cuando aplique Sí

NA

NA

Sí

NA

Sí

Para medicamentos multidosis

Para medicamentos multidosis

Para medicamentos multidosis

Para medicamentos multidosis

Para medicamentos multidosis

Para medicamentos multidosis

Sí

NA

Sí

NA

Sí

NA

NA

Cuando sea de uso parenteral

NA

Sí

NA

Cuando sea de uso parenteral

Contenido de conservadores Limite microbiano (inicio y final) Esterilidad/pirógenos o endotoxinas bacterianas

Sí

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Suspensión Suspensión oral y parenteral tópica

Sí

Para poder llevar a cabo el estudio de estabilidad es necesario contar con un método analítico (espectrofotométrico, cromatográfico, complejométrico, por citar algunos) que nos permita cuantificar e identificar al principio activo contenido en el medicamento; dicho método analítico debe contar con las siguientes características: ™ Linealidad: Que el método asegure que la respuesta medida es proporcional a la concentración del analito en la muestra. ™ Exactitud: Que el método nos permita medir la cantidad que realmente hay en la muestra ™ Precisión: Es la capacidad del método para dar resultados analíticos acordes entre si. ™ Reproducibilidad: Es la concordancia entre determinaciones independientes realizadas bajo condiciones diferentes. ™ Repetibilidad: Es la concordancia entre determinaciones independientes realizadas bajo las mismas condiciones.

3.11 Motivos para llevar a cabo un nuevo estudio de estabilidad

Cuando por alguna razón deba llevarse a cabo alguna de las siguientes modificaciones: ™ Modificación en los componentes o la composición de la formula, sin cambios en la forma farmacéutica, ni en el fármaco. ™ Modificación en el tamaño del lote. ™ Modificación en el proceso de fabricación.

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™ Modificación en el fármaco. ™ Modificación en el sistema contenedor-cierre. Deberá determinarse el impacto que dicho cambio tendrá sobre la calidad del medicamento y con base en ello jerarquizarlo bajo los siguientes niveles: ™ Modificación menor: Es aquella modificación que no produce un impacto

significativo sobre la calidad y desempeño de la formulación8. ™ Modificación moderada: Es aquella modificación que puede producir un impacto

significativo sobre la calidad y desempeño de la formulación8. ™ Modificación mayor: Es aquella modificación que produce un impacto significativo sobre la calidad y desempeño de la formulación8. Una vez determinado el nivel de la modificación, deberán llevarse a cabo los estudios de estabilidad indicados en la tabla 10:

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Tabla 10. Tabla de modificaciones y características de los estudios de estabilidad correspondientes al nivel de las mismas Tipo de modificación Modificación menor Modificación moderada Modificación mayor Si hay estudios previos: Un lote estabilidad acelerada y un lote Un lote en estabilidad acelerada y estabilidad a largo plazo Un lote en estabilidad a largo Componentes y composición de un lote en estabilidad a largo plazo Si no hay estudios previos: Tres lotes la formulación plazo estabilidad acelerada y tres lotes estabilidad a largo plazo Un lote en estabilidad acelerada y Un lote en estabilidad a largo Tamaño del lote un lote en estabilidad a largo No se requiere plazo plazo

equipo Fabricación

Un lote en estabilidad a largo plazo

en en en en

Si hay estudios previos: Un lote en estabilidad acelerada y un lote en estabilidad a largo plazo No se requiere Si no hay estudios previos: Tres lotes en estabilidad acelerada y tres lotes en estabilidad a largo plazo

Si hay estudios previos: Un lote en estabilidad acelerada y un lote en Un lote en estabilidad acelerada y estabilidad a largo plazo un lote en estabilidad a largo proceso No se requiere Si no hay estudios previos: Tres lotes en plazo estabilidad acelerada y tres lotes en estabilidad a largo plazo Tres lotes en estabilidad acelerada y tres Fármaco No se requiere No se requiere lotes en estabilidad a largo plazo Un lote en estabilidad acelerada y Un lote en estabilidad a largo Tres lotes en estabilidad acelerada y tres Sistema contenedor-cierre un lote en estabilidad a largo plazo lotes en estabilidad a largo plazo plazo Estudios previos significa que existen datos de cinco años de experiencia comercial para medicamentos nuevos; o bien tres años para medicamentos conocidos.

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3.12 Ejemplos de explicación de casos1 1. Componentes y composición 1.1

Modificación menor

1.1.1

Eliminación parcial o total de un componente que afecta el color o apariencia del medicamento.

1.1.2

Cambios en aditivos, expresado en porcentaje (p/p) de la formulación total. El efecto total del cambio de todos los aditivos no debe ser más de un total absoluto del 5%.

1.2

Modificación moderada

1.2.1

Cambio en el grado técnico de un aditivo.

1.2.2

Cambios en aditivos, expresado en porcentaje (p/p) de la formulación total. El efecto total del cambio de todos los aditivos no debe ser más de un total absoluto del 10%.

1.3

Modificación mayor

1.3.1

Cualquier cambio cualitativo o cuantitativo en los aditivos, en un producto conteniendo un fármaco de rango terapéutico estrecho, fuera de los rangos para modificación menor y modificación moderada.

2. Fabricación 2.1

Equipo

2.1.1 Modificación menor 2.1.1.1

Cambio de un equipo a otro equivalente.

- 21 -

2.1.2 Modificación moderada 2.1.2.1

Cambio a un equipo de diferente diseño y/o diferente principio de operación (no equivalente).

2.2

Proceso

2.2.1 Modificación menor 2.2.1.1

Cambios en los parámetros del proceso, tales como tiempo de mezclado, velocidad de operación dentro de los rangos establecidos en la validación contenidos en el expediente de registro.

2.2.2 Modificación moderada 2.2.2.1

Cambios en los parámetros del proceso, tales como tiempo de mezclado velocidad de operación fuera de los rangos establecidos en la validación contenidos en el expediente de registro.

2.2.3 Modificación mayor 2.2.3.1

Cambios en el tipo de proceso, por ejemplo, cambio de granulación húmeda a compresión directa de un polvo seco.

3. Fármaco 3.1

Modificación menor

3.1.1

Cambio a un sitio alterno de fabricación dentro de la misma instalación, utilizando el mismo equipo, proceso de manufactura, PNOs, condiciones ambientales y controles.

3.2

Modificación moderada

- 22 -

3.2.1

Cambio del sitio de fabricación a una instalación contigua o entre instalaciones adyacentes (es decir, que solo se encuentren separados por una pared) utilizando el mismo equipo, proceso de manufactura, PNOs, condiciones ambientales y controles. La nueva instalación debe cumplir con BPF

3.3

Modificación mayor

3.3.1

Cambio del sitio de manufactura a otra instalación del mismo fabricante o cambio de fabricante.

3.3.1.1

El proceso de manufactura utilizado difiere del original.

3.3.1.2

La nueva instalación no ha recibido verificación de cumplimiento de las BPF los últimos dos años.

3.3.2

Cambio en los limites de especificación de los parámetros de calidad (principalmente en el perfil de impurezas) y métodos analíticos.

3.3.3

Cambio en el proceso de obtención del fármaco.

4. Sistema contenedor-cierre 4.1

Modificación menor

4.1.1

Cambio en el tamaño del sistema contenedor-cierre fuera de rango probado y aprobado.

4.1.2

Adición o cambio de un componente para aumentar la protección dentro del mismo sistema.

4.2

Modificación moderada

4.2.1

Cambio del fabricante del sistema contenedor-cierre.

4.3

Modificación mayor

- 23 -

4.3.1

Cambio en el sistema contenedor-cierre.

3.13 Periodicidad del estudio de estabilidad8

Habiéndose obtenido el registro sanitario del medicamento se hace necesario tener evidencia documentada de que este se comporta de manera estable durante su estancia en el mercado y hasta el momento de su uso, es necesario entonces, llevar a cabo un plan de estudios de estabilidad que cumpla con las condiciones de temperatura y humedad antes descritas y someter los tres primeros lotes de producción a estudios de estabilidad a largo plazo. El análisis de las muestras deberá ser: •

Cada tres meses durante el primer año,

•

Cada seis meses durante el segundo año y

•

Anualmente hasta un máximo de cinco años

Los datos de estabilidad obtenidos de los estudios de largo plazo de estos lotes de producción, pueden ser utilizados para solicitar modificación de la vida útil del medicamento. El estudio deberá llevarse a cabo anualmente en lotes posteriores al tercero de fabricación hasta el vencimiento de su fecha de vida útil.

3.14 Procedimiento y análisis de resultados

El análisis de los resultados deberá llevarse a cabo de acuerdo con el siguiente diagrama de flujo2, figuras 1 y 2:

- 24 -

Tabular y/o graficar datos de estabilidad de todos los atributos y todas las condiciones de almacenamiento y evaluar cada atributo separadamente

¿Cambios significativos a condiciones aceleradas dentro de 6 meses? No Datos de largo plazo: 1) ¿Pequeño o ningún cambio a través del tiempo? ó 2) ¿Pequeña o ninguna variación?

Si a ambas Datos de estabilidad acelerada: 1) ¿Pequeño o ningún cambio a través del tiempo? ó 2) ¿Pequeña o ninguna variación?

No a 1 ó 2 ó ambas No a 1 ó 2 ó ambas

1)¿Datos de largo plazo sujetos análisis estadístico y 2) ¿análisis estadístico realizado? Si a ambas

Si a ambas Análisis estadístico innecesario

Si es respaldado por un análisis estadístico y datos de apoyo relevantes: Y=arriba de 2X, pero no exceder X+12 meses; o si es refrigerado, Y=arriba de 1.5X, pero no exceder X+6 meses

normalmente

Y=arriba de 2X, pero no exceder X+12 meses; o si es refrigerado, Y=arriba de 1.5X, pero no exceder X+6 meses

Figura 1. Diagrama de flujo para el análisis de resultados del estudio de estabilidad (parte 1) Y = Periodos de reanálisis propuestos o de vida media X = Periodo cubierto por datos de largo plazo Cambio significativo: Indica una variación mayor al 5.0% entre el valor inicial y el actual si se trata de una determinación cuantitativa y a un no cumplimiento de especificaciones de calidad para determinaciones cualitativas

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Tabular y/o graficar datos de estabilidad de todos los atributos y todas las condiciones de almacenamiento y evaluar cada atributo separadamente

¿Cambios significativos a condiciones aceleradas dentro de 6 meses?

¿Destinado a ser almacenado en un refrigerador?

Si

No

¿Cambios significativos a condiciones aceleradas dentro de 3 meses?

¿Cambios significativos a condiciones de largo plazo dentro de seis meses?

Si

No

No extrapolar; periodos de reanálisis o de vida media cortos y datos de apoyo relevantes pueden ser usados si el análisis estadístico de los datos de largo plazo muestran variabilidad

Si

No

No extrapolar; periodos de reanálisis o de vida media cortos pueden ser usados si el análisis estadístico de los datos de largo plazo muestran variabilidad

1) ¿Datos de largo plazo sujetos análisis estadístico y 2) análisis estadístico realizado?

No a 1 ó 2

Si es respaldado por datos de apoyo relevantes: Y=arriba de X+3 meses

Figura

2.

Diagrama

de

flujo

para

el

análisis

de

- 26 -

resultados

del

estudio

Si a ambas

Si es respaldado por datos de apoyo relevantes: Y=arriba de 1.5X, pero no exceder X+6 meses; o si es refrigerado, Y=arriba de X+3 meses de

estabilidad

(parte

2)

3.15 Conclusiones

Después de haber llevado a cabo el análisis de resultados de acuerdo con el paso anterior y en general: Los resultados del estudio de estabilidad acelerada demuestran que la tabla 11 se cumple:

Tabla 11. Condiciones mantenidas durante el estudio de estabilidad acelerada

Tipo de estabilidad QUÍMICA FÍSICA

MICROBIOLÓGICA

Condiciones mantenidas Cada ingrediente activo mantiene su integridad química y potencia descrita dentro de limites especificados Las propiedades físicas originales, incluyendo apariencia, aceptabilidad, uniformidad, disolución y resuspendibilidad se mantienen Se mantiene la esterilidad o resistencia al crecimiento microbiano de acuerdo a los requerimientos especificados. Los conservadores presentes mantiene su efectividad dentro de limites especificados

el medicamento tendrá una vida útil tentativa de 24 meses (otorgada por la SAGARPA), la cual podrá ser aumentada si los resultados del estudio de estabilidad a largo plazo o del programa anual de estabilidades demuestran que el medicamento es estable durante un periodo de tiempo mayor a 24 meses. Si el análisis de resultados muestra un periodo de vida útil menor a 24 meses ó la pérdida de estabilidad química y/o física y/o microbiológica o las tres deberá someterse a decisión de común acuerdo entre el departamento de Control de Calidad, Gerencia de Planta y Gerencia de Aseguramiento de la Calidad la posibilidad de: •

Mayor protección

•

Reformulación

•

Refrigeración

•

Menor caducidad

3.16 Ejemplo de estudio de estabilidad - 27 -

- 28 -

- 29 -

4. Análisis y discusión

La elaboración de un protocolo de estudios de estabilidad nos permite establecer un plan detallado de que y cómo se generan los resultados del estudio los cuales tienen como objetivo fundamental de conseguir por un lado, un tiempo de vida útil grande (tres años) para un nuevo medicamento y por otro ofrecer un conocimiento válido de la descomposición del medicamento con el paso del tiempo por la influencia de factores ambientales, de ahí que para Laboratorios Tornel (y en general para la Industria Farmacéutica) la elaboración de protocolos de estudios de estabilidad sea un punto critico para el Control de Calidad de los medicamentos que produce.

El protocolo para estudios de estabilidad esta basado en condiciones que establece la NOM-073-SSA1-2005 pero adaptándose a las necesidades del Laboratorios Tornel y siempre teniendo en cuenta el por qué de las condiciones de almacenamiento durante el estudio: Temperatura: Sabiendo que la velocidad de las reacciones químicas depende de la temperatura y que a mayor temperatura corresponde mayor velocidad de reacción se hace necesario establecer una temperatura de almacenamiento superior a la temperatura ambiente para estudios de estabilidad acelerada Humedad: Si tomamos en cuenta que la humedad del medicamento es mayor que la humedad del ambiente podemos inferir que el medicamento es susceptible a la pérdida de humedad (lo cual que puede inducir un aumento aparente en la concentración de los componentes de la formulación) y viceversa, si la humedad del medicamento es menor que la del ambiente, este comenzará a ganar humedad (lo que induciría aun disminución aparente en la concentración de los componentes de la formulación y a un aumento en la velocidad de descomposición por hidrólisis de algunos componentes de la formulación); por esta razón es importante:

- 30 -

1.

Tener controlada la humedad de conservación del medicamento durante el estudio.

2.

Tener en cuenta las características del envase primario del medicamento.

Frecuencia del análisis: Las muestras deben ser analizadas a diferentes intervalos de tiempo para determinar el grado de descomposición. En todas las pruebas de estabilidad de este deben emplearse métodos analíticos muy sensibles, ya que de esta forma pueden detectarse pequeños cambios después de periodos de conservación cortos. Así, para laboratorios Tornel S.A., el protocolo de estudios de estabilidad permite llevar de manera adecuada y uniforme las pruebas de estabilidad que le permiten a su vez predecir el tiempo de conservación de los medicamentos que produce y las condiciones de almacenamiento en el mercado.

- 31 -

5. Sugerencias

1. Aún cuando el protocolo para estudios de estabilidad de laboratorios Tornel cumple con lo dispuesto en la NOM-073-SSA1-2005 para las condiciones de estabilidad de largo plazo e intermedias, sería conveniente que las condiciones de estabilidad a largo plazo de medicamentos cuya conservación en el mercado no sea de refrigeración fueran 25ºC ± 2ºC / 60% ± 5% de HR y las condiciones actuales para estabilidad a largo plazo fueran las condiciones para estabilidad intermedia; esto ayudaría a apreciar mejor el proceso de descomposición del medicamento y daría a Laboratorios Tornel un punto de apoyo más para sustentar un tiempo de vida útil más amplio para sus medicamentos. 2. Sería conveniente revisar las condiciones de para el estudio de estabilidad de medicamento conocido (caso general) y medicamentos contenidos en empaque impermeables a la pérdida o ganancia de agua a fin de establecer alguna diferencia entre ellas, puesto que el protocolo indica seguir las mismas condiciones aún cuando las características de los medicamentos sujetos al estudio no sean similares.

- 32 -

6. Conclusiones

De acuerdo con lo descrito en el presente protocolo para estudios de estabilidad de medicamentos es posible concluir que cumple con las características necesarias para la descripción de la generación y análisis de resultados de las pruebas a que es sometido un determinado medicamento. Cumple también con un factor muy importante para la industria farmacéutica como lo es la rastreabilidad ya que permite al observador encontrar fácilmente datos como cantidades en la formulación, tamaño y número de lotes, especificaciones de producto terminado, fechas de elaboración y análisis, método de análisis, condiciones de almacenamiento por citar algunos. Finalmente cumple con su objetivo primordial que es el de determinar el tiempo de vida útil y las condiciones de almacenamiento del medicamento y permitir a Laboratorios Tornel llevar a cabo el registro de nuevos medicamentos y ampliación de tiempos de vida útil de medicamentos ya registrados.

- 33 -

7. Referencias 1. Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos, 8ª edición. Secretaria de Salud, Comisión Permanente de la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos. México. 2004. 2. Evaluation for stability data Q1E en www.ich.org 3. Modificación a la Norma Oficial Mexicana NOM-012-ZOO, Especificaciones para la regulación de productos químicos, farmacéuticos, biológicos y alimenticios para uso en animales o consumo por éstos. 4. Norma Oficial Mexicana NOM-022-ZOO-1995, Características y especificaciones zoosanitarias para las instalaciones, equipo y operación de establecimientos que comercializan productos químicos, farmacéuticos, biológicos y alimenticios para uso en animales o consumo por éstos. 5. Modificación a la Norma Oficial Mexicana NOM-026-ZOO-1994, Características y especificaciones zoosanitarias para las instalaciones, equipo y operación de establecimientos que fabriquen productos químicos, farmacéuticos y biológicos para uso en animales. 6. Norma Oficial Mexicana NOM-025-ZOO-1995, Características y especificaciones zoosanitarias para las instalaciones, equipo y operación de establecimientos que fabriquen productos alimenticios para uso en animales o consumo por éstos. 7. Norma Oficial Mexicana NOM-059-SSA1-1993, Buenas prácticas de fabricación para establecimientos de la industria químico farmacéutica dedicados a la fabricación de medicamentos. 8. Norma Oficial Mexicana NOM-073-SSA1-2005, Estabilidad de fármacos y medicamentos (MODIFICA A LA NOM-073-SSA1-1993, ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS, PUBLICADA EL 3 DE AGOSTO DE 1996 EN EL DIARIO OFICIAL DE LA FEDERACION).

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9. Sarabia Martínez, Miriam, et. Al. Estabilidad de Fármacos y Medicamentos. UNAM. México. 2004. 10. Stability testing of new drug substances and products Q1A(R2) en www.ich.org 11. T. Carstensen, Jens. Drug Stability. 2ª edición. Marcel Dekker Inc. New York. 1995.

- 35 -

ANEXOS

- 36 -

LABORATORIOS TORNEL S.A.

TITULO:

1

MÉTODO DE ANÁLISIS DE PRODUCTO TERMINADO DILUENTE DE XANTROPEN

MATERIALES Y REACTIVOS -

2

Vasos de precipitados de 100 ml Matraces volumétricos de 50 y 100 mL Sref diclofenaco sódico Agua destilada Acetato de sodio Metanol

EQUIPO DE SEGURIDAD -

3

Hoja: 1 de 3 Fecha de aplicación: ENE 2005 No. de edición: 03 Codigo: MCFQ-006

Bata Guantes Cubre boca Lentes de seguridad

METODOLOGIA 3.1 DESCRIPCION 3.1.1 Solución estéril de diclofenaco sódico. Contiene no menos del 95.0 por ciento y no más del 105.0 por ciento de diclofenaco sódico indicado en el marbete. 3.2 ASPECTO DE LA SOLUCION 3.2.1 La muestra es transparente y libre de partículas visibles 3.3 VARIACION DE VOLUMEN 3.3.1 Cumple con los requisitos. Método general 025 3.4 pH 3.4.1

Entre 7.8 y 9.0

3.5 IDENTIDAD 3.5.1 CLAR. Proceder como se indica en la valoración. El tiempo de retención obtenido en el cromatograma con la preparación de la muestra, corresponde al obtenido en el cromatograma con la preparación de referencia. 3.6 ESTERILIDAD 3.6.1 Cumple los requisitos. Método general MCMB-038 3.7 ENDOTOXINAS BACTERIANAS

LABORATORIOS TORNEL S.A.

TITULO:

Hoja: 2 de 3 Fecha de aplicación: ENE 2005 No. de edición: 03 Codigo: MCFQ-006

MÉTODO DE ANÁLISIS DE PRODUCTO TERMINADO DILUENTE DE XANTROPEN

3.7.1

La muestra no contiene más de 4.66 UE/mg de diclofenaco sódico. Según metodo general MCMB-031

3.8 [N-(2,6-diclorofenil)indolin-2-ona] 3.8.1 La muestra no contiene más del 1.5 por ciento de [N-(2,6diclorofenil)indolin-2-ona] del contenido de diclofenaco sódico encontrado en la valoración 3.8.2 Preparación de referencia. Transferir cerca de 30mg de Sref de [N-(2,6-diclorofenil)indolin-2-ona] exactamente pesados a un matraz volumétrico de 50 mL, disolver y llevar a volumen de aforo con fase móvil. Transferir 5 ml de la solución anterior a un matraz volumétrico de 100 mL, llevar a volumen de aforo con fase móvil, filtrar y desgasificar. Preparación de la muestra. Transferir una alícuota de 4 mL de la muestra de Diclofenaco sódico a un matraz volumétrico de 100 mL, llevar a volumen de aforo con fase móvil, filtrar y desgasificar. Realizar por duplicado. Procedimiento. Proceder como se indica en la valoración. Calcular el porcentaje de [N-(2,6-diclorofenil)indolin-2-ona] en el volumen de muestra tomado por medio de la siguiente formula: 100CD(Am/Aref)

donde:

Am Aref C D

= Área de la muestra = Área del Sref = Cantidad por mililitro de la preparación de referencia = Factor de dilución de la muestra

3.9 VALORACION 3.9.1 Contiene no menos de 4.75 por ciento (p/v) y no mas de 5.25 por ciento (p/v) de diclofenaco sódico; equivalentes al 95.0 por ciento y al 105.0 por ciento de diclofenaco sódico indicado en el marbete. 3.9.2 Fase móvil. Metanol: solución de acetato de sodio (3:2), filtrar y desgasificar. Preparación de referencia. Pesar exactamente cerca de 100 mg de Sref de diclofenaco sódico, transferir a un matraz volumétrico de 100 mL, disolver con 30 mL de fase móvil llevar a volumen de aforo con la misma solución filtrar y desgasificar.

LABORATORIOS TORNEL S.A.

TITULO:

Hoja: 3 de 3 Fecha de aplicación: ENE 2005 No. de edición: 03 Codigo: MCFQ-006

MÉTODO DE ANÁLISIS DE PRODUCTO TERMINADO DILUENTE DE XANTROPEN

Preparación de la muestra. Transferir una alícuota de 2 mL de la muestra de Diclofenaco sódico a un matraz volumétrico de 100 mL, llevar a volumen de aforo con fase móvil, filtrar y desgasificar. Realizar por duplicado. Procedimiento. Inyectar al cromatógrafo, por separado y por triplicado, 10 µL de la preparación de referencia y de la preparación de la muestra. Obtener sus respectivos cromatogramas y calcular el área bajo la curva. Condiciones de corrida: Detector: Detector de Luz UV, Longitud de onda: 254 nm, Columna: Columna de 125 nmx4.6mm empacada con L1 de 5 µm a 10 µm de diámetro Velocidad de flujo: 1 mL por minuto Volumen de inyección: 10 µL % de coeficiente de variación entre inyecciones: < 2% Calcular la cantidad de diclofenaco sódico en el volumen de muestra tomado por medio de la siguiente formula:

⎛ A Diclofenaco sódico(%) =⎜ m ⎜A ⎝ ref

⎞ ⎟(P )(%ref )(F ) ⎟ ⎠

donde:

Am Aref P %ref F 4

= Área de la muestra = Área del Sref = Peso en mg del Sref = Pureza del Sref expresado en porcentaje = Factor de dilucion (0.0005)

REFERENCIAS -

FEUM 8ª Edicion pag 1603-1604 ELABORÓ

AUTORIZÓ

Analista de Control Fisicoquímico

Jefe de Control de calidad

NORMA OFICIAL MEXICANA NOM-073-SSA1-2005, ESTABILIDAD DE FÁRMACOS Y MEDICAMENTOS (MODIFICA A LA NOM-073-SSA1-1993, ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS, PUBLICADA EL 3 DE AGOSTO DE 1996). D. O. F. 4 de enero de 2006. Al margen un sello con el Escudo Nacional, que dice: Estados Unidos Mexicanos.- Secretaría de Salud. NORMA OFICIAL MEXICANA NOM-073-SSA1-2005, ESTABILIDAD DE FARMACOS Y MEDICAMENTOS (MODIFICA A LA NOM-073-SSA1-1993, ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS, PUBLICADA EL 3 DE AGOSTO DE 1996).

ERNESTO ENRIQUEZ RUBIO, Presidente del Comité Consultivo Nacional de Normalización de Regulación y Fomento Sanitario, con fundamento en los artículos 39 de la Ley Orgánica de la Administración Pública Federal; 4 de la Ley Federal de Procedimiento Administrativo; 3 fracción XXIV, 13 Apartado A fracción I, 17 bis, 194, 194 Bis, 195, 197, 201, 210 al 214, 257 al 261 y demás aplicables de la Ley General de Salud; 3 fracción XI, 38 fracción II, 40 fracciones I, V, XI y XII; 41, 43, 47, 51 y 52 de la Ley Federal sobre Metrología y Normalización; 9, 10, 11, 15, 100, 102, 109, 111 y demás aplicables del Reglamento de Insumos para la Salud; 28 y 39 del Reglamento de la Ley Federal sobre Metrología y Normalización, 2 literal C fracción II, y 34 del Reglamento Interior de la Secretaría de Salud, y 3o. fracciones I y II del Reglamento de la Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios, me permito ordenar la publicación en el Diario Oficial de la Federación de la Norma Oficial Mexicana NOM-073-SSA1-2005, Estabilidad de Fármacos y Medicamentos (modifica a la NOM-073-SSA1-1993, Estabilidad de medicamentos, publicada el 3 de agosto de 1996). CONSIDERANDO Que con fecha 27 de noviembre de 2002, en cumplimiento con lo previsto en el artículo 46 fracción I de la Ley Federal sobre Metrología y Normalización, la Dirección General de Medicamentos y Tecnologías para la Salud presentó al Comité Consultivo Nacional de Normalización de Regulación y Fomento Sanitario, el anteproyecto de la presente Norma Oficial Mexicana. Que con fecha del 20 de agosto de 2003, en cumplimiento del acuerdo del Comité y de lo previsto en el artículo 47 fracción I de la Ley Federal sobre Metrología y Normalización, se publicó en el Diario Oficial de la Federación el proyecto de la presente Norma Oficial Mexicana, a efecto de que dentro de los siguientes sesenta días naturales posteriores a dicha publicación, los interesados presentarán sus comentarios al Comité Consultivo Nacional de Normalización de Regulación y Fomento Sanitario. Que con fecha previa, fueron publicadas en el Diario Oficial de la Federación, las respuestas a los comentarios recibidos por el mencionado Comité, en los términos del artículo 47 fracción III de la Ley Federal sobre Metrología y Normalización. Que en atención a las anteriores consideraciones, contando con la aprobación del Comité Consultivo Nacional de Normalización de Regulación y Fomento Sanitario, se expide la siguiente: NORMA OFICIAL MEXICANA NOM-073-SSA1-2005. ESTABILIDAD DE FARMACOS Y MEDICAMENTOS (MODIFICA A LA NOM-073-SSA1-1993, ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS, PUBLICADA EL 3 DE AGOSTO DE 1996) PREFACIO En la elaboración de la presente Norma Oficial Mexicana participaron los siguientes organismos e instituciones: SECRETARIA Dirección General de Asuntos Jurídicos

DE

COMISION FEDERAL PARA LA PROTECCION CONTRA Comisión de Autorización Comisión de Evidencia y Análisis Comisión de Control Analítico y Ampliación de Cobertura

SALUD RIESGOS de

SANITARIOS Sanitaria Riesgos

INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL INSTITUTO DE SEGURIDAD Y SERVICIOS SOCIALES DE LOS TRABAJADORES DEL ESTADO

UNIVERSIDAD Facultad de Química

NACIONAL

AUTONOMA

INSTITUTO POLITECNICO Escuela Nacional de Escuela Superior Centro de Investigación y Estudios Avanzados

DE

MEXICO NACIONAL Biológicas Medicina

Ciencias de

CAMARA NACIONAL DE LA INDUSTRIA FARMACEUTICA CAMARA Sección 89

NACIONAL

DE

LA

INDUSTRIA

DE

LA

TRANSFORMACION

COLEGIO NACIONAL DE QUIMICOS FARMACEUTICOS BIOLOGOS, MEXICO, A.C. COMISION INTERINSTITUCIONAL DE BUENAS PRACTICAS DE FABRICACION ASOCIACION FARMACEUTICA MEXICANA, A.C. PRODUCCION QUIMICO FARMACEUTICA, A.C. ASOCIACION MEXICANA DE LABORATORIOS FARMACEUTICOS, A.C. ACADEMIA NACIONAL DE CIENCIAS FARMACEUTICAS CENTRO A.F. DE ESTUDIOS TECNOLOGICOS, S.A. BAYER DE MEXICO, S.A. DE C.V. GRUPO ROCHE SYNTEX DE MEXICO, S.A. DE C.V. LABORATORIOS KENER, S.A. DE C.V. LABORATORIOS PISA, S.A. DE C.V. LABORATORIOS SILANES, S.A. DE C.V. MERCK SHARP AND DOHME DE MEXICO, S.A. DE C.V. SANOFI-SYNTHELABO DE MEXICO, S.A. DE C.V. NOVARTIS FARMACEUTICA, S.A. DE C.V. INDICE 0. Introducción 1. Objetivo 2. Campo de aplicación 3. Referencias 4. Definiciones, símbolos y abreviaturas 5. Fármaco nuevo 6. Fármaco conocido 7. Medicamento nuevo 8. Medicamento conocido 9. Consideraciones generales 10. Concordancia con normas internacionales 11. Bibliografía 12. Observancia de la Norma 13. Vigencia Apéndices 0. Introducción Esta Norma Oficial Mexicana se emite con el objeto de establecer los requisitos de los estudios de estabilidad que deben de efectuarse a los fármacos y medicamentos que se comercialicen en México. 1. Objetivo 1.1. El objetivo de los estudios de estabilidad, es proporcionar evidencia documentada de cómo la calidad de un fármaco o un medicamento varía con el tiempo, bajo la influencia de factores ambientales como:

temperatura, humedad o luz. Los estudios permiten establecer las condiciones de almacenamiento, periodos de reanálisis y vida útil. 2. Campo de aplicación Esta Norma Oficial Mexicana es de observancia obligatoria en el territorio nacional para: Fábricas o Laboratorios de Materias Primas para Elaboración de Medicamentos o Productos Biológicos para Uso Humano y Fábricas o Laboratorios de Medicamentos o Productos Biológicos para Uso Humano. 3. Referencias 3.1. Norma Oficial Mexicana NOM-008-SCFI-1993, Sistema General de Unidades de Medida. 3.2. Norma Oficial Mexicana NOM-072-SSA1-1993, Etiquetado de Medicamentos. 3.3. Norma Oficial Mexicana NOM-059-SSA1-1993, Buenas prácticas de fabricación para establecimientos de la industria químico farmacéutica dedicados a la fabricación de medicamentos. 3.4. Norma Oficial Mexicana NOM-164-SSA1-1998, Buenas prácticas de fabricación para fármacos. 4. Definiciones, símbolos y abreviaturas Para efectos de la presente Norma se entiende por: 4.1. Definiciones. 4.1.1. Calidad de un fármaco o de un medicamento. Cumplimiento de especificaciones establecidas que garantizan la identidad, pureza, potencia y cualquier otra propiedad química, física o biológica que asegure su aptitud de uso. 4.1.2. Condiciones de almacenamiento. Las que se indican en la etiqueta del medicamento o del fármaco. 4.1.3. Diseño de análisis completo. Diseño de un estudio de estabilidad que contempla el análisis de todos los parámetros a todas las condiciones establecidas en el protocolo. 4.1.4. Diseños de análisis reducidos 4.1.4.1. Diseño por categoría. Diseño de un estudio de estabilidad en el cual sólo las muestras de los extremos de ciertos factores del diseño (por ejemplo: concentración del fármaco, tamaño del contenedor cierre, cantidad de unidades), se analizan en todos los tiempos establecidos en un diseño completo. Se asume que la estabilidad del medicamento en los factores de diseño intermedios está representada por la de los extremos de los mismos. 4.1.4.2. Diseño factorial fraccionado. Diseño de un estudio de estabilidad en el que sólo un grupo de muestras seleccionadas del total del número de muestras, se analizan a un punto de muestreo especificado. En los subsecuentes puntos de muestreo se seleccionan otros grupos de muestras y se lleva a cabo el análisis de éstas. Se asume que la estabilidad de las muestras analizadas representa la estabilidad de todas las muestras a un punto de muestreo dado. 4.1.5. Envase primario. Elementos del sistema contenedor-cierre que están en contacto con el fármaco o el medicamento. 4.1.6. Envase secundario. A los elementos que forman parte del empaque en el cual se comercializa el fármaco o el medicamento y no están en contacto directo con él. 4.1.7. Especificaciones de estabilidad. Requerimientos físicos, químicos, biológicos o microbiológicos que un fármaco o medicamento debe cumplir a lo largo de su vida útil. 4.1.8. Especificaciones de liberación. Requerimientos físicos, químicos, biológicos o microbiológicos que determinan que un fármaco o un medicamento es adecuado para su liberación. 4.1.9. Estabilidad. Es la capacidad de un fármaco o un medicamento de permanecer dentro de las especificaciones de calidad establecidas, en el envase que lo contiene durante su periodo de vida útil. 4.1.10. Estudios de estabilidad. Pruebas que se efectúan a un fármaco o a un medicamento por un tiempo determinado, bajo la influencia de temperatura, humedad o luz en el envase que lo contiene. 4.1.11. Estudios de estabilidad acelerada. Estudios diseñados bajo condiciones exageradas de almacenamiento para incrementar la velocidad de degradación química, biológica o los cambios físicos de un fármaco o de un medicamento. 4.1.12. Estudios de estabilidad a largo plazo. Estudios diseñados bajo condiciones de almacenamiento controladas para evaluar las características físicas, químicas, biológicas o microbiológicas del fármaco o del medicamento durante el periodo de reanálisis o de caducidad, respectivamente. 4.1.13. Programa Anual de Estabilidad. Estudios diseñados para verificar la estabilidad del fármaco o del medicamento a partir de lotes de producción, bajo las condiciones de estabilidad a largo plazo.

4.1.14. Fármaco. Toda sustancia natural, sintética o biotecnológica que tenga alguna actividad farmacológica y que se identifique por sus propiedades físicas, químicas o acciones biológicas, que no se presente en forma farmacéutica y que reúna condiciones para ser empleada como medicamento o ingrediente de un medicamento. 4.1.15. Fármaco conocido. Al fármaco que ha sido utilizado previamente en el país. 4.1.16. Fármaco nuevo. Al fármaco que no ha sido utilizado previamente en el país. 4.1.17. Fecha de caducidad. Fecha que indica el fin del periodo de vida útil del medicamento. 4.1.18. Fecha de reanálisis. Fecha en la que un fármaco o un aditivo se analiza para asegurar que sigue siendo adecuado para su uso. 4.1.19. Forma Farmacéutica. Es la mezcla de uno o más fármacos con o sin aditivos, que permita su administración. 4.1.20. Lote. A La cantidad de un fármaco o medicamento que se produce en un ciclo de fabricación y cuya característica esencial es su homogeneidad. 4.1.21. Lote de producción. Lote destinado para comercialización. 4.1.22. Lote Piloto. Lote elaborado por un procedimiento representativo que simule al de producción. En el caso de formas farmacéuticas sólidas deberá corresponder al menos al 10% del lote de producción o 100 000 tabletas o cápsulas; en el caso de otras formas farmacéuticas se presentará justificación técnica de su tamaño. 4.1.23. Medicamento. Toda sustancia o mezcla de substancias de origen natural o sintético que tenga efecto terapéutico, preventivo o rehabilitatorio, que se presente en forma farmacéutica y se identifique como tal por su actividad farmacológica, características físicas, químicas y biológicas. 4.1.24. Medicamento conocido. Es un medicamento que cuenta con registro en el país. 4.1.25. Medicamento nuevo. Al medicamento que no ha sido registrado previamente en el país. 4.1.26. Método analítico indicativo de estabilidad. Método analítico cuantitativo para un fármaco o un medicamento, capaz de distinguir cada ingrediente activo de otras sustancias y de sus productos de degradación. 4.1.27. Modificación mayor. A aquella que produce un impacto significativo sobre la calidad y desempeño de la formulación. Equivale al Nivel 3 de la Clasificación de Modificaciones. 4.1.28. Modificación menor. A aquella que no produce un impacto significativo sobre la calidad y desempeño de la formulación. Equivale al Nivel 1 de la Clasificación de Modificaciones. 4.1.29. Modificación moderada. A aquella que puede producir un impacto significativo sobre la calidad y desempeño de la formulación. Equivale al Nivel 2 de la clasificación de Modificaciones. 4.1.30. Periodo de caducidad. Es el tiempo durante el cual un medicamento contenido en su envase de comercialización y conservado en las condiciones indicadas en su etiqueta permanece dentro de las especificaciones establecidas. 4.1.31. Periodo de caducidad tentativo. Es el periodo de caducidad provisional que la Secretaría de Salud autoriza con base en los resultados de los estudios de estabilidad acelerada o al análisis estadístico de los datos de estabilidad a largo plazo disponible. 4.1.32. Protocolo de estabilidad. Diseño del estudio relativo a pruebas y criterios de aceptación, características del lote, manejo de las muestras, condiciones del estudio, métodos analíticos y materiales de envase. 4.1.33. Periodo de reanálisis. Es el tiempo durante el cual un fármaco o un aditivo permanece dentro de las especificaciones establecidas, bajo condiciones de almacenamiento definidas. 4.1.34. Sistema contenedor cierre. Al conjunto de materiales de empaque que contienen y protegen a la forma farmacéutica. Incluye tanto al envase primario como al secundario, si este último cumple la función de proporcionar protección adicional al producto. 4.1.35. Validación. Evidencia documentada que demuestra que a través de un proceso específico se obtiene un producto que cumple consistentemente con las especificaciones y los atributos de calidad establecidos. 4.1.36. Vida útil. Es el intervalo de tiempo en el que un medicamento o fármaco permanece dentro de las especificaciones establecidas, bajo las condiciones de almacenamiento indicadas en la etiqueta, en el envase de comercialización. 4.1.37. Zona climática. Area geográfica clasificada por sus condiciones climáticas que prevalecen anualmente. Los Estados Unidos Mexicanos se consideran dentro de la Zona Climática II. 4.2. Símbolos y Abreviaturas.

±

más menos

%

por ciento

ºC

grados centígrados

HR humedad relativa 5. Fármaco nuevo 5.1. Selección de lotes. Los estudios de estabilidad deben llevarse a cabo en al menos tres lotes piloto del fármaco fabricados por la misma ruta de síntesis y aplicando el método de manufactura que simule el proceso que será usado en la manufactura de los lotes de producción. 5.2. Sistema contenedor-cierre. Los estudios deben llevarse a cabo en el mismo sistema contenedor-cierre o representativo al propuesto para su almacenamiento y distribución. 5.3. Parámetros a evaluar y metodología analítica. El protocolo del estudio debe incluir los parámetros o especificaciones de estabilidad que son susceptibles de cambiar durante el estudio y que pueden influir en su calidad, seguridad o eficacia. Las pruebas deben cubrir en su caso, parámetros físicos, químicos, biológicos o microbiológicos. Se deben aplicar métodos analíticos indicativos de estabilidad validados. 5.4. Condiciones del estudio. Las condiciones del estudio y su duración deben ser suficientes para cubrir el almacenamiento, distribución y uso del fármaco; aplicar los cuadros siguientes: 5.4.1. Caso general: Tipo de Estudio Estabilidad acelerada Estabilidad a condición intermedia** Estabilidad a largo plazo*

Condiciones de Almacenamiento 40°C ± 2°C/75% ± 5% HR

Periodo Mínimo 6 meses

Frecuencia de Análisis 0, 3 y 6 meses

30°C ± 2°C/65% ± 5% HR

6 meses

0, 3 y 6 meses

12 meses 0, 3, 6, 9 y 12 meses 25°C ± 2°C/60% ± 5% HR o 30°C ± 2°C/65% ± 5% HR *Es decisión del fabricante llevar a cabo los estudios de estabilidad a largo plazo a 25°C ± 2°C/60% ± 5% HR o a 30°C ± 2°C/65% ± 5% HR **Si 30°C ± 2°C/65% ± 5% HR es la condición del estudio de estabilidad a largo plazo, no es necesario hacer el estudio a la condición intermedia. 5.4.1.1. Si los estudios de estabilidad a largo plazo se llevan a cabo a 25°C ± 2°C/60% ± 5% HR, y ocurren cambios significativos durante los 6 meses del estudio de estabilidad acelerada, se deben llevar a cabo pruebas adicionales a la condición intermedia y evaluar los resultados de acuerdo a los criterios de cambio significativo. El estudio a la condición intermedia debe incluir todas las pruebas, a menos que se justifique lo contrario. Se deben presentar al menos datos de 0, 3 y 6 meses del estudio bajo esta condición al momento de solicitar el registro del medicamento, y continuar el estudio hasta 12 meses. 5.4.1.2. En este caso, se considera cambio significativo a cualquier no cumplimiento de las especificaciones de estabilidad establecidas. 5.4.1.3. La estabilidad a largo plazo para un fármaco con un periodo de reanálisis propuesto de al menos 12 meses, debe continuar con una frecuencia de análisis de cada 3 meses el primer año, cada 6 meses el segundo año y después anualmente. 5.4.2. Fármacos para almacenarse bajo condiciones de refrigeración: Tipo de Estudio

Condiciones de Almacenamiento

Periodo Mínimo

Frecuencia de Análisis

Estabilidad acelerada

25°C ± 2°C/60% ± 5% HR

6 meses

0, 3 y 6 meses

Estabilidad a largo plazo

5°C ± 3°C

12 meses

0, 3, 6, 9 y 12 meses

5.4.2.1. Cuando ocurran cambios significativos entre los 3 y 6 meses del estudio de estabilidad acelerada, el periodo de reanálisis propuesto debe estar basado en los datos de estabilidad a largo plazo. 5.4.3. Fármacos para almacenarse bajo condiciones de congelación: Tipo de Estudio

Condiciones de Almacenamiento

Estabilidad a largo plazo

-20°C ± 5°C

Periodo Mínimo 12 meses

Frecuencia de Análisis 0, 3, 6, 9 y 12 meses

5.4.3.1. Para evaluar el impacto de las excursiones cortas, fuera de las condiciones establecidas en la etiqueta, debe someterse un lote piloto a 5°C ± 3°C o a 25°C ± 2°C, durante un periodo apropiado, según sea el caso. 6. Fármaco conocido 6.1. Selección de lotes. Los estudios de estabilidad deben llevarse a cabo de acuerdo a alguna de las dos opciones siguientes: Opción 1: En al menos dos lotes de producción fabricados por la misma ruta de síntesis y bajo las condiciones de estudio indicadas en 6.4, y someter un tercer lote de producción una vez que ésta sea continúa. Opción 2: Tres lotes piloto fabricados por la misma ruta de síntesis, bajo las condiciones de estudio indicadas en 6.4. En esta opción los tres primeros lotes de producción deben ser sometidos a estudios de estabilidad a largo plazo utilizando el mismo protocolo. 6.2. Sistema contenedor-cierre. Los estudios deben llevarse a cabo en el mismo sistema contenedor-cierre o representativo al propuesto para su almacenamiento y distribución. 6.3. Parámetros a evaluar y metodología analítica. El protocolo del estudio debe incluir los parámetros o especificaciones de estabilidad que son susceptibles de cambiar durante el estudio y que pueden influir en su calidad, seguridad o eficacia. Las pruebas deben cubrir en su caso parámetros físicos, químicos, biológicos o microbiológicos. Se deben aplicar métodos analíticos indicativos de estabilidad validados. 6.4. Condiciones del estudio. Las condiciones del estudio y su duración deben ser suficientes para cubrir el almacenamiento, distribución y uso del fármaco; aplicar los cuadros siguientes: 6.4.1. Caso general: Tipo de Estudio

Condiciones de Almacenamiento

Periodo Mínimo

Frecuencia de Análisis

Estabilida d acelerada

40°C ± 2°C/75% ± 5% HR

3 meses

0, 1 y 3 meses

Estabilida d a condición intermedia **

30°C ± 2°C/65% ± 5% HR

6 meses

0, 3 y 6 meses

6 meses (opción 1) 12 meses (opción 2)

0, 3 y 6 meses 0, 3, 6, 9 y 12 meses

Estabilida d a largo plazo*

25°C ± 2°C/60% ± 5% HR o 30°C ± 2°C/65% ± 5% HR

*Es decisión del fabricante llevar a cabo los estudios de estabilidad a largo plazo a 25°C ± 2°C / 60% ± 5% HR o a 30°C ± 2°C / 65% ± 5% HR **Si 30°C ± 2°C / 65% ± 5% HR es la condición del estudio de estabilidad a largo plazo, no es necesario hacer el estudio a la condición intermedia. 6.4.1.1. Si los estudios de estabilidad a largo plazo se llevan a cabo a 25°C ± 2°C / 60% ± 5% HR, y ocurren cambios significativos durante los 3 meses del estudio de estabilidad acelerada, se deben llevar a cabo pruebas adicionales a la condición intermedia y evaluar los resultados de acuerdo a los criterios de cambio significativo. El estudio a la condición intermedia debe incluir todas las pruebas, a menos que se justifique lo contrario. Se deben presentar al menos datos de 0, 3 y 6 meses del estudio bajo esta condición al momento de solicitar el registro, y continuar el estudio hasta 12 meses.

6.4.1.2. En este caso, se considera cambio significativo a cualquier no cumplimiento de las especificaciones de estabilidad. 6.4.1.3. La estabilidad a largo plazo para un fármaco con un periodo de reanálisis propuesto de al menos 12 meses, debe continuar con una frecuencia de análisis de cada 3 meses el primer año, cada 6 meses el segundo año y anualmente después del periodo de reanálisis propuesto. 6.4.2. Fármacos sensibles a la temperatura. Aplicar las condiciones indicadas en 5.4.2 y 5.4.3, según aplique. 7. Medicamento nuevo 7.1. Selección de lotes. Los estudios de estabilidad deben llevarse a cabo en al menos tres lotes del medicamento, fabricados con la misma fórmula cuali-cuantitativa y aplicando el método de fabricación que simule el proceso que será usado en la fabricación de los lotes de producción para comercialización. Dos de los tres lotes deben ser al menos lotes pilotos; el tercero puede ser de menor tamaño. Cuando sea posible los lotes del medicamento deben ser producidos utilizando diferentes lotes del ingrediente activo. 7.2. Sistema contenedor-cierre. Los estudios deben llevarse a cabo en el mismo sistema contenedor-cierre al propuesto para su almacenamiento y distribución. 7.3. Parámetros a evaluar y metodología analítica. El protocolo del estudio debe incluir los parámetros y especificaciones de estabilidad que son susceptibles de cambiar durante el estudio y que pueden influir en la calidad, seguridad o eficacia del medicamento. Las pruebas deben cubrir en su caso, parámetros físicos, químicos, biológicos o microbiológicos. Se deben aplicar métodos analíticos indicativos de estabilidad validados. 7.4. Someter los datos obtenidos en el estudio de estabilidad acelerada de acuerdo a lo indicado en el cuadro correspondiente y los datos de la estabilidad a largo plazo disponibles al tiempo de hacer el trámite de solicitud de registro. 7.5. Condiciones del estudio. Las condiciones del estudio y su duración deben ser suficientes para cubrir el almacenamiento, distribución y uso del medicamento; aplicar las condiciones siguientes: 7.5.1. Caso general: Tipo de Estudio Estabilidad acelerada Estabilidad a condición intermedia** Estabilidad a largo plazo*

40°C ± 2°C/75% ± 5% HR

6 meses

Frecuencia de Análisis 0, 3 y 6 meses

30°C ± 2°C / 65% ± 5% HR

6 meses

0, 3 y 6 meses

12 meses

0, 3, 6, 9 y 12 meses

Condiciones de Almacenamiento

25°C ± 2°C/60% ± 5% HR o 30°C ± 2°C / 65% ± 5% HR

Periodo Mínimo

*Es decisión del fabricante llevar a cabo los estudios de estabilidad a largo plazo a 25°C ± 2°C / 60% ± 5% HR o a 30°C ± 2°C / 65% ± 5% HR **Si 30°C ± 2°C / 65% ± 5% HR es la condición del estudio de estabilidad a largo plazo, no es necesario hacer el estudio a la condición intermedia. 7.5.1.1. Si los estudios de estabilidad a largo plazo se llevan a cabo a 25°C ± 2°C/60% HR ± 5%, y ocurren cambios significativos durante el estudio de estabilidad acelerada, se debe llevar a cabo el estudio a condición intermedia y evaluar los resultados de acuerdo a los criterios de cambio significativo. el estudio a la condición intermedia debe incluir todas las pruebas, a menos que se justifique lo contrario. se deben presentar al menos datos de 0, 3 y 6 meses del estudio al momento de solicitar el registro y continuarlo hasta 12 meses. 7.5.1.2. Se consideran cambios significativos durante la estabilidad acelerada a: ●

5 por ciento de variación de la potencia inicial, o bien el no cumplimiento del criterio de aceptación para potencia cuando se aplican métodos biológicos o inmunológicos.

●

Cualquier producto de degradación que exceda su límite de especificación

●

Cuando se excedan los límites de pH, cuando aplique.

●

Cuando se excedan los límites de especificación de disolución para 12 unidades de dosificación, cuando aplique.

Cuando no se cumpla con las especificaciones de apariencia y propiedades físicas. 7.5.2. Medicamentos contenidos en envases permeables y semipermeables. 7.5.2.1. Para parenterales de gran y pequeño volumen y preparaciones líquidas para aplicación oftálmica, ótica y nasal envasados en bolsas de plástico, contenedores de plástico semi-rígidos, ampolletas de plástico, frascos ámpula y frascos de plástico con o sin gotero, los cuales pueden ser susceptibles a la pérdida de humedad, seguir el siguiente esquema:

Tipo de Estudio Estabilidad acelerada Estabilidad a condición intermedia** Estabilidad a largo plazo*

Condiciones de Almacenamiento 40°C ± 2°C/no más de 25% HR 30°C ± 2°C/35% ± 5% HR

25°C ± 2°C/40% ± 5% HR o 30°C ± 2°C / 35% ± 5% HR

6 meses

Frecuencia de Análisis 0, 3 y 6 meses

6 meses

0, 3 y 6 meses

12 meses

0, 3, 6, 9 y 12 meses

Periodo Mínimo

*Es decisión del fabricante llevar a cabo los estudios de estabilidad a largo plazo a 25°C ± 2°C / 40% ± 5% HR o 30°C ± 2°C / 35% ± 5% HR **Si 30°C ± 2°C/ 35% ± 5% HR es la condición del estudio de estabilidad a largo plazo, no es necesario hacer el estudio a la condición intermedia. 7.5.3. Para líquidos en frascos de vidrio, frascos ámpula o ampolletas de vidrio selladas, los cuales proveen una barrera impermeable a la pérdida de agua, seguir el siguiente esquema: Tipo de Estudio Estabilidad acelerada Estabilidad a condición intermedia** Estabilidad a largo plazo*

Condiciones de Almacenamiento 40°C ± 2°C/ humedad ambiente o 75% ± 5% HR 30°C ± 2°C/ humedad ambiente o 65% ± 5% HR 25°C ± 2°C / humedad ambiente o 60% ± 5% HR o 30°C ± 2°C / humedad ambiente o 65% ± 5% HR

6 meses

Frecuencia de Análisis 0, 3 y 6 meses

6 meses

0, 3 y 6 meses

12 meses

0, 3, 6, 9 y 12 meses

Periodo Mínimo

*Es decisión del fabricante llevar a cabo los estudios de estabilidad a largo plazo a 25°C ± 2°C / humedad ambiente o 60% ± 5% HR o a 30°C ± 2°C / humedad ambiente o 65% ± 5% HR **Si 30°C ± 2°C/ humedad ambiente o 65% ± 5% HR es la condición del estudio de estabilidad a largo plazo, no es necesario hacer el estudio a la condición intermedia. 7.5.3.1. En el caso de que exista una pérdida de más de 5% de agua del valor inicial, durante los tres primeros meses del estudio de estabilidad acelerada, presentar los datos de estabilidad a largo plazo. 7.5.3.2. Para contenedores menores o igual a 1 mL, una pérdida de agua de más de 5% del valor inicial, durante los tres primeros meses del estudio de estabilidad acelerada, es aceptable si se justifica. 7.5.4. Para medicamentos a almacenarse en condiciones de refrigeración, seguir el siguiente esquema: Tipo de Estudio Estabilidad acelerada Estabilidad A largo plazo

Condiciones de Almacenamiento 25°C ± 2°C/60% ± 5% HR 5°C ± 3°C

6 meses

Frecuencia de Análisis 0, 3 y 6 meses

12 meses

0, 3, 6, 9 y 12 meses

Periodo Mínimo

7.5.5. Para medicamentos a almacenarse en condiciones de congelación seguir el siguiente esquema: Tipo de Estudio

Condiciones de Almacenamiento

Estabilidad a largo plazo

-20 ± 5°C

Periodo Mínimo 12 meses

Frecuencia de Análisis 0, 3, 6, 9 y 12 meses

7.5.5.1. Para evaluar el impacto de las excursiones cortas, fuera de las condiciones establecidas en la etiqueta, debe someterse un lote piloto a 5°C ± 3°C o a 25°C ± 2°C, durante un periodo apropiado, según sea el caso.

8. Medicamento conocido 8.1. Selección de lotes. Ver numeral 7.1. 8.2. Sistema contenedor-cierre. Ver numeral 7.2. 8.3. Parámetros a evaluar y metodología analítica. Ver numeral 7.3. 8.4. Someter los datos obtenidos en el estudio de estabilidad acelerada de acuerdo a lo indicado en el cuadro correspondiente y los datos de la estabilidad a largo plazo disponibles al tiempo de hacer el trámite de solicitud de registro. 8.5. Condiciones del estudio. Las condiciones del estudio y su duración deben ser suficientes para cubrir el almacenamiento, distribución y uso del medicamento; aplicar cualquiera de las condiciones siguientes: 8.5.1. Caso general: Tipo de Estudio

Condiciones de Almacenamiento

Periodo Mínimo

Frecuencia de Análisis

Estabilidad acelerada

40°C ± 2°C/75% ± 5% HR

3 meses

0, 1 y 3 meses

Estabilidad a condición intermedia** Estabilidad a largo plazo*

30°C ± 2°C / 65% ± 5% HR

6 meses

0, 3, y 6 meses

25°C ± 2°C / 60% ± 5% HR o 30°C ± 2°C / 65% ± 5% HR

12 meses

0, 3, 6, 9 y 12 meses

*Es decisión del fabricante llevar a cabo los estudios de estabilidad a largo plazo a 25°C ± 2°C / 60% ± 5% HR o a 30°C ± 2°C / 65% ± 5% HR **Si 30°C ± 2°C / 65% ± 5% HR es la condición del estudio de estabilidad a largo plazo, no es necesario hacer el estudio a la condición intermedia. 8.5.1.1. Cambios significativos. Ver numerales 7.5.1.1 y 7.5.1.2. 8.5.2. Casos particulares. Ver numerales 7.5.2, 7.5.3, 7.5.4 y 7.5.5. Para estos casos, el periodo mínimo del estudio de estabilidad acelerada es de 3 meses y la frecuencia de análisis es 0, 1 y 3 meses. 9. Consideraciones generales 9.1. El estudio de estabilidad de un medicamento debe incluir las pruebas para las características mencionadas a continuación en cada una de las formas farmacéuticas. Cuando el medicamento no requiere de alguna de las pruebas indicadas, se deberá sustentar técnicamente su eliminación. PRUEBAS PARA SOLIDOS Tablet ay Grage a

Apariencia Color Olor Ensayo pH Desintegración Disolución Dureza Humedad Resuspendibilidad

9

Cáp sula

9

Polvo para reconstit uir de uso oral 9

Polvo para reconstitu ir de uso parenteral 9

Polvo de uso tópico

Polvo para inhala ción

9

9

9

9

9

9

9

9

92 9

92 9

92 9

NA

NA

NA

9

9

9

NA 93 92 94

91

NA NA NA NA

NA NA NA NA

NA NA NA NA

NA NA NA NA

9

9

9

9

9

9

NA

NA

9

NA

93 92

NA 92 NA

Tiempo de reconstitución Contenido de Conservadores Límite microbiano (inicio y final) Esterilidad/Pirógen os o endotoxinas bacterianas (inicial y final)

NA

NA

9

9

NA

NA

NA

NA

92

92

92

92

NA

9

9

NA

9

9

NA

NA

NA

9

NA

NA

1. Cuando la cápsula sea de gelatina blanda y el contenido sea líquido 2. Cuando aplique 3 Cuando la disolución no es requerida 4 Sólo para tableta Nota: En el caso de polvos para reconstituir, una vez reconstituidos, se deberán realizar las pruebas correspondientes a soluciones o suspensiones, según sea el caso, durante el periodo y condiciones de uso indicados en la etiqueta. PRUEBAS PARA SEMISOLIDOS Supositorio y óvulo Apariencia (incluyendo consistencia) Color Olor Ensayo pH Material Particulado Pérdida de peso Viscosidad Contenido de conservadores Esterilidad (inicial y final) Límite microbiano (inicio y final)

Gel, crema Gel, crema y y ungüento ungüento ótico u tópico oftálmico

9

9

9

9 9 9

9 9 9 91

9 91

9 9 9 91 9 92 9 91

NA

NA

9

9

9

NA

NA NA 92 NA 91

NA 92

1 Cuando aplique 2 Cuando el envase primario sea permeable o semipermeable PRUEBAS PARA LIQUIDOS Solución oral, tópica y Nasal

Apariencia Color

9 9 9

Soluci ón, oftálmica, ótica y parenteral 9 9

Emulsión oral y tópica

9 9 9

Emulsión parenteral

9 9

Suspensión oral, tópica, y nasal

9 9 9

Suspensi ón oftálmica y parenteral

9 9

9

91 9

NA

91 NA

NA

91 NA

pH

9

9

91

91

91

91

Ensayo

9

9

9

9

9

9

Olor Claridad de la solución

94

94

94

94

94

94

9

NA

9

NA

9

NA

Esterilidad (inicial y final)

NA

9

NA

9

NA

9

Pirógenos o endotoxinas bacterianas (inicial y final)

NA

93

NA

9

NA

93

Pérdida peso

de

92

92

92

92

92

92

Resuspendibi lidad

NA

NA

NA

NA

9

9

Volumen de sedimentación

NA

NA

NA

NA

9

9

Contenido de conservadores (Inicio y final) Límite microbiano (inicio y final)

1 Cuando aplique. 2 Cuando el envase primario sea permeable o semipermeable. 3 Cuando sea de uso parenteral. 4 Sólo para medicamentos multidosis. OTRAS FORMAS FARMACEUTICAS Aerosol para inhalación Apariencia pH Ensayo Contenido de agua Contenido de conservadores Adhesivida d Velocidad de liberación Ensayo para cosolventes Pérdida de peso Tamaño de partícula Límite microbiano (inicial y final) Esterilidad (inicial y final)

9

NA

Spray nasal: solución o suspensión 9 91 9

Aerosol tópico

Transdérmi cos

Implantes de aplicación subcutánea, dispositivos vaginales e intrauterinos que liberan fármaco

9

9

9

NA

NA

NA

9 9

9 9

9

9

NA

NA

NA

91

91

91

NA

NA

NA

NA

NA

9

NA

NA

NA

NA

91

9

NA

NA

91

NA

NA

9

92

9

91

NA

9

91

91

NA

NA

9

9

9

9

91

NA

NA

NA

NA

91

1. Cuando aplique 2. Cuando el envase primario sea permeable o semipermeable 9.2. Para fármacos y medicamentos, debe vigilarse que los productos de degradación que se observen durante los estudios de estabilidad, no rebasen los límites establecidos en la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos y sus suplementos. Cuando en ésta no aparezca la información, podrá recurrirse a farmacopeas de otros países cuyos procedimientos de análisis se realicen conforme a especificaciones de organismos especializados u otra bibliografía científica reconocida internacionalmente. Cuando no exista en

ninguno de los casos anteriores debe evaluarse que los productos de degradación no representan un riesgo en la seguridad del fármaco o medicamento. 9.3. Si existen otros parámetros físicos, químicos o biológicos del medicamento no mencionados en esta norma que se vean afectados durante el estudio de estabilidad, se deben de determinar de acuerdo a lo que establece la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos y sus Suplementos. Cuando en ésta no aparezca la información, podrá recurrirse a farmacopeas de otros países cuyos procedimientos de análisis se realicen conforme a especificaciones de organismos especializados u otra bibliografía científica reconocida internacionalmente. 9.4. Para las formas farmacéuticas no incluidas en esta norma, las pruebas físicas, fisicoquímicas, químicas, microbiológicas y biológicas que se deben efectuar durante un estudio de estabilidad son aquellas que sean indicativas de estabilidad y que estén incluidas en la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos y sus Suplementos. Cuando en ésta no aparezca la información, podrá recurrirse a farmacopeas de otros países cuyos procedimientos de análisis se realicen conforme a especificaciones de organismos especializados u otra bibliografía científica reconocida internacionalmente. 9.5. En el caso de medicamentos en los que el fabricante indique que para su administración pueden o deben ser mezclados con otro medicamento u otra sustancia, se debe llevar a cabo el estudio de estabilidad de la mezcla obtenida, de acuerdo a las condiciones de conservación indicadas en la etiqueta. 9.6. Tratándose de productos biológicos, además de los parámetros en la forma farmacéutica descrita, se requiere de evaluar su potencia como actividad biológica, de acuerdo a lo que establece la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos y sus Suplementos. Cuando en ésta no aparezca la información, podrá recurrirse a farmacopeas de otros países cuyos procedimientos de análisis se realicen conforme a especificaciones de organismos especializados u otra bibliografía científica reconocida internacionalmente. 9.7. Si los estudios de estabilidad presentados para la obtención del registro, bajo las condiciones establecidas en este documento son satisfactorios, se otorgará una vida útil tentativa de 24 meses. 9.7.1. Cuando por las características del fármaco o del medicamento se requieran condiciones diferentes a las indicadas en los numerales 5.4, 6.4, 7.5 y 8.5, para llevar a cabo el estudio de estabilidad, se deberán sustentar técnicamente y concertar previamente el protocolo con la autoridad sanitaria. 9.8. La estabilidad a largo plazo de los lotes sometidos en el expediente de registro debe continuar hasta cubrir el periodo de caducidad otorgado en el registro del medicamento. El análisis de las muestras deberá ser cada 3 meses el primer año y cada 6 meses el segundo año reportar los resultados a la autoridad sanitaria. 9.9. Si los lotes sometidos en el expediente de registro fueron lotes piloto; después de otorgado éste, los tres primeros lotes de producción, deberán ser sometidos a estabilidad a largo plazo. El análisis de las muestras deberá ser cada 3 meses el primer año, cada 6 meses el segundo año y anualmente a partir de éste hasta un máximo de 5 años. 9.10. Programa anual de estabilidades. Un año después de haber fabricado los tres primeros lotes de producción, debe implementarse un programa anual para los medicamentos registrados y comercializados para monitorear las características de estabilidad. Someter un lote de cada concentración en cada sistema contenedor-cierre aprobado bajo las condiciones de estabilidad a largo plazo, en todos los años subsecuentes en los que se fabrique. 9.11. En los casos de estabilidad a largo plazo y programa anual, se pueden aplicar diseños de análisis reducido si se justifica. 9.12. Cuando un medicamento tiene la misma fórmula cualitativa en el mismo material de envase, en presentaciones con diferentes concentraciones del fármaco, se deben presentar al menos los resultados del estudio de estabilidad de las presentaciones con la menor y mayor concentración del fármaco. 9.13. Para medicamentos de importación el periodo de caducidad tentativo debe ser confirmado con estudios de estabilidad a largo plazo, de muestras conservadas y analizadas en México; las excepciones deben ser concertadas y evaluadas con la Secretaría de Salud. 9.14. Los datos de estabilidad obtenidos de los estudios de largo plazo de los tres primeros lotes de producción o del programa anual, pueden ser utilizados para solicitar modificación de la vida útil del medicamento. 9.15. Si un fármaco o un aditivo permanece almacenado de acuerdo a las condiciones indicadas en la etiqueta, después de la fecha de análisis establecida puede ser reanalizado para comprobar que cumple con sus especificaciones, y utilizarse durante un periodo no mayor a los 30 días después del análisis. El fármaco o

aditivo puede analizarse varias veces y utilizarse mientras cumpla con las especificaciones establecidas. Esto no aplica para antibióticos. 9.16. Estudios de estabilidad para modificaciones a las condiciones de registro. 9.16.1. Los cambios contemplados en esta norma son: 9.16.1.1. Componentes o composición de la formulación. 9.16.1.2. Tamaño de lote. 9.16.1.3. Fabricación. 9.16.1.3.1. Equipo. 9.16.1.3.2. Proceso. 9.16.1.4. Cambios en el fármaco. 9.16.1.5. Sistema contenedor-cierre. 9.16.2. Realizar el estudio de estabilidad correspondiente, de acuerdo a lo indicado en el apéndice A, y presentar los datos conjuntamente con la solicitud de modificación a las condiciones de registro. 9.17. Cuando un lote de fármaco o medicamento sea reprocesado o retrabajado, según sea el caso, se debe tener toda la información firmada por el responsable sanitario. Cuando el reproceso o retrabajo implique cambios significativos respecto al proceso original, se debe de confirmar la estabilidad del lote con un análisis adicional al tiempo máximo de la condición de estabilidad acelerada, que demuestre que no se modifican las especificaciones del producto. 9.18. Cuando se cambie el método analítico durante el estudio de estabilidad, se debe demostrar que los dos métodos son equivalentes mediante el proceso de validación. 9.19. Todos los análisis que se lleven a cabo durante el estudio de estabilidad, deben hacerse por duplicado y reportarse con métodos indicativos de estabilidad. 9.20. Protocolo del estudio. Debe contener la siguiente información: 9.20.1. Nombre del fármaco o medicamento, forma farmacéutica, presentación y concentración. 9.20.2. En el caso de medicamentos, fabricante y grado técnico del (los) fármaco(s) y aditivos. 9.20.3. Tipo, tamaño y número de lotes. 9.20.4. Descripción sistema contenedor-cierre. 9.20.5. Condiciones del estudio. 9.20.6. Tiempos de muestreo y análisis. 9.20.7. Parámetros de prueba. 9.20.8. Especificaciones de estabilidad. 9.20.9. Referencia de los métodos analíticos por parámetro y su validación, si procede. 9.20.10. Diseño reducido de análisis, cuando se justifique. 9.20.11. Nombre y firma del responsable sanitario. 9.21. Informe del Estudio. Debe contener la siguiente información: 9.21.1 Nombre del fabricante del (los) fármaco(s) y/o del medicamento. 9.21.2. Nombre del fármaco o medicamento, forma farmacéutica, presentación y concentración. 9.21.3. Número y tamaño del (los) lote(s) y fecha de fabricación. 9.21.4. Descripción del sistema contenedor-cierre. 9.21.5. Datos analíticos tabulados por condición de almacenamiento y fecha de inicio y término del estudio. 9.21.6. Cromatogramas o espectrogramas representativos de los lotes montados en estabilidad al inicio y fin del estudio, si procede. 9.21.7. Conclusiones. 9.21.8. Propuesta del periodo de caducidad.

9.21.9. Nombre y firma del responsable sanitario. 9.22. Para medicamentos con fármacos nuevos, durante los estudios clínicos de fases I, II y III el fabricante debe demostrar la estabilidad del material clínico hasta el tiempo máximo de duración del estudio. 10. Concordancia con normas internacionales Esta norma no es equivalente a ninguna norma internacional o mexicana. 11. Bibliografía 11.1. Ley General de Salud.- México: Diario Oficial de la Federación, 7 de febrero de 1984 y sus reformas y adiciones hasta el 28 de junio de 2005. 11.2. Ley Federal sobre Metrología y Normalización.- México: Diario Oficial de la Federación, 1 de julio de 1992 y sus reformas y adiciones hasta el 19 de mayo de 1999. 11.3. Reglamento de Insumos para la Salud.- México: Diario Oficial de la Federación, 4 de febrero de 1988 y su reforma del 19 de septiembre de 2003. 11.4. Reglamento de la Ley Federal sobre Metrología y Normalización.- México: Diario Oficial de la Federación, 14 de enero de 1999. 11.5. Reglamento de la Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios.- México: Diario Oficial de la Federación, 13 de abril de 2004. 11.6. Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos, edición vigente, y sus Suplementos. 11.7. FDA/CDER Guidance for Industry: Stability Testing of Drug Substances and Drug Products (Draft, June 1998) 11.8. ICH Q1A(R2): Stability Testing of New Drug Substances and Products (Feb. 2003) 11.9. ICH Q1C: Stability Testing for New Dosage Forms (Nov. 1996) 11.10. ICH Q1D: Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of Drug Substances and Drug Products (Feb. 2002) 11.11. Canada/TPP Guidance for Industry: Stability Testing of Existing Drug Substances and Products (Sept. 1997 / Draft 02) 11.12. ICH5C: Quality of Biotechnological Products: Stability Testing of Biotechnological/Biological Products. 11.13. SUPAC, Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Chemistry, Manufacturing and Controls, In Vitro 1Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation. 11.14. Drug Stability: Principles and Practices, Carstensen and Rhodes, Third Edition, USA 2000. 11.15. International Pharmaceutical Product Registration: Stability Data, Cartwright & Matthews, USA 1995. 11.16. ICH Q3A(R): Impurities in New Drug Substances (Feb. 2002) 11.17. ICH Q3B(R): Impurities in New Drug Products (Feb. 2003) 11.18. ICH Q3C: Impurities Residual Solvents (Dec. 1997) 11.19. Guidance for Industry (FDA/CDER): 11.19.1. ANDAs: Impurities in Drug Products (Dec. 1998) 11.19.2. ANDAs: Impurities in Drug Substances (Nov. 1999) 11.20. Guidance for Industry (Canada/TPP): Identification, Qualification, and Control of related impurities in Existing Drugs (April 1999, Draft No. 4) 12. Observancia de la norma La vigilancia del cumplimiento de la presente norma corresponde a la Secretaría de Salud, cuyo personal realizará la vigilancia y verificación que sean necesarias. 13. Vigencia Esta Norma Oficial Mexicana entrará en vigor a los 120 días naturales posteriores al de su publicación en el Diario Oficial de la Federación. México, D.F., a 20 de octubre de 2005.- El Presidente del Comité Consultivo Nacional de Normalización de Regulación y Fomento Sanitario, Ernesto Enríquez Rubio.- Rúbrica.

APENDICES

Apéndice A Normativo Modificaciones a las Condiciones de Registro

Tipo de Modificación

Nivel 1

Nivel 2

Un lote a largo plazo

Un lote a 3 meses de estabilidad acelerada y a largo plazo

Tamaño de Lote

Un lote a largo plazo

Un lote a 3 meses de estabilidad acelerada, y a largo plazo

Equip o

Componentes o Composición de la Formulación

Fabricació n

Si hay estudios previos*: un lote a 3 meses de estabilidad acelerada y a largo plazo Si no existen estudios previos*: tres lotes a 3 meses de estabilidad acelerada y a largo plazo

Si hay estudios previos*: un lote a 3 meses de estabilidad acelerada y a largo plazo Si no existen estudios previos*: tres lotes a 3 meses de estabilidad acelerada y a largo plazo

Proce so

Un lote a largo plazo

Nivel 3

Un lote a 3 meses de estabilidad acelerada, y a largo plazo

Si hay estudios previos*: un lote a 3 meses de estabilidad acelerada y a largo plazo Si no existen estudios previos*: tres lotes a 3 meses de estabilidad acelerada y a largo plazo Tres lotes a 3 meses de estabilidad acelerada y a largo plazo

Fármaco

Un lote a 3 meses de Tres lotes a 3 meses de estabilidad acelerada y a estabilidad acelerada y a largo plazo largo plazo *Estudios previos respecto a la estabilidad del medicamento, significa que existen datos de cinco años de experiencia comercial para medicamentos nuevos, o bien, tres años para medicamentos conocidos. Sistema Contenedor-Cierre

Un lote a largo plazo