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EL GENOTIPADO DEL VPH EN EL CONTEXTO DE LOS PROTOCOLOS DE CRIBADO Y TRIAJE DEL VPH Hace poco, Usted informó sobre un ensayo importante que utilizaba una tecnología innovadora para el cribado del VPH y triaje de citologías anómalas El ensayo sobre el cual reportamos se denomina el ensayo ATHENA (Addressing THE Need for Advanced HPV diagnostics o Abordando la necesidad de un método diagnóstico avanzado para el VPH). Se trata de un ensayo multicéntrico grande realizado en los Estados Unidos que fue diseñado con tres objetivos específicos. El primero es validar clínicamente el rendimiento de la nueva prueba de detección del VPH para cobas® (Roche Molecular Systems, Inc.) como prueba de triaje para mujeres de 21 años de edad y mayores con células escamosas anómalas de significado indeterminado (ASCUS). El segundo es validar la prueba para cobas® como prueba complementaria para orientar el manejo clínico de las mujeres de 30 años de edad y mayores con resultados negativos en la citología para lesiones intraepiteliales o cáncer (NLIC). El último objetivo – y el más ambicioso – es evaluar el rendimiento de la prueba para cobas® como prueba de primera línea (p.ej., para el cribado primario) en mujeres de 25 años de edad y mayores. Hay que subrayar que el ATHENA es el primer ensayo realizado en los Estados Unidos que evalúe una prueba de detección de ADN de VPHs de alto riesgo como prueba autónoma en el cribado del cáncer de cuello uterino. Ensayos aleatorizados grandes de este calibre son esenciales para generar evidencia con la calidad necesaria para cambiar intervenciones clínicas consolidadas tales como los programas de cribado basados en la citología. ¿Cuál es la esencia de la prueba? La prueba de detección del VPH para cobas® es una prueba cualitativa in vitro para la detección de VPHs de “alto riesgo” (VPHs-AR). Mediante esta prueba, se amplifica el ADN diana mediante una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en tiempo real y posteriormente se identifica el ADN diana

ENTREVISTA A

Thomas C. Wright

No 25 Mayo de 2012

(continúa en la página 3)

INVESTIGACIONES EN CURSO

MONOGRÁFICO

CASO CLÍNICO

La infección por el VPH, la naturaleza de la célula infectada y el desenlace de la patología cervical

Resultados del genotipado del VPH en el ensayo ATHENA

Cánceres relacionados con el VPH en el Estudio Estadounidense de Emparejamiento de Cáncer con Trasplantes

EDITORIAL PREVENCIÓN DE LOS CÁNCERES RELACIONADOS CON EL VPH: AMPLIAR EL ESPECTRO Y LAS POBLACIONES ELEGIBLES Las indicaciones para la vacunación contra el VPH y, en cierta medida, para el cribado del VPH, son autolimitadas por algunos de los primeros hallazgos. Hoy, se impone la necesidad de reconsiderar al menos tres grandes paradigmas: Sólo mujeres: El VPH fue reconocido primero como causa del cáncer de cuello uterino y este hecho se convirtió en el foco de todos los esfuerzos preventivos posteriores. Sin embargo, desde entonces la investigación ha identificado los mismos tipos del VPH, sobre todo el VPH-16, como causa subyacente de una fracción importante de los cánceres del tracto genital en ambos sexos y, más recientemente, de los cánceres de la cavidad oral y orofaringe. Los análisis de tendencias temporales sugieren que los últimos van al alza, afectan a individuos jóvenes de ambos sexos, no están relacionados con el consumo de alcohol o tabaco y, numéricamente, probablemente llegarán a ser más extendidos que el cáncer de cuello uterino en los países que gozan de una cobertura significativa con el cribado. Sólo el cuello uterino: Con el desarrollo de tecnologías para la detección del VPH y nuevas evidencias etiológicas, también crecen las oportunidades para ampliar las opciones de cribado. El cáncer de ano, por ejemplo, es una neoplasia relativamente común en determinados grupos sociales, sobre todo los individuos positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y los hombres que mantienen relaciones sexuales con otros hombres. Los primeros ensayos ya han aportado evidencias de que el cribado anal con citología o una prueba de detección del VPH puede ofrecer cierto beneficio a estos grupos de alto riesgo y los ensayos de las vacunas han mostrado una reducción significativa de las lesiones precancerosas anales. Una identificación más precisa de los precursores de todos los cánceres relacionados con el VPH podría permitir ampliar las oportunidades de cribado en poblaciones identificadas así como las indicaciones para la vacunación de ambos sexos. Sólo adolescentes: Las edades elegidas para la vacunación abarcan un amplio abanico de alternativas nacionales con un fundamento científico limitado. Así, aunque todos los organismos reguladores reconocen como prioritario vacunar a las niñas antes de que inicien su actividad sexual, sólo en Europa, la edad máxima recomendada para la vacunación oscila entre cohortes únicas menores de 14 años (España y Noruega) hasta los 18 (Reino Unido o Bélgica), 23 (Francia) y 26 años (algunas regiones de Italia y Grecia). Por otra parte, una campaña pública de dos años, bien organizada y de alcance nacional, llevada a cabo en Australia, estimó la cobertura nacional de la vacunación en el 70% de las mujeres hasta los 26 años de edad. En el intervalo de cuatro años después de la introducción de la vacuna, el uso de la vacuna cuadrivalente (Gardasil® Merck & Co., Inc. NJ, EEUU) (incluyendo los VPHs-6, -11, -16 y -18) produjo la desaparición casi total de las verrugas genitales tanto en las mujeres como en los hombres (no vacunados). Asimismo, ya se ha reportado una reducción significativa de las neoplasias intraepiteliales cervicales de grado 2 o superior (CIN2+). Comprender el potencial cancerígeno del tabaquismo permitió desarrollar opciones preventivas no sólo para el cáncer de pulmón sino también para al menos otros 10 cánceres relacionados con el tabaquismo. Del mismo modo, comprender la etiología y la historia natural de todos los cánceres relacionados con el VPH tiene el potencial de abrir opciones innovadoras para la prevención del cáncer. Se avecinan tiempos fascinantes para la investigación epidemiológica y preventiva. F Xavier Bosch Editor HPV TODAY 2

COMITÉ

EDITORIAL

Coordinador General: F. Xavier Bosch (España) Coordinadores Internacionales: Xavier Castellsagué (España) Patti Gravitt (EEUU) Coordinadores en España: Silvia de Sanjosé Javier Cortés Coordinadora en Portugal y Brasil: Clara Bicho (Portugal) Coordinador en Alemania: Karl Ulrich Petry Coordinadora en Francia: Christine Clavel Coordinadora en Italia: Flavia Lillo Coordinadora en Rusia y CEI: Svetlana I. Rogovskaya Coordinadores en Latinoamérica: Eduardo Lazcano (México) Silvio Tatti (Argentina) Coordinadora en el Área Asia-Pacífico: Suzanne Garland (Australia) Coordinador en China: You-Lin Qiao Coordinador en Japón: Ryo Konno

COMITÉ

CIENTÍFICO

Th Agorastos (Grecia), L Alexander (EEUU), Ch Bergeron (Francia), HV Bernard (EEUU), JC Boulanger (Francia), T Broker (EEUU), Ll Cabero (España), S Campo (Escocia), P Coursaget (Francia), T Cox (EEUU), J Cuzick (Reino Unido), Ph Davies (Reino Unido), L Denny (Sudáfrica), S Dexeus (España), E Diakomanolis (Grecia), A Ferenczy (Canadá), S Franceschi (Francia), E Franco (Canadá), I Frazer (Australia), L Gissmann (Alemania), S Goldie (EEUU), F Guijon (Canadá), A Guerra (España), M Hernández (Méjico), R Herrero (Costa Rica), T Iftner (Alemania), I-Wuen Lee (Singapur), D Jenkins (Reino Unido), A Jenson (EEUU), WM Kast (EEUU), V Késic (Yugoslavia), S Krüger Kjaer (Dinamarca), R Kurman (EEUU), Ch Lacey (Reino Unido), CJLM Meijer (Holanda), J Monsonego (Francia), L Olmos (España), G de Palo (Italia), H Pfister (Alemania), L Pirisi-Creek (EEUU), R Prado (Chile), W Prendiville (Irlanda), Ll M Puig-Tintoré (España), T Rohan (EEUU), R Richart (EEUU), S Robles (EEUU), P Sasieni (Reino Unido), J Schiller (EEUU), KV Shah (EEUU), J Sherris (EEUU), A Singer (Reino Unido), P Snijders (Holanda), M Stanley (Reino Unido), M Steben (Canadá), P Stern (Reino Unido), S Syrjanen (Finlandia), R Testa (Argentina), M Tommasino (Francia), M van Ranst (Bélgica), L Villa (Brasil), R Viscidi (EEUU), G Von Krogh (Suecia).

Web: www.hpvtoday.com Correspondencia y colaboraciones: E-mail: [email protected] Publicado por: BYPASS Ediciones C/ Bruselas, 7C 28813 Torres de la Alameda. Madrid. España. Equipo Editorial: Alejandro Santos, Cristina Rajo, Mar García y Zenobia Lara Deposito Legal: M-40590-2002 ISSN: 1885-6381 Copyright. Reservados todos los derechos. Prohibida la reproducción

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Thomas C. Wright Columbia University Medical Center. Nueva York, NY, Estados Unidos.

(viene de la página 1)

amplificado mediante sondas de detección con marcaje fluo- en las mujeres mayores de 70 años de edad. El riesgo absoluto rescente. Al igual que otras pruebas de detección de VPHs-AR de neoplasia intraepitelial cervical de grado 2 o mayor (CIN2+) en forma de “coctel”, la prueba para cobas® identifica todos entre todas las mujeres con ASCUS fue del 5% (IC 95%: 4-6). Si los genotipos principales de VPHs-AR que causan el cáncer de una mujer era negativa para VPHs-AR, su riesgo de CIN2+ era de cuello uterino, incluyendo los VPHs-16, -18, -31, -33, -35, -39, tan sólo un 0,8%. Este riesgo aumentaba al 14% si presentaba un -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66 y -68. La diferencia clave entre resultado positivo para VPHs-AR (14 genotipos) y, si era positiva la prueba para cobas® y la prueba de Captura de Híbridos 2 para el VPH-16, el riesgo de CIN2+ aumentaba hasta el 32%. (HC2)(Qiagen Gaitersburg, anteriormente Digene Corp) es que la ¿Cuáles son los hallazgos críticos en las mujeres de primera incorpora el genotipado para los VPHs-16 y -18, añade 30 años de edad y mayores con una citología cervical el VPH-66 al coctel y el control del ADN celular para asegurar la normal (NLIC)? idoneidad de la muestra. La prevalencia global de VPHs-AR (14 genotipos) detectados ¿Puede describir el tamaño, los centros incluidos y la mediante la prueba de detección de VPHs-AR para cobas® en mujeres de 30 años de edad y mayores con una citología NLIC situación actual del ensayo? El ATHENA es un ensayo muy grande que ha sido diseñado para fue del 6,7%.3 Esta cifra es casi idéntica a la detectada mediante ser representativo de las mujeres que componen la población HC2 en Kaiser, California del Norte (6,7%). Por lo tanto, como general estadounidense.1  Un total de 46.877 mujeres de 21 años también fue el caso de la población con ASCUS, la prueba de de edad y mayores que participaban en programas de cribado HC2 y la prueba de detección de VPHs-AR para cobas® parecen citológico rutinario del cáncer de cuello uterino fueron reclutadas obtener resultados similares en la población con NLIC. Uno de en 61 centros clínicos en 23 estados distintos. La media de edad los hallazgos más sorprendentes del ATHENA es la alta prede las mujeres era de 39,8 años; el 83% era de raza caucásica, valencia de CIN2+ y CIN3+ detectadas en la colposcopia en el 14% de raza afroamericana y el 17,9% se declaraba de etnia las mujeres con una citología NLIC. La estimación de CIN2+ y CIN3+, ajustada por el sesgo de verificación, en mujeres con hispana o latina. Ha finalizado la fase basal del ensayo y sus hallazgos sirvieron citología NLIC fue del 1,2% y 0,5%, respectivamente. El riesgo de base para la reciente autorización por la FDA de la prueba de CIN2+ en las mujeres positivas para cualquier VPH-AR (14 de detección de VPHs-AR para cobas® en el triaje de mujeres genotipos) aumentó hasta el 6,1%, siendo del 13,6% en las con ASCUS y como complemento de la citología en el cribado mujeres positivas para el VPH-16. de mujeres de 30 años de edad y mayores. En su opinión, ¿qué lugar debe ocupar esta nueva prueba El ATHENA también incluye una fase de seguimiento de tres años en el contexto de las alternativas ya existentes para la en la que participa un subgrupo de mujeres, incluyendo aqué- detección del VPH en el cribado? llas con resultados anómalos en la citología de Papanicolaou y El hecho de disponer de los resultados del genotipado para los aquéllas positivas para VPHs-AR en el momento de entrar en el VPHs-16 y -18 en mujeres positivas para VPHs-AR constituye un ensayo. Esta fase de seguimiento finalizará en diciembre de 2012 avance importante en las pruebas de detección del VPH. Según y los resultados se utilizarán para los datos del ensayo ATHENA, una mujer determinar si la prueba de detección Validación clínica de ®la prueba de detección de 30 años de edad o mayor con citología del VPH para cobas en tres poblaciones de VPHs-AR para cobas® es segura y NLIC pero un resultado positivo para el eficaz en el cribado primario de muVPH-16 tiene una probabilidad aproximada jeres de 25 años de edad y mayores. del 13,6% de tener una lesión CIN2+ confir¿Cuáles son los hallazgos crítimada mediante biopsia. El riesgo de CIN2+ ASCUS5 cos en las mujeres con ASCUS? en esta población con NLIC es tan grande ≥21 años n=1.578 La prevalencia global de resultados como el de una paciente con ASCUS y un positivos para VPHs-AR (14 genotiresultado positivo en la HC2. Sin embargo, pos), detectados mediante la prueba las mujeres con ASCUS y positivas para el Población 4 para cobas® en mujeres con ASCUS, VPH-16 presentan un riesgo altísimo del 6 NLIC global fue del 33%.2 Esto significa que sólo 32% de tener una CIN2+. ≥30 años ≥25 años un tercio de todas las mujeres con ¿Cuáles son las indicaciones clínicas/ n=32.260 n=41.955 ASCUS se derivaría a colposcopia. recomendaciones actuales de las Los dos tercios restantes pueden sociedades científicas dedicadas a la acudir simplemente a una visita de especialidad en los Estados Unidos? seguimiento al cabo de 12 meses La Sociedad Americana del Cáncer (Ameen la que se repetiría la prueba de rican Cancer Society [ACS]) y la Sociedad NLIC7  21 años. Complemento de la citología en mujeres ≥ 30 años. ampliamente en función de la edad mando nuevas recomendaciones basadas Cribado primario. y oscilaba entre el 54% en las muje- ASCUS: células escamosas anómalas de significado indeterminado; en la evidencia para el cribado del cáncer res de 21-29 años de edad y el 9% NLIC: negativo para lesiones intraepiteliales o cáncer. de cuello uterino en los Estados Unidos. Referencias: 1. Wright TC y cols. The ATHENA human papillomavirus study: design, methods, and baseline results. Am J Obstet Gynecol 2012;206(1):46e1-46e11. [Epub 2011 Jul 22]. 2. Stoler MH y cols. High-risk human papillomavirus testing in women with ASC-US cytology: results from the ATHENA HPV study. Am J Clin Pathol 2011;135:468-75. 3. Wright TC y cols. Evaluation of HPV-16 and HPV-18 Genotyping for the Triage of Women With High-Risk HPV+ Cytology-Negative Results. Am J Clin Pathol 2011;136:578-86. 4. Stoler MH, y cols. Am J Clin Pathol 2011;135:468-475. 5. Wright TC, Jr, y cols. Am J Obstet Gynecol, 2011;136:578-586. 6. Castle PE, y cols. Lancet Oncol 2011;12:880-890. 7. Roche Molecular Systems. Datos en archivo. 2011.

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INVESTIGACIONES EN CURSO 1A

1B

Figura 1.

La cuestión de si la infección requiere un traumatismo epitelial importante para establecerse depende de la localización de la misma. Para virus como el VPH-1 o el VPH-63, que infectan superficies palmares y plantares, las capas protectoras de células cornificadas son muy gruesas comparadas con las capas de células vivas, donde la expresión génica del virus del papiloma impulsa el ciclo vital viral. Estas dos capas se muestran en la Fig. 1A. El lugar donde empiezan la amplificación del genoma del VPH y la expresión de E4 está situado dentro del recuadro en la Fig. 1A y se muestra ampliado en la Fig. 1B. La infección en estas localizaciones genera problemas distintos para el virus que la infección en la zona de transformación pre-metaplásica del cuello uterino (véase la Fig. 2), donde las células madre epiteliales (las células de reserva) pueden estar situadas cerca de la superficie del epitelio.

capas cornificadas

capas vivas

2A

Figura 2.

2B

4

La imagen (H+E) en la Fig. 2A muestra la transición desde el ectocérvix hasta la zona de transformación (con sus estructuras glandulares subyacentes). En esta imagen, la zona de transformación muestra evidencia de neoplasia (CIN2+, línea de puntos amarilla) que puede verse incluso con poco aumento. Una zona adicional de anormalidad celular (metaplasia o CIN2+) está presente en la región glandular (también marcada con una línea de puntos amarilla). Estas dos zonas de anormalidad fueron confirmadas mediante tinción con un marcador de entrada en el ciclo celular (MCM, véase la Fig. 2B) que se utiliza a menudo como marcador indirecto de la expresión de E7 en la CIN (la tinción con MCM, de color rojo, se muestra en la Fig. 2B, la contratinción nuclear con DAPI es de color azul (tinción realizada por Heather Griffin, NIMR, Reino Unido)). Estas zonas de neoplasia fueron analizadas mediante Microscopia de Captura por Láser (por Anco Molijn y Wim Quint en DDL, Holanda) para determinar el tipo del VPH asociado a las mismas. Curiosamente, se identificaron el VPH-16 en la región glandular y el VPH-51 en las capas celulares estratificadas clasificadas como CIN2+. El origen de la lesión glandular asociada al VPH-16 (ampliada en el recuadro) es incierto pero puede reflejar una infección de las células de reserva próximas a la superficie epitelial o, quizás menos probable, de las células que componen el epitelio columnar.

John Doorbar División de Virología, National Institute for Medical Research. Mill Hill, Londres, Reino Unido.

LA INFECCIÓN POR EL VPH, LA NATURALEZA DE LA CÉLULA INFECTADA Y EL DESENLACE DE LA PATOLOGÍA CERVICAL Es un hecho generalmente aceptado que, para iniciar una infección, los virus del papiloma deben acceder a la capa basal epitelial. Para virus como el VPH-1 o el VPH-63, que causan verrugas palmares y plantares, se cree necesaria una ruptura física de la continuidad del grueso estrato córneo que permita el acceso del virus a la lámina basal y las células basales diana (véase la Fig. 1). Sin embargo, diferentes tipos del VPH tienen distintos tropismos epiteliales, distintas estrategias de ciclo vital y distintos modos de transmisión.1 En algunas localizaciones epiteliales, parece ser menos necesaria la existencia previa de un traumatismo epitelial importante ya que las células diana para la infección están situadas cerca de la superficie epitelial. Una de estas localizaciones es el cuello uterino, donde las células columnares del endocérvix entran en contacto con las células metaplásicas de la zona de transformación cervical, las cuales, a su vez, entran en contacto con las células escamosas estratificadas del ectocérvix (véase la Fig. 2). La infección por el VPH del ectocérvix estratificado probablemente precisa un traumatismo epitelial previo para exponer la capa celular basal y permitir la infección por el virus. Sin embargo, en la zona de transformación pre-metaplásica y el endocérvix, lo único que protege las células de reserva epiteliales contra la infección es una delgada capa de células columnares. Estas células de reserva son las células madre que mantienen la integridad de la capa de células columnares y que acaban formando las capas plenamente diferenciadas de la zona de transformación cervical, donde se origina la mayoría de los cánceres de cuello uterino. Se ha propuesto la accesibilidad de estas células de reserva a la infección por el VPH como factor que contribuye al desarrollo de patologías asociadas al VPH en la zona de transformación en mujeres jóvenes. A la hora de determinar las características de la patología posterior, la naturaleza precisa de la célula epitelial infectada por el virus probablemente desempeña un papel relevante (Fig. 2). Como virus de transmisión sexual, los tipos del VPH de alto riesgo acceden al epitelio tanto cutáneo como de la mucosa y tienen potencial para infectar y provocar estados patológicos en todas estas localizaciones. Sin embargo, dejando de lado el cuello uterino, nuestra comprensión de cómo progresa la enfermedad después de la infección es bastante limitada, en parte debido a la dificultad para obtener tejido con lesiones

de bajo grado por el VPH. De hecho, nuestros conocimientos no son completos ni siquiera para el cuello uterino, aunque asumimos que la infección puede establecerse en cualquiera de los tipos celulares próximos a la lámina basal, incluyendo las células columnares del endocérvix y de las glándulas, las células de reserva/células madre que mantienen el epitelio columnar y estratificado y las células de amplificación transitoria y/o de división más rápida que han iniciado el proceso hacia la diferenciación. Aunque la infección de estos tipos celulares distintos no es una consecuencia inevitable, generalmente se cree que es necesaria la infección de una célula madre epitelial de ciclo lento para permitir la formación y el mantenimiento de una lesión a lo largo de un periodo prolongado. La capacidad de las células de reserva para diferenciarse en un epitelio columnar o estratificado, combinado con su accesibilidad, ha llevado a postular que pueden constituir la célula diana primaria para las infecciones con VPHs de alto riesgo que acaban produciendo lesiones escamosas intraepiteliales de alto grado (HSIL) y cáncer.2,3 Sin embargo, todavía no está esclarecido si la capacidad de los tipos del VPH de alto riesgo para impulsar la proliferación celular les permite transformar directamente una célula epitelial columnar glandular o una célula que no sea una célula basal madre. Estudios recientes han mostrado que la mayoría de los adenocarcinomas son causados por un subgrupo de tipos del VPH de alto riesgo, incluyendo los VPHs-16, -18 y -45, siendo el VPH-18 el tipo más prevalente, y que la distribución de tipos del VPH en el carcinoma escamoso celular es diferente, siendo el VPH-16 el tipo más prevalente.4,5 Estas diferencias en la distribución probablemente reflejan diferencias en el modo de interacción de los distintos tipos del VPH de alto riesgo con su célula diana y en el modo de desregulación de la expresión de los genes virales en estas células después de la infección. La interacción entre los tipos del VPH de alto riesgo y los distintos tipos celulares presentes en el cuello uterino merece un análisis más riguroso del material procedente de biopsias, quizás utilizando métodos de captura por láser, junto con un análisis de los patrones de expresión génica celular y viral subyacentes a la progresión de la patología.

Referencias: 1. Doorbar J. The Papillomavirus Life Cycle. J Clin Virol 2005;32 Suppl 1:p7-15. 2. Reich O, Pickel H and Regauer S. Why do Human Papillomavirus Infections Induce Sharply Demarcated Lesions of the Cervix? J Low Genit Tract Dis 2008;12(1), p 8-10. 3. Kim SK y cols. Glassy Cell Carcinoma predominantly Commits to a Squamous Lineage and is Strongly Associated with High Risk Human papillomavirus Infection. Int J Gynnecol Pathology 2009;28:p389-395. 4. Quint KD y cols. HPV Genotyping and HPV16 Variant Analysis in Glandular and Squamous Neoplastic Lesions of the Uterine Cervix. Gynecol Oncol 2010;117:p297-301. 5. Ault KA y cols. Adenocarcinoma in situ and Associated Human Papillomavirus Type Distribution Observed in Two Clinical Trials of a Quadrivalent Human Papillomavirus Vaccine. Int. J Cancer 2010;14:[epub ahead of print].

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publicaciones clave MÉTODOS MODERNOS PARA EL DIAGNÓSTICO DE LA INFECCIÓN POR EL VPH Y DE NEOPLASIAS INTRAEPITELIALES CERVICALES EN LA PREVENCIÓN DEL CÁNCER DE CUELLO UTERINO K. Ulrich Petry. UNI-MED Science, 1ª edición, 2011 [ISBN 978-1-84815-168-0]

Este libro, escrito por destacados expertos en este campo, resume los conocimientos actuales sobre el cribado del cáncer de cuello uterino y el manejo actual de resultados atípicos. Esta revisión ayudará a los médicos y otros profesionales de la salud interesados en la prevención del cáncer de cuello uterino a comprender el nivel actual de evidencia y transformarlo en mejoras de la praxis clínica.

EL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO Y LA INCIDENCIA CRECIENTE DEL CÁNCER DE OROFARINGE EN LOS ESTADOS UNIDOS A. K. Chaturvedi, E. A. Engels, R. M. Pfeiffer, B. Y. Hernandez, W. Xiao, E. Kim, B. Jiang, M. T. Goodman, M. Sibug-Saber, W. Cozen, L. Liu, C. F. Lynch, N. Wentzensen, R. C. Jordan, S. Altekruse, W. F. Anderson, P. S. Rosenberg, y M. L. Gillison. J.Clin.Oncol. 29 (32): 4294-4301, 2011.

Este estudio investigó si es posible atribuir a la infección por el VPH los recientes aumentos observados en la incidencia y la supervivencia de los cánceres de orofaringe en los Estados Unidos. Los autores determinaron la presencia o ausencia del VPH en 271 casos de cáncer de orofaringe recopilados entre 1984 y 2004 por los tres registros de cáncer SEER poblacionales en los Estados Unidos, utilizando Inno-LiPA, la carga viral del VPH-16 y la expresión de ARNm del VPH-16. La prevalencia del VPH en los cánceres de orofaringe fue aumentando significativamente con el tiempo: desde el 16,3% en el periodo 1984-1989 hasta el 71,7% entre los años 2000 y 2004. Durante el mismo periodo, la supervivencia aumentó significativamente para los pacientes positivos para el VPH (P=0,003) pero no para los pacientes negativos para el VPH (P=0,18). Paralelamente, mientras la tasa de incidencia de cánceres de orofaringe positivos para el VPH en la población aumentó un 225%, la de cánceres negativos para el VPH disminuyó un 50%. Los autores calculan que, en el año 2020, la cifra anual de cánceres de orofaringe positivos para el VPH superará la cifra anual de cánceres de cuello uterino. Este estudio muestra que los incrementos observados en la incidencia y la supervivencia de los cánceres de orofaringe en los Estados Unidos desde 1984 son atribuibles a la infección por el VPH.

EFECTO INICIAL DEL PROGRAMA DE VACUNACIÓN FRENTE AL VPH SOBRE LAS ANOMALÍAS CERVICALES EN VICTORIA, AUSTRALIA: UN ESTUDIO ECOLÓGICO J. M. Brotherton, M. Fridman, C. L. May, G. Chappell, A. M. Saville, y D. M. Gertig. Lancet 377 (9783): 2085-2092, 2011.

Entre 2007 y 2009, se implantó en Australia un programa de vacunación frente al VPH con la vacuna cuadrivalente (Gardasil® Merck & Co., Inc. NJ, EEUU) para todas las mujeres con edades comprendidas entre 12 y 26 años. Para valorar el impacto de este programa, los autores compararon la incidencia de anomalías citológicas de alto grado (AAG) y de bajo grado (ABG) definidas histopatológicamente en cinco grupos de edad, antes y después de iniciar el programa de vacunación. Después de implantar el programa de vacunación, la incidencia de AAGs disminuyó un 0,38% en las jóvenes menores de 18 años. Este descenso de la incidencia fue progresivo y significativamente diferente de la tendencia existente antes de implantar la vacunación (p=0,05). No se documentó un descenso temporal similar en los grupos de mayor edad. Se trata del primer estudio que muestra un descenso de la incidencia de AAGs a los tres años de instaurar un programa de vacunación de alcance poblacional frente al VPH. 6

JUAN DU1 TORBJÖRN RAMQVIST1 TINA DALIANIS1,2* Dept of Oncology-Pathology Karolinska Institutet, Cancer Center Karolinska, Karolinska University Hospital Solna. Estocolmo, Suecia. 2 Swedish Institute for Infectious Disease Control. Estocolmo, Suecia. 1

La infección por el VPH, considerada el principal factor de riesgo del cáncer de cuello uterino, puede estar presente en el cuello uterino muchos años antes de que se desarrolle el tumor.1  Los estudios de la prevalencia de los tipos del VPH detectados en el tracto genital de mujeres jóvenes pueden indicar la posible urgencia de la vacunación frente al VPH y también facilitar la detección de cambios precoces en la prevalencia del VPH después de implantar un programa público de vacunación frente al VPH. La finalidad de este estudio fue investigar la prevalencia actual del VPH genital entre mujeres de 15-23 años de edad en un centro de salud para jóvenes situado en el centro de Estocolmo (Suecia), antes de iniciar un programa público de vacunación frente al VPH.2 Se obtuvieron muestras desde el tracto genital (n=615) entre 2008 y 2010. Para extraer el ADN, se aplicó el protocolo del High Pure PCR Template Preparation Kit (Roche), se amplificó con el Qiagen Multiplex PCR Master Mix y se analizó para 24 tipos del VPH utilizando un kit de genotipado de Multimetrix (Heidelberg, Alemania) con un analizador Luminex 100 (BioRad).2 En las 544 muestras obtenidas de individuos no vacunados, se detectó una alta prevalencia del VPH en general y de tipos del VPH de alto riesgo (VPH-AR) en particular. En total, el 69,5% de las muestras fueron positivas para el VPH, siendo el 61,6% de las mismas positivas para tipos de alto riesgo del VPH. El VPH-AR más común fue el VPH-16, con el 34,7%. Otros tipos comunes fueron los VPHs-51 (10,7%), -18 (10,1%), -52 (9,9%) y -73 (9,4%), mientras los tipos de bajo riesgo (VPHs-BR) VPH-6 (8,1%) y -11 (2,0%) fueron menos comunes (Tabla 1). La prevalencia del VPH genital, así como la infección con uno o varios tipos de VPH-AR, mostró una tendencia a aumentar entre los 16-17 y los 21 años de edad, disminuyendo a partir de entonces (Figura 1). La prevalencia de VPHs-AR alcanzó su valor máximo en las mujeres de 19-21 años (66,7-72,6% positivas). La prevalencia de la infección con los

el Rincón delas

VPHs-16 y -18 evolucionó paralelamente a la tendencia para los VPHs-AR en general pero con una variación porcentual menor entre los distintos grupos de edad. Además, el 37,7% de la cohorte no vacunada tenía dos o más tipos del VPH, y algunas mujeres estaban infectadas con hasta ocho tipos (datos no mostrados). Nuestros datos de prevalencia fueron algo superiores a los hallados en estudios similares llevados a cabo en Suecia y otros países.3-5 Esto podría deberse al hecho de que nuestra

vacunas

LA ELEVADA PREVALENCIA DE LOS VPHs Y DEL VPH-16 EN EL TRACTO GENITAL DE MUJERES DE 15–23 AÑOS EN UN CENTRO DE SALUD PARA JÓVENES EN ESTOCOLMO (SUECIA) PONE DE MANIFIESTO LA NECESIDAD URGENTE DE LA VACUNACIÓN seguidos posteriormente de un descenso de la incidencia de cáncer de cuello uterino. En conclusión, se puso de manifiesto una tasa alta de infecciones por el VPH y de infecciones por múltiples tipos del VPH, sobre todo los VPHs-16 y -18, en mujeres no vacunadas de 15-23 años de edad que acudían a un centro de salud para jóvenes en Estocolmo, lo que señala la necesidad urgente de una vacunación frente al VPH. Además, al enfocar el estudio en un centro de salud concreto para jóvenes, con una cohorte de mujeres de 15-23 años y una prevalencia alta del VPH, debería ser posible detectar los eventuales cambios en la frecuencia de distintos tipos del VPH en una fase precoz de la implantación de la vacunación frente al VPH.

Prevalencia de diferentes tipos del VPH Tipos posiblemente Tipos de bajo riesgo de alto riesgo

Tipos de alto riesgo

Casos (n)

All

-16

-51 -18 -52 -73 -39 -56 -59 -82 -31 -33 -45 -58 -68 -35

-53

378

189

58

64

55

54 51 49 47 45 41 36 35 23 18

7

1

-66

Prevalencia (%) 69,5 34,7 10,7 10,1 9,9 9,4 9,0 8,6 8,3 7,5 6,6 6,4 4,2 3,3 1,3 0,2 11,8

-26

-42 -6 -43 -70 -11 -44

63

2

89 44 15 14 11 6

11,6

0,4

16,4 8,1 2,8 2,6 2,0 1,1

Tabla 1. Prevalencia de todos los tipos del VPH analizados en 544 mujeres no vacunadas de 15-23 años de edad, en un centro de salud para jóvenes. 100–

Todos los VPH

VPHs-AR

VPH-16

VPH-18

90– 80– 70–

Prevalencia (%)

cohorte constituía un grupo bastante selectivo (mujeres que visitaban un centro de salud para jóvenes para obtener asesoramiento sobre el uso de anticonceptivos e infecciones genitales, por ejemplo) y que usamos un método muy sensible para el análisis del VPH. Actualmente, se comercializan dos vacunas frente al VPH, concretamente, Cervarix ® (GlaxoSmithKline Biologicals, Rixensart, Bélgica), y Gardasil® (Merck and Co, White House Station, NJ, EEUU). Ambos tipos de VPH-AR incluidos en la vacuna, VPHs-16 y -18 (Gardasil® también incluye los VPHs-6 y -11), y ambas vacunas, sobre todo Cervarix®, otorgan una protección cruzada elevada o moderada frente a otros tipos del VPH.6,7 Sin embargo, algunos de los tipos no incluidos en las vacunas también son bastante comunes entre las mujeres jóvenes en Suecia y es probable que el programa sueco de vacunación pueda producir algunos cambios precoces en la epidemiología del VPH,

60– 50– 40– 30– 20– 10– 0–

n=

16

17

18

19 Edad

20

21

22

24

59

57

82

120

106

85

Figura 1.

Prevalencia de todos los tipos del VPH, tipos de VPHs-AR, VPH-16 y VPH-18 en función de la edad en mujeres no vacunadas, siendo (n) el número total de mujeres en cada grupo de edad. Las mujeres de 15 años (7 casos) y 23 años (4 casos) de edad fueron excluidas de este análisis y de la figura debido al número muy reducido de casos en estos grupos de edad.

Referencias: 1. Bosch FX y cols. J Clin Pathol 2002;55(4):244-265. 2. Ramqvist T y cols. Scand J Infect Dis 2011;43(2):115-121. 3. Li C y cols. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2010;19(10):2655-2664. 4. Michael KM y cols. PLoS Pathog 2008;4(6):e1000091. 5. Forslund O y cols. J Med Virol 2002;66(4):535-541. 6. Garland SM & Smith JS. Drugs 2010;70(9):1079-1098. 7. Brown DR y cols. J Infect Dis 2009;199(7):926-935.

7

monogr

RESULTADOS DEL GENOTIPADO DEL VPH EN EL ENSAYO AT INTRODUCCIÓN

Roche Molecular Diagnostics recibió recientemente la autorización de la FDA para la Prueba de Detección del VPH para cobas®, una prueba cualitativa in vitro para la detección de VPHs de “alto riesgo” (VPHs-AR) en muestras recogidas en viales PreservCyt (Hologic Corp).1 Se trata de un sistema automatizado que amplifica el ADN diana mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) con hibridación de ácido nucleico para la detección de 14 genotipos del VPH de “alto riesgo” (VPHs-AR). La prueba está configurada de tal modo que utiliza cuatro canales de detección para detectar simultáneamente: Canal 1: 12 tipos de VPHs-AR combinados (-31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66, y -68). Canal 2: VPH-16. Canal 3: VPH-18. Canal 4: Un control separado de beta-globina para asegurar la idoneidad de la muestra. El rendimiento de la Prueba de Detección del VPH para cobas® ha sido validado clínicamente en el ensayo ATHENA (Addressing THE Need for Advanced HPV diagnostics o Abordando la necesidad de un método diagnóstico avanzado para el VPH) como prueba de triaje para mujeres de 21 años de edad y mayores con células escamosas anómalas de significado indeterminado (ASCUS) y también como prueba complementaria para orientar el manejo clínico de mujeres de 30 años de edad y mayores con resultados negativos en la citología para lesiones intraepiteliales o cáncer (NLIC).2,3

varió en función del genotipo del VPH-AR, siendo máximo para el VPH-16 (véase la Tabla 1). Al utilizar muestras obtenidas de todas las mujeres con ASCUS tanto para la HC2® como para la prueba de detección del VPH para cobas®, pudimos comparar directamente el rendimiento de las dos pruebas en esta población. Ambas pruebas mostraron un rendimiento comparable en cuanto a la detección de CIN2+ o CIN3+ (véase la Tabla 2). 2. En mujeres con citología normal: La prevalencia global de los VPHs-AR (14 genotipos) detectados mediante la prueba de detección del VPH para cobas® entre las 32.260 mujeres de 30 años de edad y mayores con citología normal (NLIC) fue del 6,7%.2  La prevalencia Riesgo Absoluto de CIN2+(CI 95%) Negativas para VPHs-AR

0,8 (0,4-1,5)

Positivas para VPHs-AR (14 genotipos)

14 (11-17)

Positivas para VPH-16

32 (24-40)

Positivas para VPH-18

4 (1-15)

Positivas para VPHs-AR (otros 12 genotipos)

9 (6-12)

Modificado a partir de la referencia 3 IC: intervalo de confianza; CIN2+: neoplasia intraepitelial cervical de grado 2 o superior; VPHs-AR: VPHs de alto riesgo.

Se incluyeron en el ATHENA 46.877 mujeres de 21 años de Tabla 1: Riesgo absoluto de CIN2+ prevalente en mujeres con ASCUS. edad y mayores que participaban en un programa de cribado rutinario del cáncer de cuello uterino en 61 centros en 23 CIN2+ CIN3+ estados distintos.4

cobas HC2 cobas HC2 Se obtuvieron dos muestras cervicales de todas las participantes, ® que se introdujeron en viales PreservCyt separados. Se utilizó Sensibilidad 90 (82-95) 87 (78-93) 94 (83-98) 91 (80-97) la primera para preparar una citología en fase líquida (CFL) Thin71 (69-73) 69 (67-72) 70 (68-72) Prep y para detectar VPHs-AR mediante tres pruebas separadas, Especificidad 71 (68-73) ® ® concretamente, Amplicor HPV, Linear Array HPV y la Prueba de VPP 14 (13-15) 14 (12-15) 8 (8-9) 9 (8-9) Detección del VPH para cobas®, mientras la segunda muestra se Modified from reference 3 analizó con la prueba de Captura de Híbridos® 2 (HC2) en mujeres CIN2+: neoplasia intraepitelial cervical de grado 2 o superior; CIN3+: neoplasia intraepitelial cervical de grado 3 o superior; VPP: valor predictivo positivo. con ASCUS. Se realizó una colposcopia en las mujeres con resul® tados anómalos en la citología de Papanicolaou, las mujeres de Tabla 2:® Comparación del rendimiento de la Prueba de Detección del VPH para cobas y la HC2 en mujeres de 21 años de edad y mayores con ASCUS. 25 años de edad y mayores positivas para VPHs-AR y un subgrupo elegido al azar de mujeres de 25 años de edad y mayores con resultados negativos en la citología y en las pruebas de detección Prevalencia del VPH de VPHs-AR. Al realizar la colposcopia, tanto las pacientes como VPHs-AR* VPH-16 VPH-18 el personal clínico desconocían los resultados del cribado basal 30-39 años 9,0% 1,6% 0,7% y se utilizó un protocolo estandarizado. 40-49 años 5,7% 0,7% 0,4% ®

HALLAZGOS CLAVE DEL ATHENA

®

®

®

50-59 años 5,3% 0,6% 0,4% 1. En mujeres con ASCUS: La tasa global de resultados positivos 60-69 años 4,9% 0,7% 0,2% para VPHs-AR (14 genotipos) entre las 1.578 mujeres de 21 años de edad y mayores con ASCUS fue del 33%.3  La tasa de resultados ≥70 años 4,8% 0,8% 0,2% positivos para VPHs-AR con la prueba de detección del VPH para 6,7% 1,0% 0,5% cobas® osciló entre el 54% en mujeres de 21-29 años de edad Global * 14 genotipos de VPHs-AR Modificado a partir de la referencia 2 y el 9% en las mujeres de 70 años de edad y mayores. El riesgo VPHs-AR: VPHs de alto riesgo. absoluto de neoplasia intraepitelial cervical prevalente de grado 2 o superior (CIN2+) entre todas las mujeres con ASCUS fue del Tabla 3: Prevalencia del VPH en mujeres con resultados NLIC en la citología en función 5% (Intervalo de Confianza (IC) del 95%: 4-6). El riesgo de CIN2+ de la edad. 8

ráFico

Thomas C. Wright1 Mark H. Stoler2 Catherine M. Behrens3 Raymond Apple3 Columbia University Medical Center. Nueva York, NY, EEUU. 2 Departamento de Patología, Universidad de Virginia. Charlottsville, VA., EEUU. 3 Roche Molecular Diagnostics. Pleasanton, CA., EEUU 1

THENA global de los VPHs-16 y -18 fue del 1,0% y 0,5%, respectivamente. La prevalencia de todos los VPHs-AR, así como de los VPHs-16 y -18, disminuyó con la edad (véase la Tabla 3). El riesgo absoluto estimado de CIN2+ y CIN3+ varió considerablemente en función de la presencia o no de VPHs-AR (véase la Tabla 4).2 Por ejemplo, en las mujeres de 30 años de edad y mayores con NLIC y negativas para VPHs-AR, la estimación ajustada por el sesgo de verificación del riesgo absoluto de CIN2+ fue del 0,8%. Este riesgo aumentó hasta el 13,6% en las mujeres positivas para el VPH-16. El riesgo para las mujeres positivas para el VPH-18 ocupó una posición intermedia entre el de las mujeres positivas para el VPH-16 y el de las mujeres positivas para los otros 12 genotipos de VPHs-AR. Riesgo Estimado % e (IC 95%) CIN2+

CIN3+

1,2 (0,6-1,8) 0,8 (0,3-1,5) 6,1 (4,9-7,2)

0,5 (0,3-0,9) 0,3 (0,02-0,7) 4,1 (3,1-5,0)

Global Negativas para VPHs-AR Positivas para VPHs-AR (14 genotipos) Positivas para VPHs-AR (12 genotipos) Positivas para VPH-16

4,6 (3,5-5,7)

2,4 (1,6-3,3)

13,6 (9,5-18)

11,7 (7,9-15,8)

Positivas para VPH-18

7,0 (2,9-11,9)

5,7 (1,7-9,9)

Modificado a partir de la referencia 3 IC: intervalo de confianza; CIN2+: neoplasia intraepitelial cervical de grado 2 o superior; CIN3+: neoplasia intraepitelial cervical de grado 3 o superior; VPHs-AR: VPHs de alto riesgo.

Tabla 4: Riesgo estimado de CIN prevalente, ajustado por el sesgo de verificación, en mujeres de 30 años de edad y mayores con citología normal.

DISCUSIÓN

Estos hallazgos validan claramente el rendimiento de la prueba de detección del VPH para cobas® como prueba de triaje para mujeres de 21 años de edad y mayores con ASCUS y como prueba complementaria para orientar el manejo clínico de mujeres de 30 años de edad y mayores con resultados NLIC en la citología. En las mujeres con ASCUS, la prueba de detección del VPH para cobas® tiene un rendimiento equivalente a la HC2® pero ofrece la ventaja adicional de incluir el genotipado para los VPHs-16 y -18. En las mujeres con ASCUS positivas para el VPH-16, se calculó un riesgo absoluto del 32% de tener lesiones CIN2+ prevalentes. De modo similar, los hallazgos evidencian la utilidad clínica del genotipado de los VPHs-16 y -18 en mujeres de 30 años de edad y mayores con citología NLIC. En esta población, el riesgo absoluto de CIN 2+ fue del 13,6% para las mujeres positivas para el VPH-16 frente a tan sólo un 4,6% para las mujeres positivas para los otros

12 genotipos de VPHs-AR. Los hallazgos del ATHENA respaldan el uso de pruebas de genotipado del VPH en el cribado de mujeres de 30 años de edad y mayores.5 Ventajas de la plataforma usada La prueba de detección del VPH para cobas® ofrece varias ventajas importantes. La primera es el alto nivel de automatización de la plataforma, lo cual ofrece un beneficio significativo al laboratorio. Sin embargo, desde una perspectiva clínica, la principal ventaja es el genotipado simultáneo de los VPHs-16 y -18, eliminando con ello los retrasos mientras se espera la realización de una prueba de genotipado refleja en mujeres positivas para VPHs‑AR así como el coste que implica ejecutar una segunda prueba PCR y la posibilidad de no tener muestra residual suficiente para realizar el genotipado. Indicaciones clínicas actuales en los Estados Unidos Según las Directrices de Consenso de 2006 de la Sociedad Americana de Colposcopia y Patología Cervical (American Society for Colposcopy and Cervical Pathology [ASCCP]) y las directrices más recientes del Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos (American College of Obstetricians and Gynecologists [ACOG]), la prueba de detección de VPHs-AR constituye el método preferido para el manejo de mujeres con ASCUS cuando se utiliza la citología en fase líquida o cuando existe la posibilidad de recoger una segunda muestra para la realización de una prueba de detección de VPHs-AR durante el cribado.6,7  Las mujeres positivas para VPHs-AR se derivan a colposcopia mientras las negativas para VPHs-AR entran en un programa de seguimiento con pruebas de repetición. Basándonos en la comparación directa entre la prueba de detección del VPH para cobas® y la HC2® en mujeres con ASCUS, podemos confiar en que la primera rendirá conforme a las recomendaciones. Hasta la fecha, no existen recomendaciones en los Estados Unidos respecto al uso del genotipado de los VPHs-16 y/o -18 en mujeres con ASCUS. En base principalmente al estudio de Kaiser Portland Oregon de Khan y cols., las Directrices de Consenso de 2006 de la ASCCP reconocieron que una de las posibles opciones para el manejo de mujeres de 30 años de edad y mayores con citología NLIC pero positivas para VPHs-AR era el genotipado de los VPHs-16 y -18.5,8  Aplicando este método, las mujeres positivas para los VPHs16 y/o -18 deben derivarse a colposcopia; a las mujeres positivas para alguno de los otros 12 genotipos de VPHs-AR, se repetirán la citología y la prueba de detección de VPHs-AR transcurridos 12 meses. Este método también ha sido recomendado por el ACOG. Los datos del ensayo ATHENA respaldan esta recomendación y, puesto que se obtiene información de genotipado cuando se utiliza la prueba de detección del VPH para cobas®, es probable que se generalice más el uso del genotipado en los Estados Unidos.

Referencias: 1. FDA. cobas® HPV Test - P100020. http://wwwfdagov/MedicalDevices/ProductsandMedicalProcedures/DeviceApprovalsandClearances/Recently-ApprovedDevices/ucm254518htm 2011. 2. Wright TC y cols. Evaluation of HPV-16 and HPV-18 Genotyping for the Triage of Women With High-Risk HPV+ Cytology-Negative Results. Am J Clin Pathol 2011;136:578-86. 3. Stoler MH y cols. High-risk human papillomavirus testing in women with ASC-US cytology: results from the ATHENA HPV study. Am J Clin Pathol 2011;135:468-75. 4. Wright TC y cols. The ATHENA human papillomavirus study: design, methods, and baseline results. Am J Obstet Gynecol 2012;206(1):46e1-46e11. [Epub 2011 Jul 22]. 5. ASCCP. HPV Genotyping - Clinical Update. 2009:http://www.asccp.org/pdfs/consensus/clinical_update_20090408.pdf. 6. Wright TC y cols. 2006 consensus guidelines for the management of women with abnormal cervical cancer screening tests. Am J Obstet Gynecol 2007;197:346-55. 7. ACOG Practice Bulletin no. 109: Cervical cytology screening. Obstet Gynecol 2009;114:1409-20. 8. Khan MJ y cols. The elevated 10-year risk of cervical precancer and cancer in women with human papillomavirus (HPV) type 16 or 18 and the possible utility of type-specific HPV testing in clinical practice. J Natl Cancer Inst 2005;97:1072-9. 9

criBado Y TRIAjE del vph CRIBADO PRIMARIO DEL VPH CON TRIAJE POR P16/KI67 – SE DEFINE UN NUEVO ESTÁNDAR Con un alto grado de confianza, ensayos controlados aleaPap neg. VPH pos. torizados (ECAs) grandes, meta-análisis de estos ECAs y n=427 un meta-análisis de estudios de cohortes han confirmado que las pruebas de detección del VPH son más sensibles 25,5% 74,5% para la detección de CIN2+ y CIN3+ que la citología.1,2 En efecto, a diferencia de la citología, no hubo ningún DS pos. DS neg. indicio de heterogeneidad entre estudios para las pruebas n=109 n=318 de detección del VPH y la sensibilidad no estuvo afectada por la edad. Además de la elevada sensibilidad para la neoplasia intraepitelial cervical de grado 3 (CIN3) y el cáncer 68,8% 31,2% 99,1% 0,9% (CIN3+), el valor predictivo negativo excepcionalmente alto constituye otra ventaja de las pruebas de detección NoHGCIN CIN2+ NoHGCIN CIN2+ del VPH. Por lo tanto, el cribado del VPH identificará con n=75 n=34 n=315 n=3 una precisión altísima a la minoría de mujeres a riesgo de tener o desarrollar una CIN3+, a la vez que prácticamente CIN2+: neoplasia intraepitelial cervical de grado 2 o superior; DS neg: tinción dual negativa; DS pos: tinción dual positiva; VPH pos: VPH positivo; NoHGCIN: sin neoplasia intraepitelial cervical de excluye cualquier riesgo para la mayoría de las participan- alto grado; Pap neg: Papanicolaou negativa. tes negativas para el VPH, con una fiabilidad que no tiene Figura 1: Triaje de los casos Pap-negativos, VPH-positivos mediante tinción dual (DS) parangón en la oncología. de p16/Ki-67. Sin embargo, uno de los problemas todavía no resueltos de los programas de cribado del VPH es la falta de un más del 90% de la población objetivo, y el cumplimiento algoritmo óptimo para identificar los casos de CIN3+ con los itinerarios oscilaba entre el 79% para VPH+/Pap- y entre las mujeres con resultados positivos en la prueba el 91% para VPH+/Pap+. de detección del VPH. En conjunto, durante los cinco primeros años, se diagEn los programas de cribado primario basados en una comnosticaron más de 150 casos de CIN3+, incluyendo 15 binación de citología y pruebas de detección del VPH, las casos de adenocarcinoma in situ y 19 cánceres de cuello mujeres con una citología normal pero resultados positivos uterino invasivos. El grupo más importante de 98 casos para un VPH de alto riesgo (AR) tienen un riesgo del 7% de tener de CIN3+ comprendía las mujeres con citologías de 3 una CIN3+ subyacente. Existen varias opciones de manejo: Papanicolaou normales pero resultados positivos en la HC2 en el momento de entrar en el programa. Cómo identificar los casos de CIN3 en mujeres Sin embargo, nuestro algoritmo de 2006 para Pap neg./VPH positivas para VPHs-AR en los programas de cribado pos. consistente en una repetición de la citología transi) colposcopia inmediata curridos 6 meses y una repetición de la HC2 y la citología ii) repetir la citología de Papanicolaou y/o la prueba de detección transcurridos 12 meses resultó ser subóptimo. En más de 50 del VPH transcurridos 6-18 meses casos de CIN3+, incluyendo cinco casos de cáncer de cuello uterino invasivo, el diagnóstico se retrasó 12 meses o más y iii) realizar un triaje de los resultados VPH-positivos con genotipado del VPH, pruebas de detección de ARNm o E6/E7 iv) nuevos marcadores moleculares para detectar un riesgo subyacente o alto de progresión a CIN3+ DS p16 / Ki67 En febrero de 2006, Deutsche BKK, una aseguradora médica alemana, cambió su programa de cribado primario positivo negativo para el cáncer de cuello uterino en la región de Wolfsburg para mujeres de 30 años de edad y mayores, sustituyendo VPH pos. Pap neg. la citología anual de Papanicolaou con una combinación Pap y VPH de citología de Papanicolaou y prueba de detección del tras 12 meses Colposcopia VPH cada cinco años. Este primer proyecto piloto alemán se estableció con el objetivo de evaluar la viabilidad y la Pap pos. aceptación del cribado primario del VPH bajo condiciones Pap neg. VPH pos. rutinarias fuera de los ensayos controlados aleatorizados. VPH neg. Se trata de un proyecto de cribado organizado con bases de datos centrales de la población objetivo y un registro Pap y VPH de todas las participantes. A las afiliadas que todavía no tras 5 años participan en el programa se les envían cartas de invitación dual. VPH pos: VPH positivo; Pap neg: Papanicolaou y a las pacientes que no siguen unos itinerarios definidos se DS: tinción negativa; Pap pos: Papanicolaou positiva. les envían cartas informándoles de los riesgos potenciales. En febrero de 2011, se había incluido a casi 20.000 mujeres, Figura 2: Algoritmo para los casos VPH-positivos/Pap-negativos. 10

K. Ulrich Petry Frauenklinik im Klinikum Wolfsburg. Alemania.

el cumplimiento de las derivaciones a colposcopia no fue tan bueno como en las mujeres con derivación inmediata. El proyecto piloto se acompañó de distintos ensayos cuya finalidad era identificar la mejor estrategia de triaje para las participantes VPH+.

el ensayo de triaje y, de éstas, 108 (25,4%) obtuvieron un resultado positivo en la citología basal con tinción dual de p16/Ki-67.

La sensibilidad de la prueba de DS para la detección de CIN2+ confirmada mediante biopsia durante el La citología con tinción dual de p16 y Ki-67 resultó ser seguimiento preliminar fue del 91,9% para CIN2+ una prueba de triaje más eficiente que el genotipado (34/37 casos) y del 96% para CIN3+ (27/28 casos). La especificidad fue del 82,1% para CIN2+ en la biopsia del VPH o la colposcopia inmediata. y del 76,9% para CIN3+.4 La detección simultánea de la sobreexpresión de p16, una proteína reguladora del ciclo celular que induce el En febrero de 2011, se prorrogó el proyecto piloto otros paro del mismo bajo condiciones fisiológicas normales, cinco años pero se cambió el itinerario de las pacientes y la expresión de un marcador de proliferación como VPH pos./Pap neg., pasándolas al triaje con p16/Ki-67. Este Ki-67 dentro de la misma célula epitelial cervical puede cambio incrementará el número de derivaciones inmeutilizarse como marcador indirecto de la desregulación del diatas a colposcopia del 1% al 2,2% pero reducirá la tasa ciclo celular mediada por infecciones transformantes por global de derivación del 3,7% al 2,7%. Además, permitirá el VPH. Esta aproximación independiente de la morfología diagnosticar sin demora a casi todos los casos de CIN3+. basada en biomarcadores ya ha mostrado que posibilita Aunque el estándar Wolfsburg 2011 parece casi perfecto un triaje eficiente de resultados ambiguos o ligeramente para detectar patologías prevalentes subyacentes, se espera que un nuevo ensayo pueda revelar si el genotipado anómalos en la citología de Papanicolaou. En el proyecto de Wolfsburg, 425 mujeres reclutadas en o la expresión de p16/Ki67 son predictores mejores del 2007/2008 con resultados negativos en la citología y desarrollo de lesiones CIN3 a lo largo de un periodo de positivos para el VPH en el cribado fueron incluidas en seguimiento de cinco años.

Panel A: Tinción Dual (DS) negativa en una biopsia

Panel C: DS positiva en una citología

Panel B: Tinción Dual positiva en una biopsia Figura 3. Criterios para una Tinción Dual positiva de p16/Ki67. Las tinciones son positivas cuando se puede identificar una o varias células epiteliales cervicales con tinción marrón del citoplasma (p16) Y tinción roja del núcleo (Ki 67) en la misma célula. La tinción puede utilizarse en una biopsia (panel B) o en una citología (panel C). Las tinciones de color marrón o rojo en células distintas son normales en la metaplasia (panel A). Las tinciones duales positivas indican un alto riesgo de patología independientemente de la interpretación morfológica.

Referencias: 1. Arbyn M y cols. Trials comparing cytology with human papillomavirus screening. Lancet Oncol 2009;10(10):935-6. 2. Cuzick J y cols. Overview of the European and North American studies on HPV testing in primary cervical cancer screening. Int J Cancer 2006;119(5):1095-101. 3. Petry KU y cols. Inclusion of HPV testing in routine cervical cancer screening for women above 29 years in Germany: results for 8466 patients . Br J Cancer 2003;88:1570-7. 4. Petry KU y cols. Triaging Pap cytology negative, HPV positive cervical cancer screening results with p16/Ki-67 Dual-stained cytology. Gynecol Oncol 2011;121(3):505-9. [Epub 2011 Mar 21].

11

Claudia Nascimento1 Hugo De Vuyst2 1 London School of Hygiene & Tropical Medicine, Departamento de Enfermedades Infecciosas y Tropicales. Londres, Reino Unido.

Agencia Internacional de Investigación sobre el Cáncer. Lyon, Francia.

2

PREVALENCIA Y DISTRIBUCIÓN DE TIPOS DEL VPH EN EL CARCINOMA Y LA NEOPLASIA INTRAEPITELIAL DE LA VULVA Y LA VAGINA: UN META-ANÁLISIS

L

 os carcinomas de la vulva y de la vagina son neoplasias  ginecológicas relativamente raras. Las tasas de incidencia más altas se reportan en poblaciones europeas y norteamericanas.1 La mayoría de los carcinomas vulvares y vaginales son carcinomas escamosos celulares (CECs). En términos histopatológicos, los CECs de la vulva se agrupan en dos entidades diferenciadas caracterizadas por una patogénesis distinta: las variantes pobremente diferenciadas, es decir, las variantes verruciformes y basaloides, que a menudo se detectan en mujeres relativamente jóvenes (35-65 años), y la variante queratinizante bien diferenciada, que suele manifestarse en los grupos de mayor edad (>65 años).2,3 Las lesiones precursoras del carcinoma vulvar no son análogas a sus homólogas en el cuello uterino. La neoplasia intraepitelial vulvar (VIN) de grado 1 es poco habitual y hace poco se eliminó de la clasificación VIN, mientras las VIN de grado 2 y 3 son las lesiones precursoras probables de las variantes pobremente diferenciadas del CEC. A diferencia de la vulva, los CECs de la vagina suelen ser carcinomas moderadamente diferenciados precedidos por lesiones intraepiteliales vaginales (VAIN) de grados 1 a 3.4  Al menos en algunos casos, la infección por el VPH ha sido identificada como causa del carcinoma de la vulva y de la vagina, aunque la mayoría de los estudios disponibles son pequeños y sugieren, contrastando con la presencia universal del VPH en los carcinomas cervicales, una heterogeneidad sustancial en términos de su diagnóstico histológico.5 Tipo de VPH

Se cree que las vacunas profilácticas frente a los VPHs16/-18 impactarán en la prevención de los carcinomas anogenitales relacionados con el VPH en localizaciones distintas el cuello uterino.6 Llevamos a cabo una revisión sistemática de la literatura publicada en los cinco continentes para dilucidar la distribución global y de tipos específicos de ADN del VPH en los casos de carcinoma de la vulva y vagina y sus posibles lesiones intraepiteliales precursoras. Fueron incluidos 63 estudios, procediendo la mayoría de ellos (52/63 [82%]) de América del Norte y Europa Occidental. El presente meta-análisis muestra que se detecta ADN del VPH en un subgrupo importante de carcinomas vulvares (40,4%) y en un porcentaje aún mayor de carcinomas vaginales (69,9%) (Tabla 1). Estos porcentajes son claramente inferiores a los observados en el carcinoma cervical (90-100%),7 para el cual la infección por el VPH se considera una causa necesaria, y en el carcinoma anal (84,3%).8 En contraste, y coincidiendo con informes anteriores publicados en la literatura, hubo una diferencia marcada en la prevalencia global del VPH en función de las variantes histológicas del CEC vulvar. Así, pudo detectarse ADN del VPH en la mayoría de los CECs verruciformes/basaloides (69%) pero sólo en el 13% de los CECs queratinizantes (datos no mostrados). Entre las neoplasias intraepiteliales de alto grado de la vulva (VIN2/3, 85,3%) y de la vagina (VAIN2/3, 90,1%), la prevalencia del VPH fue similar a las lesiones precursoras

VIN1 (N=90) (%)

VIN2/3* (N=1.061) (%)

Carcinoma vulvar (N=1.873) (%)

VAIN1 (N=107) (%)

VAIN2/3 (N=191) (%)

Carcinoma vaginal (N=136) (%)

Cualquiera

67,8

85,3

40,4

100,0

90,1

69,9

-16

9,8

71,9

32,2

23,4

57,6

53,7

-18

0,0

5,0

4,4

7,5

6,9

7,6

-6

22,4

3,0

2,0

0,0

4,8

3,4

-11

9,0

0,6

0,1

0,0

0,0

1,1 *Excluye VIN no especificada (N=46)

Tabla 1: Prevalencia global del VPH y de los tipos 16, 18, 6 y 11 del VPH en las lesiones intraepiteliales y el carcinoma de la vulva y vagina en 63 estudios.

12

REVISIÓN correspondientes en el cuello uterino (neoplasia intraepi- En conclusión, aunque la prevalencia de los VPHs-16 y -18 en los carcinomas invasivos de la vulva y de la vagina es telial cervical [CIN] 2/3, 85%).9 muy inferior a la reportada para los carcinomas cervicales Estos hallazgos respaldan la hipótesis de dos entidades invasivos, nuestros datos sugieren que aproximadamente el diferenciadas en el carcinoma de vulva y de vagina: 40% de los carcinomas vulvares y el 60% de los carcinomas una estrechamente asociada al VPH que puede verse vaginales pueden prevenirse mediante vacunas profilácticas precedida, al igual que en el carcinoma cervical, por frente a los VPHs-16/-18. Por motivos que todavía no están una neoplasia intraepitelial detectable de alto grado, claros pero que pueden incluir la influencia de las prácticas y otra, de importancia relativa mayor en la vulva que de cribado cervical sobre la detección de tumores de la en la vagina, que se origina independientemente de la vulva asociados al VPH, estos porcentajes parecen variar existencia de una infección por el VPH. en distintas regiones del mundo. Referencias: 1. Curado MP y cols. Cancer Incidence in Five Continents Vol. IX IARC Scientific Publications 2007 2. Kurman RJ, Toki T, Schiffman MH. Basaloid and warty carcinomas of the vulva. Distinctive types of squamous cell carcinoma frequently associated with human papillomaviruses. Am J Surg Pathol 1993;17(2):133145. 3. Gillison ML, Shah KV. Chapter 9: Role of mucosal human papillomavirus in nongenital cancers. J Natl Cancer Inst Monogr 2003;(31):57-65. 4. Wilkinson EJ, Teixeira MR. Pathology and Genetics of tumours of the breast and female genital organs 2003; 316-325. IARC press. 5. Melbye M, Frisch M. The role of human papillomaviruses in anogenital cancers. Semin Cancer Biol 1998;8(4):307-13. 6. Muñoz N y cols. Impact of human papillomavirus (HPV)-6/11/16/18 vaccine on all HPV-associated genital diseases in young women. J Natl Cancer Inst. 2010;102(5):325-39. [Epub 2010 Feb 5]. 7. Li N y cols. Human papillomavirus type distribution in 30,848 invasive cervical cancers worldwide: Variation by geographical region, histological type and year of publication. Int J Cancer 2011;128:927-35. 8. De Vuyst H y cols. Prevalence and type distribution of human papillomavirus in carcinoma and intraepithelial neoplasia of the vulva, vagina and anus: a meta-analysis. Int J Cancer 2009;124:1626-36. 9. Smith JS y cols. Human papilomavirus type distribution in invasive cervical cancer worldwide: a meta-analysis. Int J Cancer 2003;121:621-32.

EL VPH EN

REGIONES MÁS DESARROLLADAS1 300–

100 IMÁGENES La diapositiva muestra la incidencia específica por edad de estos tres cánceres importantes en las mujeres en función del nivel de desarrollo de la región. En los países desarrollados, donde el cribado cervical se utiliza ampliamente, dominan el cáncer de mama y el cáncer colorrectal y el cáncer de cuello uterino ocupa el 6º lugar o incluso menos en el ranking de tasas de incidencia. La carga de enfermedad en estos países se ha desplazado hacia la patología preinvasiva (CIN2+), una entidad que consume mucho tiempo, esfuerzo y dinero tanto en el sector público como en el privado. En el conjunto de los países en vías de desarrollo, que generalmente no disponen de programas de cribado, el cáncer de cuello

uterino ocupa el 2º lugar entre las mujeres y el 1er lugar en un número importante de países. Es de destacar que el incremento ya es muy alto en los grupos de menor edad y contribuye cerca del 20% del número total de años de vida perdidos por cáncer entre las mujeres de estas poblaciones. Datos recientes han identificado los VPHs-16, -18 y -45 como los tres tipos virales principales responsables del cáncer de cuello uterino en los grupos de menor edad. La media de edad de los casos de cáncer de cuello uterino causados por los VPHs-16, -18 y -45 es 3-5 años inferior a la de todos los casos de cáncer de cuello uterino y varios años menos que los casos relacionados con otros tipos del VPH de alto riesgo.2

Gentileza de: Centro de Información OMS/ICO sobre el VPH y el cáncer de cuello uterino (www.who.int/hpvcentre). Referencias: 1. Ferlay J y cols. GLOBOCAN 2008, Cancer Incidence and Mortality Worldwide. IARC CancerBase No.10; Lyon, France, 2010. 2. de Sanjose S y cols. Lancet Oncology 2010.

200– 150– 100– 50– 0– 0-

100–

15-

40-

45-

50-

55-

Edad

60-

65-

70-

75+

REGIONES MENOS DESARROLLADAS1

90– 80–

tasa por 100.000

ESTIMACIONES MUNDIALES DE LA INCIDENCIA DE CÁNCER DE MAMA, CUELLO UTERINO Y COLORRECTAL EN MUJERES POR EDAD Y NIVEL SOCIOECONÓMICO

tasa por 100.000

250–

70– 60– 50– 40– 30– 20– 10– 0– 0

15

Mama

40

45

50

55

Edad

Colon/recto

60

65

70

75

Cuello uterino

13

CONSORCIO Las acciones y proyectos incluyen: • Mejores prácticas: Una red internacional que comparte mejores prácticas y conocimientos sobre el cáncer de cuello uterino y otras patologías asociadas al VPH.

MUJERES CONTRA EL CÁNCER DE CUELLO UTERINO

http://www.wacc-network.org/wacc2010/forum/ best-practices.php

Carole Schaal Cornillet

www.wacc-network.org

WACC International Foundation. Marsella, Francia.

La Red de Mujeres Contra el Cáncer de Cuello Uterino (Women Against Cervical Cancer [WACC]) es una red internacional de organizaciones voluntarias, instituciones, organizaciones no gubernamentales (ONGs), grupos de pacientes y particulares comprometidos con la lucha contra el cáncer de cuello uterino. Se trata de una iniciativa que pretende mejorar la concienciación sobre el VPH y las patologías cervicales y convertir la prevención del cáncer de cuello uterino en una prioridad máxima tanto de las propias mujeres como de los organismos de salud pública. La Red WACC (www.wacc-network.org) fue lanzada en noviembre de 2008 bajo los auspicios de la Organización de Investigación Europea sobre las Infecciones y Neoplasias Genitales (European Research Organization on Genital Infection and Neoplasia [EUROGIN]). Como tal, fue creada por expertos clínicos que lideran el campo del cáncer del cuello uterino – y que la siguen guiando – quienes a su vez pueden recurrir a las competencias de otros expertos en salud pública, educación y gestión de proyectos para avanzar en su trabajo. La WACC actualmente incluye a más de 70 asociaciones afiliadas de unos 30 países alrededor del mundo. La comunidad reúne a más de 580.000 miembros y sigue creciendo. En total, se puede llegar a unos 50 millones de mujeres y pacientes a través de distintos medios informativos.

• Premios y becas: Apoyo a la educación sobre el VPH o proyectos de prevención del cáncer de cuello uterino. http://www.wacc‑network. org/wacc2010/forum/wacc2010_award.php

• Encuestas internacionales: La WACC organiza actualmente la segunda edición de su encuesta Voz de las Mujeres para conocer mejor las necesidades de información de las mujeres. http://www.wacc-network.org/survey.php

• Congresos: Iniciación o participación en congresos internacionales o regionales de interés. http://www.wacc-network.org/wacc2011/forum/ wacc2011_presentation.php

• Testimonios: Con el tema del silencio y la estigmatización, la WACC invita testimonios de supervivientes del cáncer de cuello uterino o de cualquier otra persona que haya sido tocada por la infección por el VPH. • Proyectos nuevos. La Red sigue trabajando para promover intercambios, federar y aunar fuerzas, formar y proporcionar información basada en evidencias a organizaciones sanitarias y grupos de pacientes de cualquier procedencia. Sigue habiendo demasiada distancia entre los avances en el campo científico y el sufrimiento que experimentan millones de mujeres alrededor del mundo.

Dr. John Sellors (17 de julio de 1946 – 31 de diciembre de 2011) fue un médico de familia vocacional. Las personas más importantes para él fueron su esposa Connie, con quien llevaba casado 41 años, sus dos hijos y cinco nietos. En su trayectoria como investigador, pasó de investigar enfermedades de transmisión sexual como director de la unidad de medicina de familia de la Universidad McMaster, Hamilton, a ser supervisor médico del PATH, donde desempeñó un papel crucial en el desarrollo de nuevas alternativas para el cribado del cáncer de cuello uterino, sobre todo para países de renta media y baja. John "llenaba el mundo alrededor suyo con alegría, un contagioso sentido del humor suavizaba sus facetas más serias y una profunda preocupación por sus semejantes le motivaba en su vida profesional ". Alex Ferenczy dijo que "John era uno de mis ídolos en Canadá!" Laurie Elit

14

CÁNCERES RELACIONADOS CON EL VPH EN EL ESTUDIO ESTADOUNIDENSE DE EMPAREJAMIENTO DE CÁNCER CON TRASPLANTES Margaret M. Madeleine Programa de Epidemiología, Fred Hutchinson Cancer Research Institute. Seattle, WA, EEUU.

E

 l Estudio Estadounidense de Empa rejamiento de Cáncer con Trasplantes (US Transplant Cancer Match Study) pareó el registro nacional de trasplantes de órganos (Registro Científico Estadounidense de Receptores de Trasplantes [US Scientific Registry of Transplant Recipients]) con 13 registros de cáncer estatales y locales. Este estudio, financiado por el Instituto Nacional del Cáncer (National Cancer Institute [NCI]) fue dirigido por el Dr. Eric Engels, y hace poco se publicaron sus resultados más destacados.1 Según este estudio, en conjunto y coincidiendo con estudios anteriores, en los receptores de trasplantes de órganos sólidos, el riesgo de cáncer se multiplica aproximadamente por dos (razón de incidencia estandarizada, RIE). También se observó un incremento sustancial del riesgo de cánceres asociados a patógenos como linfoma no Hodgkin (LNH) (RIE 7,5), cáncer hepático (RIE 11,6) y sarcoma de Kaposi (SK) (RIE 61,5) en los receptores de trasplantes de órganos (RTO) al compararse con la población general. Aunque otros estudios han examinado el riesgo de cáncer después de un trasplante de órgano, este estudio ha sido el más grande realizado hasta la fecha, con datos de seguimiento de 175.732 receptores de trasplante de pulmón, riñón, hígado y corazón. Al ser el VPH una causa importante de cánceres relacionados con patógenos, decidimos estudiar en mayor profundidad el riesgo de patologías relacionadas con el VPH, incluyendo el diagnóstico de cáncer de cuello uterino in situ en los registros para los cuales se disponía de información recogida entre 1973 y 1995. Para otras localizaciones, incluyendo el cáncer in situ e invasivo de ano, pene, vagina y vulva, así como el cáncer invasivo de cuello uterino y orofaringe, se recogieron datos entre 1973 y 2008 o incluso después. Comparado con el riesgo en la población general, la RIE fue mayor para el desarrollo de un cáncer in situ relacionado con el VPH entre los receptores de trasplantes que de un cáncer invasivo, considerando cada una de las localizaciones tumorales (Tabla 1).

Concretamente, en el caso de los cánceres in situ, hubo un aumento de tres veces del riesgo de cáncer de cuello uterino, de 10 a 12 veces del riesgo de cáncer de vagina y ano, y de 20 veces del riesgo de cáncer de vulva y pene. Las RIEs para los cánceres invasivos oscilaron entre 1,0 (ningún aumento del riesgo) para el cáncer de cuello uterino, el cáncer relacionado con el VPH más común en la población general, y un máximo de 7,4 (intervalo de confianza (IC) del 95%: 5,6-9,5) para el cáncer de vulva, que es raro en la población general.

Localización

n

RIE

IC 95%

Cuello uterino

67

3,3

(2,6; 4,2)

Vagina

29

10,6

(7,1; 15,2)

Ano

46

11,9

(8,7; 15,8)

Vulva

238

20,3

(17,8; 23,0)

Pene

53

20,3

(15,2; 26,6)

45

1,0

(0,8; 1,4)

Vagina

7

2,4

(0,9; 4,8)

Ano

88

5,7

(4,6; 7,0)

Vulva

56

7,4

(5,6; 9,5)

22

4,1

(2,6; 6,3)

106

2,0

(1,6; 2,4)

Cánceres in situ

Cánceres invasivos

Cuello uterino

Pene Orofaringe

a

a

La localización ‘orofaringe’ incluye la lengua, las amígdalas y otras localizaciones orofaríngeas.

RIE: razón de incidencia estandarizada.

Tabla 1: Razones de incidencia estandarizadas para cánceres relacionados con el VPH, US Cancer Match Study. Nota: El hecho de que el riesgo de cáncer de cuello uterino no esté aumentado entre los receptores de trasplantes respecto a la población general (RIE=1,0) puede deberse al cribado cervical, en el que también participan las receptoras de transplantes y que es una opción preventiva no aplicable a las otras localizaciones tumorales.

En datos no mostrados aquí, también estimamos la tasa de incidencia (TI) para comparar riesgos específicos de la población de trasplantados. Observamos que las elevadas tasas de carcinoma vulvar in situ (VIS) fueron máximas para los trasplantes con el nivel más alto de inmunosupresión (corazón/pulmón) y mínimas para los trasplantes con el nivel más bajo de inmunosupresión (hígado) (TI de 120,5 para el corazón y 49,1 para el hígado); se encontró un patrón similar para el cáncer de vulva invasivo (TI de 42,3 para el corazón y 5,1 para el hígado). También cabe señalar que la distribución de órganos trasplantados entre los pacientes con cáncer de orofaringe sugiere que el riesgo de cáncer puede ser mayor entre los receptores de un trasplante hepático (TI 36,7) que entre los receptores de otros trasplantes (riñón, TI 6,9). Curiosamente, la mediana de edad en el momento de realización del trasplante difirió en menos de cinco años a partir de la edad de diagnóstico para el cáncer de cuello uterino in situ comparado con el cáncer de cuello uterino invasivo (medianas de edad, 39 y 43 años), lo que contrasta con un valor de 9-9,5 años entre las medianas de edad para el cáncer de vulva y ano in situ e invasivo en el momento del diagnóstico (VIS: 42 comparado con el carcinoma vulvar invasivo (VINV): 51; carcinoma anal in situ (AIS): 43,5 comparado con el carcinoma anal invasivo (AIV): 53). La información sobre los cánceres relacionados con el VPH después del trasplante puede ser de especial utilidad para potenciar los programas de cribado para identificar a las personas con más riesgo dentro de esta población de alto riesgo. También existen pistas potenciales para comprender el papel del sistema inmunitario en el cáncer relacionado con el VPH, ya que los fármacos inmunosupresores utilizados por los RTO para asegurar la supervivencia del injerto pueden señalar mecanismos específicos de inmunosupresión que o bien pueden evitarse o monitorizarse estrechamente.

Referencias: 1. Engels EA y cols. Spectrum of cancer risk among US solid organ transplant recipients: The Transplant Cancer Match Study. J Am Med Assoc 2011;306:1891-1901. 15

agenda internacional Barcelona, España 7-10 Julio 2012 22nd Biennial Congress of European Association for Cancer Research Lugar: Centre Convencions International Barcelona E-mail: [email protected] Web: www.eacr.org

Praga, República Checa 8-11 Julio 2012 EUROGIN 2012 Lugar: Prague Congress Centre E-mail: [email protected] Web: www.eurogin.com/2012

Hong Kong, China 13-15 Julio 2012 AOGIN 2012 Lugar: Cheung Kung Hai Conference Centre, University of Hong Kong E-mail: [email protected] Web: www.aogin.com

Singapur, Singapur 19-22 Julio 2012 16th World Congress on Controversies in Obstetrics, Gynecology and Infertility (COGI) Lugar: Fairmont Singapore & Swissôtel The Stamford E-mail: [email protected] Web: www.congressmed.com/cogi16/

Roma, Italia 7 -12 Octubre 2012 FIGO 2012 Lugar: Fiera di Roma E-mail: figo2012secretariat@ triumphgroup.it Web: www.figo2012.org

Lisboa, Portugal

Praga, República Checa

8-11 Noviembre 2012 17th World Congress on Controversies in Obstetrics, Gynecology & Infertility (COGI) Lugar: A confirmar E-mail: [email protected] Web: www.congressmed.com/ cogilisbon/

San Juan, Puerto Rico 30 Nov 2012 - 6 Dec 2012 28th International Papillomavirus Conference & Clinical and Public Health Workshop Lugar: Puerto Rico Convention Centre E-mail: [email protected] Web: www.hpv2012pr.org

Paris, France 26-30 Mayo 2013 18th International Congress of Cytology Lugar: Palais des Congrès E-mail: [email protected] Web: www.cytologyparis2013.com

5-7 Septiembre 2013 6th European Congress of the European Federation for Colposcopy Lugar: Prague Congress Centre E-mail: [email protected] Web: www.e-f-c.org

Bruselas, Bélgica 19-23 Septiembre 2013 10th Congress of the European Society of Gynecology Lugar: Square Meeting Centre E-mail: [email protected] Web: www.seg2013.com

Seattle, Washington 20-25 Agosto 2014 The 29th International Papillomavirus Conference Lugar: A confirmar E-mail: hpv2014@ conferencesolutionsInc.com Web: www.hpv2014.org

Curso virtual sobre la prevención del cáncer de cuello uterino • Un curso virtual sobre prevención del cáncer de cuello uterino de 15 horas de duración organizado por el ICO • Con el aval científico de: FIGO, UICC, IARC, Centro de Información OMS/ICO sobre VPH, y Elsevier • Con la participación de la OMS • Disponible gratuitamente en todo el mundo en inglés, español o francés • Para más información, visite www.e-oncologia.org o escriba a [email protected] • Inscripciones para la próxima edición directamente desde a través la web con el código HPVTTD1000 Una oportunidad para ser tutor reconocido por la FIGO y el ICO. Los tutores aprobados podrán ofrecer ediciones posteriores del curso a miembros de sus sociedades profesionales locales, grupos colaboradores y estudiantes o grupos profesionales interesados en cada país.

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