NICORANDILO DANCOR (Merck Farma)

GRUPO TERAPÉUTICO - Grupo anatómico: (C) APARATO CARDIOVASCULAR. - Grupo específico: C01E1A. Otros productos para cardioterapia INDICACIÓN AUTORIZADA Prevención y tratamiento de la angina de esfuerzo estable ACCIÓN Y MECANISMO Las enfermedades cardiovasculares constituyen una de las primeras causas de muerte en España, donde suponen aproximadamente el 50% de todas las muertes. La angina de pecho se incluye dentro de las cardiopatías isquémicas, un conjunto de alteraciones cardía cas, de carácter agudo o crónico, que derivan de un desajuste entre el aporte y la demanda de oxígeno por parte del miocardio. Esto es la consecuencia, generalmente, de una disminución del calibre arterial coronario, de origen diverso. La angina de pecho {TC \l4 "Angina de pecho}es un cuadro clínico que se caracteriza por un dolor opresivo que dura entre 2 y 15 minutos y que generalmente cede con el reposo. A veces, el dolor se manifiesta como malestar u opresión torácica, pudiendo aparecer con el ejercicio físico como en reposo y puede estar localizado en otras zonas corporales (brazos, muñecas, epigastrio, espalda, cuello). Posiblemente el origen del dolor isquémico esté en la acumulación de metabolitos tóxicos y radicales libres en el miocardio. La arteriosclerosis coronaria es la causa más frecuente e importante de los trastornos isquémicos. Afecta fundamentalmente a las arterias coronarias de tamaño medio, deteriorando la íntima arterial. Este deterioro determina la aparición de estenosis (estrechamiento del calibre interior del vaso) de carácter fijo. Otro mecanismo de isquemia aguda frecuente es un incremento del tono vasomotor que provoca un espasmo arterial (estenosis funcional) como respuesta a un estímulo vasoconstrictor; o combinando la existencia de una trombosis o agregación plaquetaria en la pared arterial coronaria. Las causas extracoronarias de isquemia aguda miocárdica son las menos frecuentes, aunque merece una especial consideración la estenosis aórtica. Normalmente, la perfusión de las arterias coronarias se realiza en diástole, al cerrarse las válvulas aórticas, a partir de la sangre remansada en unos senos (de Valsalva). En casos de estenosis aórtica, la sangre impulsada en la sístole puede no mantener la suficiencia presión para garantizar el riego coronario. Algo similar sucede cuando existe una taquicardia intensa, motivo por el cual la taquicardia debe ser evitada en la medida de lo posible en estos pacientes. Son numerosos los factores que redundan directa o indirectamente en la implantación o agravamiento de los procesos isquémicos coronarios, aunque por su especial trascendencia merecen una especial consideración la hiperlipemia, la hipertensión arterial crónica,

el tabaquismo, la diabetes mellitus no controlada adecuadamente, el estrés psíquico, la obesidad y el sedentarismo. La angina de pecho puede manifestarse clínicamente bajo diferentes formas, tales como la{TC \l5 "Tipos de angina} angina estable, en la que sus manifestaciones clínicas varían sustancialmente a lo largo de un mes. Por contraposición, la angina inestable, se define por la existencia por alteraciones clínicas a lo largo del último mes. En la llamada angina prolongada los ataques duran más de 15 minutos, pero sin manifestaciones bioquímicas o clínicas que sugieran un infarto de miocardio. Por su parte, la angina variante (vasoespástica o de Prinzmetal) presenta ataques isquémicos ocasionales, de corta duración, acompañados de variaciones electrocardiográficas (típicamente, una elevación del segmento ST del electrocardiograma). En tanto que la angina posinfarto es aquella que ocurre entre el primer día y el primer mes después de haber padecido un infarto. Otros cuadros relacionados con la angina son la isquemia silente, que consiste en un proceso sin manifestaciones clínicas, que cursa con signos metabólicos, hemodinámicos, electrocardiográficos y/o funcionales de desequilibrio entre el aporte y la demanda de oxígeno. Finalmente, la muerte súbita acontece en individuos sin patología cardíaca previa conocida, que sucede en un período menor de una hora tras el inicio de los síntomas, y supone una de las posibles manifestaciones de la enfermedad isquémica coronaria, aunque su etiología todavía es muy poco conocida. Los dos principales objetivos del tratamiento de la angina de pecho son: - Prevenir la aparición del ataque o tratarlo de forma inmediata, en el caso de que se haya producido ya. Todo ello, incidiendo farmacológicamente sobre el origen o las consecuencias de la isquemia coronaria. El Tratamiento farmacológico actualmente usado está resumido en la tabla 1. - Reducir los factores de riesgo para evitar el desarrollo de un infarto de miocardio: control de la hiperlipemia, prohibición absoluta del consumo de tabaco, moderación en el consumo de bebidas alcohólicas, realización de ejercicio físico moderado y cambios en el estilo de vida enfocados a evitar o reducir el estrés emocional y profesional. Al margen de los nitratos, betabloqueantes y antagonistas del calcio, se ha introducido una nueva clase farmacológica con potencial utilidad en el tratamiento de la angina de pecho, conocida como Activadores (o abridores) de los canales de potasio, en la que se encuadra el nicorandilo, el nuevo antianginoso recientemente introducido en España. En realidad, el nicorandilo parece presentar un mecanismo de acción doble y, de hecho, algunos autores le incluyen en un grupo híbrido entre los activadores de los canales de potasio y nitratos orgánicos.

Tabla 1.

MEDICAMENTO

MECANISMO DE ACCION NITROGLICEComplejo, pero un factor preRINA POR VIA ponderante es la vasodilatación PERCUTÁNEA a nivel venoso, con reducción del o NITRATOS DE trabajo cardíaco por disminución ACCION LARdel retorno venoso y de la preGA, POR VÍA sión de llenado ventricular.. ORAL (Nitroglicerina retard. Isosorbida, dinitrato. Isosorbida mononitrato.)

BETABLOQUEANTES (atenolol, propranol, etc). ANTAGONISTAS DEL CALCIO (diltiazem, nifedipina, etc.)

Disminución del trabajo cardíaco por reducción del ritmo y de la contractilidad. Vasodilatación coronaria. Disminución de la resistencia periférica por dilatación arterial. Disminución del ritmo cardíaco (no todos).

OBSERVACIONES El ungüento de nitroglicerina permite acción sostenida durante 4-6 horas, pero algunos pacientes pueden encontrar molesta la aplicación. Los parches de nitroglicerina son más limpios y cómodos. Proporcionan niveles plasmáticos constantes de NTG durante 24 h, pero dan lugar rápidamente a fenómenos de pérdida de efecto. Los nitratos de acción larga están en fase de resurgimiento después de un período en que se creyó que eran inútiles por la rápida inactivación hepática. Ensayos bien controlados han demostrado su eficacia pero son necesarias muchas veces dosis más altas de las que inicialmente se usaban. Es frecuente ahora recomendar dosis de hasta 30 mg de dinitrato de isosorbida cuatro veces al día. A veces son necesarias dosis mayores pero con mayor incidencia de efectos secundarios (dolor de cabeza, hipotensión). Las formas retard (hasta 40 mg de dinitrato de isosorbida) pueden proporcionar efecto antianginoso durante 6-8 horas o más en muchos pacientes, pero siempre es conveniente evaluar las necesidades individuales. El mononitrato de isosorbida es el principal metabolito activo del dinitrato de isosorbida y su principal ventaja sobre él es mayor predictibilidad de la respuesta al eliminarse una de las causas de variación individual; la transformación hepática de dinitrato en mononitrato. Buen tratamiento preventivo de la angina pero no recomendable para cuadros vasoespásticos. Ajustar individualmente las dosis para obtener un ritmo en reposo de 50-60 latidos/minuto, y que no aumente en más de 20 latidos/minuto durante el ejercicio. Tratamiento de elección en angina vasoespástica (angina de Prinzmetal, etc.). En angina de esfuerzo tienen eficacia parecida a los BETABLOQUEANTES. Pueden usarse asociados a NITRATOS o BETABLOQUEANTES en casos refractarios a monoterapia.

ASPECTOS MOLECULARES DEL NUEVO FÁRMACO

La estructura del nicorandilo presenta dos fracciones moleculares, aparentemente responsables de sus propiedades farmacológicas. La primera fracción, de tipo nicotinamida, recuerda abiertamente la estructura de algunos fármacos vasodilatadores (ácido capobénico, dilazep) empleados antiguamente en el tratamiento de la angina. Por otro lado, dispone de un resto de etilnitrato, obviamente entroncado con los nitratos orgánicos.

El efecto activador o la apertura que provoca en los canales de potasio presenten en la membrana de las células musculares de los vasos sanguíneos, conduce a una relajación de estas células y, consiguientemente, a un efecto vasodilatador. El proceso bioquímico es complejo y comienza por la apertura de estos canales, permitiendo con ello un incremento del flujo de potasio a través de la membrana. La principal consecuencia de esto es una hiperpolarización de la membrana celular y una subsiguiente reducción de los niveles citoplásmicos de calcio (por el cierre de los canales de calcio), responsable directo de la relajación. Este tipo de actividad parece participar también en los efectos vasodilatadores de minoxidilo y diazóxido, entre otros. La otra fracción molecular del nicorandilo, el nitrato, incrementaría el efecto vasodilatador por relajación de la capa muscular lisa vascular, al activar la bomba de extrusión de calcio, estimulada por ATP, lo que ayuda a contrarrestar los incrementos intracelulares de calcio inducidos por sustancias endógenas con potentes efectos vasoconstrictores como la angiotensina II y algunas prostaglandinas. Todo ello, sin olvidar el típico mecanismo de acción de los nitratos, basado en una activación de la guanilato ciclasa , que incrementa los niveles intracelulares de GMPc, con la subsiguiente dilatación selectiva de los vasos venosos. También de forma similar a como ocurre con los nitratos, se ha observado que el nicorandilo desarrolla un cierto efecto antiagregante plaquetario, al menos in vitro, y pudiera ser que esto contribuyese al efecto antianginoso, aunque no hay pruebas clínicas de ello por el momento. El nicorandilo parece desarrollar un efecto directo sobre las arterias coronarias, con independencia de la existencia o no de estenosis, que mejora la capacidad de oxigenación del miocardio. ASPECTOS INNOVADORES La eficacia clínica del nicorandilo ha sido probada suficientemente en estudios controlados con placebo, en pacientes con angina de esfuerzo estable. En este sentido, se han apreciado en estudios clínicos de hasta 12 semanas de duración incrementos significativos en el tiempo transcurrido hasta el comienzo de los síntomas clínicos (25-50%) y hasta la aparición de los signos electrocardiográficos (30-50%), así como en la mayor tolerancia al ejercicio físico (aumento del 15-30% en la duración del ejercicio físico). También se ha constatado una reducción en torno al 50% en el número de ataques de angina entre los pacientes. Los estudios realizados a más largo plazo (hasta un año) parece que confirman los beneficios terapéuticos obtenidos con el nicarandilo, si bien de forma más moderada que en los estudios a más corto plazo. En general, el porcentaje de pacientes con más de tres ataques de angina por semana es reducido por el tratamiento casi en dos tercios. Desde el punto de vista comparativo con otros fármacos antianginosos estándar, hay datos clínicos con betabloqueantes (atenolol, propranolol y metoprolol), en los que se han registrado resultados comparables, tanto en lo que se refiere a los síntomas isquémicos y anginosos, como en la reducción de la frecuencia de ataques. Otro tanto puede decirse en relación a los antagonistas del calcio (diltiazem, nifedipina), frente a los que se ha comparado nicorandilo en estudios controlados, aunque de corta duración (hasta un máximo de tres meses).

Finalmente, también se han realizado estudios clínicos directamente comparativos con nitratos orgánicos (mono y dinitrato de isosorbida), equivalentes reducciones en la frecuencia de ataques y mejora en la tolerancia al ejercicio físico y otros signos y síntomas anginosos. Cabe destacar que aunque la frecuencia de cefalea como efectos adverso fue similar con ambos grupos de tratamiento, parece ser menos intensa con nicarandilo. Teóricamente, el doble mecanismo de acción antianginoso debería proporcionar al nicarandilo una superioridad terapéutica sobre otros tratamientos antianginosos, que no ha podido ser demostrada en los ensayos clínicos actualmente disponibles. Otro aspecto que debe ser reforzado obviamente es el del tratamiento a largo plazo, en el que el que las pruebas clínicas disponibles no permiten extrapolar a plazos superiores a un año. Aunque, por el momento, el tema de la tolerancia (tal como ocurre con los nitratos) no parece afectar a la efectividad del nicorandilo, tales estudios a más largo plazo permitirían descartar más radicalmente tal cuestión. En definitiva, una relativamente nueva vía farmacológica que, previsiblemente, no va a modificar sustancialmente el panorama terapéutico de la angina estable. Una alternativa a considerar en cuadros de angina estable refractarios a betabloqueantes y nitratos. COSTES DIRECTOS DEL TRATAMIENTO Indicación: Prevención y tratamiento de la angina de esfuerzo estable Dosis diarias y coste (en pesetas), adultos Dosis diaria (mg) Coste diario (pts) Coste anual (pts)

BIBLIOGRAFÍA -

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Nicorandilo 20-40 89-177 3230064600

Atenolol 50-100 16-32 599-11700

Propranolol 120-240 34-68 1230024700

Nifedipina 40-60 46-69 1680025200

Isosorbida, Isosorbida, dinitrato mononitrato 60-120 40-120 23-46 45-134 84001630016800 49000

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