NEUROENDOKRYNOIMMUNOLOGIA W MEDYCYNIE PROWADZĄCY: Prof. Nadzieja Drela Dr Magdalena Markowska Prof. Krystyna Skwarło-Sońta Dr Paweł Majewski Rok akad. 2014/2015 Semestr zimowy, czwartek, 8.30-10.00

Rola regulacji neuroendokrynowej w utrzymaniu homeostazy w układzie odpornościowym w warunkach niezależnych i zależnych od aktywacji antygenowej Układ nerwowy

Nadzieja Drela Zakład Immunologii [email protected]

Homeostaza Układ odpornościowy

Układ endokrynowy

Komórki efektorowe i główne cechy odporności Odpornośd wrodzona

Odpornośd nabyta

Odpowiedź humoralna

Odpowiedź komórkowa

 Szybka

 Rozwija się powoli

 Receptory dla antygenów nie zmieniają się w ciągu życia, a ich specyficzność jest ograniczona

 Receptory dla antygenów wykształcają się wielokrotnie w ciągu życia i wykazują bardzo dużą specyficzność

 Nie pozostawia pamięci

 Pozostawia pamięć

Rodzaje odporności i ich elementy składowe Układ odpornościowy

Odpornośd wrodzona

Komórki

Czynniki humoralne

Odpornośd nabyta

Komórki

Czynniki humoralne

Cecha

Odpornośd wrodzona Odpornośd nabyta

Czas reakcji

Minuty, godziny

dni

Swoistośd

Swoista dla cząsteczek związanych z patogenami

Swoista dla epitopów antygenowych

Różnorodnośd

Ograniczona liczba receptorów nie ulegających zmianom w czasie życia. Takie same na komórkach określonego typu.

Bardzo duża liczba różnych receptorów. Różna swoistośd receptorów w obrębie komórek tego samego typu.

Pamięd immunologiczna

Brak

Powstaje przy każdej odpowiedzi immunologicznej

Rozpoznawanie własne/obce

Doskonałe: w organizmie gospodarza nie występują cząsteczki charakterystyczne dla patogenów

Bardzo dobre, ale czasami powstają błędy, których skutkiem mogą byd choroby autoimmunizacyjne

Rozpuszczalne składniki w Peptydy i białka o aktywności Przeciwciała przeciwbakteryjnej (cytokiny) krwi i tkankach Główne typy komórek

Fagocyty (monocyty, makrofagi, neutrofile), komórki NK, komórki dendrytyczne

Limfocyty T, limfocyty B, komórki prezentujące antygen

Hematopoeza

KM KD

Mo

MKP

KD LKP

KM - komórka macierzysta

NK

Pro-G/M

LiTh

Ne Pro-Eo

LiTc

Eo Pro-Ba

Pro-T

LiTreg

Ba Me

LiB

płytki E

Pro-E

Pro-B

MKP - mieloidalna komórka progenitorowa LKP - limfoidalna komórka progenitorowa Pro – komórki progenitorowe

Mechanizmy odporności wrodzonej (nieswoistej) : stan zapalny

Stan zapalny

R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY ,,Immunology”2003

LIPOPEPTYDY BAKTERYJNE

KWAS LIPOTEJCHOWY BAKTERII G+

BIAŁKA PASOŻYTÓW ZWIAZANE Z GPI

LPS TLR4

PEPTYDOGLIKANY

TLR1

TLR2

TLR4

ZYMOZAN GRZYBÓW TLR6

TLR2

FLAGELLINA BAKTERYJNA

TLR2 TLR5

TLR7

TLR8 TLR9

TLR3

uracyl ssRNA rich dsRNA ssRNA CpG DNA

ENDOSOM

Rys. E. Kozłowska

JĄDRO KOMÓRKOWE

Skutki aktywacji komórek odporności wrodzonej z udziałem TLR

Mechanizmy odporności nabytej (swoistej)

Typy odpowiedzi w odporności nabytej

Odpowiedź humoralna

B

Odpowiedź komórkowa Tc

Th

Cytotoksyczność

Produkcja cytokin Produkcja przeciwciał Rys. N.Drela, wg J.Kuby

Treg Supresja

Schemat rozwoju odporności nabytej PRR KPA

antygeny

Th

Tc

Th

Odpowiedź komórkowa Odpowiedź humoralna

BCR B Rys. N.Drela

TCR

aktywowany

TCR

przeciwciała

Różnicowanie i funkcje limfocytów T w odporności nabytej PRR

Hamowanie reakcji odpornościowej

KPA białko MHC antygen cytokiny

receptor dla antygenu

Th

Odpowiedź komórkowa

Udział w obronie przed bakteriami i wirusami

cytokiny

cytokiny

Th1

IFN-g IL-2 TNF-b

IL-4 IL-5 IL-10 IL-13

Th2

Treg

Odpowiedź humoralna Udział w obronie przed robakami pasożytniczymi Rys. N.Drela

Równowaga Th1/Th2

Choroby autoimmunizacyjne Th1-zależne, odrzucanie Th1 przeszczepu

Alergia, choroby autoimmunizacyjne Th2-zależne

Th2

Rys. N.Drela

Neuroendokrynowa regulacja rozwoju układu odpornościowego

Neuroendokrynowa regulacja odpowiedzi immunologicznej

R.E Brown, Neuroendocrinology

Neuroendokrynowa regulacja odpowiedzi immunologicznej: klasyczny schemat roli HPA

Zakharova A.L. 2009

Cytokiny regulują syntezę hormonów przysadki

R.E. Brown, Neuroendocrinology

Wpływ hormonów i neuropeptydów na układ odpornościowy w przebiegu ontogenezy

Czynniki egzogenne o przedłużonym działaniu

Zakharova A.L. 2009

Interakcje czynników humoralnych w rozwoju tymocytów Brak grasicy: to nie tylko supresja odpowiedzi immunologicznej, ale zahamowanie syntezy hormonów przez przysadkę i inne gruczoły wydzielania wewnętrznego Wzrost grasicy, liczby li T i B życiu płodowym koreluje z pojawieniem się w surowicy insuliny, GH, FSH, LH, TSH

Zakharova A.L. 2009

Interakcje HPG-grasica

Tymulina, tymozyna

Zakharova A.L. 2009

Ponadto: reakcja na stres myszy „nude”

Mikrośrodowisko grasicy

Savino and Dardenne, 2000

Działanie tymuliny na syntezę hormonów H-P

Savino and Dardenne, 2000

Mikrośrodowisko grasicy: tymocyty, komórki nabłonkowe

Savino and Dardenne, 2000

Neuroendokrynowa kontrola interakcji między tymocytami i komórkami mikrośrodowiska • czy hormony lub neuropeptydy mogą zmieniad ekspresję białek MHC? (GH, GC) • czy hormony regulują syntezę białek ECM oraz receptory dla tych białek: fibronektyna, laminina, kolagen IV? (GC, hormony płciowe, T3, PR, GH, IGF-1) • czy hormony wpływają na powstawanie gap-junction między komórkami nabłonkowymi grasicy? (hormony płciowe, ACTH, GH, GC, neuropeptydy) • czy hormony regulują syntezę cytokin w mikrośrodowisku grasicy? (GH, PR) • czy hormony regulują syntezę hormonów grasicy? (GH, IGF-1, PR)

Uproszczony schemat rozwoju tymocytów (a)

Uproszczony schemat rozwoju tymocytów (b) K O R A G R A S I C Y

DN1 pro-T CD44+25-

Tg

RDZEŃ GRASICY DN2 pro-T CD44+25+ TCRb SP CD4+

DN3 pre-T CD44-25+

DN4 pre-T CD44-25-

DP CD4+CD8+

TCRb SP CD8+

TCRb Treg

Proces selekcji tymocytów Śmierć „z zaniedbania”

Grasica selekcja pozytywna

Węzeł limfatyczny Rys. N. Drela

selekcja negatywna

powinowactwo do MHC - wł. peptyd

Th Tc

T reg

Powinowactwo TCR

Zależnośd losu limfocytów T w grasicy od powinowactwa receptorów TCR do kompleksu MHC-własny peptyd

Negatywna selekcja

Konwersja do Treg Pozytywna selekcja Zaniedbanie Los tymocyta w przebiegu rozwoju w grasicy

Selekcja pozytywna i negatywna tymocytów Selekcja pozytywna skutkuje restrykcją MHC

Selekcja negatywna skutkuje tolerancją na własne białka

R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY ,,Immunology”

GC są zbędne w rozwoju tymocytów

Godfrey et al., 2000

GC w utrzymaniu homeostazy tymocytów Zielony: młoda mysz Niebieska: młoda mysz z nadekspresją GCR

Jondal M. et al.2004

TCR affinity

Model wzajemnego antagonizmu w rozwoju tymocytów negative selection

apoptoza przeżycie

Vacchio M.S. and Ashwell J.D., 2000

death (subtreshold for selection)

Glucocorticoids

TCR affinity

Model wzajemnego antagonizmu w rozwoju tymocytów negative selection

apoptoza przeżycie

Vacchio M.S. and Ashwell J.D., 2000

death (subtreshold for selection)

Glucocorticoids

Czy można stosowad hormony w reaktywacji funkcji grasicy? • Grasica – organ docelowy w infekcji i nieprawidłowym żywieniu (niedożywieniu): charakterystyczne przejawy atrofii, wzrost stężenia GC i spadek stężenia leptyny (chroni przed indukcją apoptozy) • GH, IGF-1 (pobudzenie TEC do syntezy tymuliny), rekonstytucja sziku kostnego i zahamowanie inwolucji grasicy • IL-7 • blokada androgenów, kastracja • zahamowanie syntezy hormonów płciowych powoduje nasilenie hematopoezy i tymopoezy • melatonina

Grelina i leptyna

Poziom greliny zwiększa się przed jedzeniem, maleje po jedzeniu. RC wpływa na zwiększenie poziomu greliny. Leptyna stymuluje syntezę IL-7 przez TEC. Stężenie leptyny zwiększa się po jedzeniu, maleje przed jedzeniem (zmniejszenie poziomu leptyny stymuluje apetyt).

Stan zapalny

R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY ,,Immunology”

Równowaga hormonalno-cytokinowa

Zdrowy organizm: brak stanu zapalnego ustala równowagę hormonalnocytokinową. GC hamują syntezę cytokin pro-zapalnych Podczas infekcji równowaga jest zaburzona: cytokiny wywołują stan oporności na hormony. Zwiększenie syntezy hormonów białkowych ogranicza działanie GC i cytokin. Kelley K.W. et al. 2007, Brain, Behavior and Immunity.

Komórki dendrytyczne w rozwoju w odporności nabytej

K.Takeda, S.Akira, International Immunology 2005

Migracja i stadia rozwoju DC Szpik kostny

Dojrzała mDC Niedojrzała mDC Czynniki indukujące dojrzewanie

TLR

Tkanki i narządy nielimfatyczne

Narządy limfatyczne Dojrzała mDC: MHCII, CD80, CD86, CD40

Regulacja dojrzewania komórek dendrytycznych przez hormony • GC hamują dojrzewanie DC (hamowanie ekspresji MHC II, białek kostymulatorowych), co skutkuje zahamowaniem różnicowania limfocytów Th naiwnych w limfocyty efektorowe. Nie zachodzi prezentacja Ag limfocytom Th. • Hamowanie dojrzewania DC przez GC następuje mimo ich aktywacji i zwiększenia ekspresji TLR

Neuroendokrynowa regulacja funkcji obronnej

Powrót do stanu równowagi po kontakcie z patogenem • Śmierć niepotrzebnych limfocytów • Hamowanie aktywności limfocytów

wątroba

Białka ostrej fazy

IL-1, IL-6, TNF podwzgórze

• stan zapalny

CRH

przysadka

ACTH

nadnercza

kortyzol Rys. N.Drela

Układ odpornościowy

Oś regulacyjna HPA

• atrofia grasicy

• liczba leukocytów w krążeniu • proliferacja limfocytów • rówowaga limfocytów

(Th1 vs

Th2)

• synteza przeciwciał • synteza cytokin

Oś HPA w regulacji odpowiedzi układu odpornościowego

Regulacja odpowiedzi immunologicznej przez GC

Jondal M. et al., 2004

Udział GC i katecholamin w rozwoju odporności nabytej typu Th1 i Th2

Reiche EM et al. 2004

Udział TLR w interakcji: układ odpornościowynadnercza

Bornstein et al. 2006

Dymorfizm płciowy układu odpornościowego • odpornośd wrodzona silniejsza u kobiet

• więcej przeciwciał u kobiet (odpornośd humoralna silniejsza u kobiet) • silniejsza odpowiedź typu komórkowego u kobiet • silniejsza reakcja zapalna u mężczyzn • więcej limfocytów Th u kobiet • więcej cytokin typu Th1 u kobiet • Znaczenie tych różnic nie jest do kooca jasne, poza zachorowalnością na choroby autoimmunizacyjne wystepujące częściej u kobiet: zespół Sjogrena, SLE, PBC, choroba Hashimoto, i skleroderma (80% chorych to kobiety).

Dymorfizm płciowy układu odpornościowego • Modulacyjny efekt estrogenów u zdrowych kobiet oraz w przebiegu

choroby autoimmunizacyjnej jest dwufazowy: małe stężenie ułatwia rozwój odpowiedzi odpornościowej, duże stężenie powoduje jej zahamowanie.

• Różne środowisko immunologiczne u kobiet i mężczyzn: u kobiet przeważa odpowiedź typu Th1, z wyjątkiem ciąży, kiedy występuje przemienna aktywnośd Th1 i Th2. • Hormony płciowe regulują produkcję hormonów HPA i wpływają na przebieg reakcji stresowej. U kobiet większe jest stężenie kortyzolu, a glukokortykoidy hamują produkcję hormonów płciowych i tym samym ich działanie w organizmie.

Dymorfizm płciowy układu odpornościowego

Estrogeny jako immunomodulatory estrogeny

Szpik kostny • hamowanie rozwoju limfocytów B

Lang T.J., 2004

Grasica • atrofia grasicy (Fas/FasL) • zahamowanie rozwoju wszystkich populacji limfocytów T

APC • zahamowanie różnicowania DC • indukcja apoptozy Mo i Ma • hamowanie syntezy cytokin przez DC (TNF, IL-12, IL-10)

Działanie hormonów płciowych na grasicę Estrogeny: • zanik grasicy przy stężeniach farmakologicznych

• stężenie estrogenu i progesteronu zwiększa się w czasie ciąży, co indukuje przejściową inwolucję grasicy • stymulacja pozagrasiczego różnicowania limfocytów T w wątrobie, stąd łatwiejsza indukcja chorób autoimmunizacyjnych • duża ekspresja receptorów dla estrogenów na tymocytach i komórkach stromalnych grasicy

Estrogeny jako modulatory działania innych hormonów o działaniu immunomodulującym •Zwiększenie wrażliwości na GnRH • zwiększenie syntezy prolaktyny (estradiol zwiększa syntezę PRL) • zagrożenia: estradiol i prolaktyna znoszą tolerancję limfocytów B

Lang T.J., 2004

Działanie estrogenów Komórki i funkcje

Stężenie fizjologiczne estrogenów

Stężenia farmaceutyczne (10-100x większe)

tymocyty

stymulacja (przewaga Th)

hamowanie

funkcja Tc funkcja Th funkcja li B produkcja cytokin przez makrofagi

stymulacja

stymulacja

hamowanie hamowanie stymulacja hamowanie

ekspresja MHC

stymulacja

hamowanie

Działanie hormonów płciowych na grasicę Androgeny: • kastracja samców powoduje powiększenie grasicy, efekt jest

odwracalny po podaniu androgenów

• powiększona grasica wykastrowanych samców wykazuje prawidłową strukturę części korowej i rdzeniowej, ale zmienia się rozkład tymocytów (mniej tymocytów CD8+ o aktywności cytotoksycznej) • podanie androgenów przyspiesza rozwój tymocytów • mechanizmy odpowiedzialne za powiększenie grasicy po kastracji: zwiększona proliferacja, zmniejszona apoptoza, opóźniona migracja tymocytów na obwód • zwiększone stężenie testosteronu po okresie dojrzewania indukuje inwolucję grasicy

Oddziaływanie hormonów płciowych na szpik i rozwój limfocytów B Androgeny • kastracja osobników płci męskiej wywołuje ekspansję limfocytów B w szpiku kostnym. Liczebnośd tych komórek maleje po podaniu testosteronu • kastracja osobników płci męskiej powoduje rozrost śledziony i zwiększenie w niej liczby limfocytów B, podanie testosteronu odwraca ten efekt

Estrogeny • hamują powstawanie limfocytów B • nasilają produkcję autoprzeciwciał i powstawanie autoreaktywnych limfocytów B, taki sam efekt powoduje zahamowanie produkcji androgenów

Udział w chorobach autoimmunizacyjnych: • estrogeny – działanie stymulujące • androgeny – działanie supresyjne

Odpowiedź immunologiczna na infekcje zależna od płci • estrogeny nasilają odpowiedź Th1 i głównie działają prozapalnie • androgeny działają przeciwzapalnie (testosteron) • androgeny hamują syntezę przeciwciał

Rytmy biologiczne w układzie odpornościowym

Aktywnośd układu odpornościowego w dzieo i w nocy Brak snu skutkuje zwiększeniem wrażliwości na infekcje TLR9 (w nocy

)

Komórki NK (w nocy

)

Cytokiny (IL-12: największy poziom w nocy; IL-10: największy poziom w dzień) Poziom cytokin prozapalnych zwiększa się w nocy, przeciwzapalnych – w dzień

Rytmiczne zmiany w aktywności układu odpornościowego (współdziałanie rytmu dobowego i snu) Limfocyty T rezydują w narządach limfoidalnych, zwiększa się stężenie cytokin przeciwzapalnych

sen

Limfocyty T krążą w układzie krwionośnym, zwiększa się stężenie cytokin prozapalnych

Rytm dzieo/noc układu odpornościowego

dzień organizm aktywny Układ odpornościowy w stanie fizjologicznej supresji

GK GKR nTreg

noc organizm nieaktywny

Układ odpornościowy w stanie skutecznej obrony

GK GKR nTreg

Układ odpornościowy w odczuwaniu bólu Limfocyty wydzielają endogenne opioidy (b-endorfinę) w miejscu stanu zapalnego, co skutkuje zniesieniem stanu pobudzenia bólowego wywołanego przez czynniki prozapalne. Podobnie zachowują się makrofagi.

IL-1

CRH

Produkcja hormonów przez komórki układu odpornościowego komórki produkujące

Produkowane hormony i neuroprzekaźniki

limfocyty T

ACTH, endorfiny, TSH, GH, PRL, IGF-1

limfocyty B

ACTH, endorfiny, GH, IGF-1

makrofagi

ACTH, endorfiny, GH, SP, IGF-1, ANP

splenocyty

CRH, gonadotropina

tymocyty

CRH, GnRH, AVP, OT

granulocyty i komórki tuczne

VIP, SOM

Wrażliwośd komórek obronnych na hormony uzależniona jest od rodzaju stresu

Stres ostry

kontrola Stres chroniczny

Stężenie hormonu

• w stresie ostrym: dwufazowy efekt kortykosteronu/kortyzolu i epinefryny (efekt stymulujący małych dawek i efekt hamujący dużych dawek)

• w stresie chronicznym obserwowano jedynie efekt hamujący

wątroba

IL-1, IL-6, TNF podwzgórze

Białka ostrej fazy

• stan zapalny

CRH

przysadka

ACTH

Układ odpornościowy

Oś regulacyjna HPA

• atrofia grasicy

• liczba leukocytów w krążeniu • proliferacja limfocytów • rówowaga limfocytów (Th1 vs Th2) • synteza przeciwciał • synteza cytokin

nadnercza

kortyzol Rys. N.Drela

Oś HPA w regulacji odpowiedzi układu odpornościowego

Modulacja aktywności układu odpornościowego w warunkach stresu: Jaka jest rola hormonów aktywujących funkcje układu odpornościowego?

prolaktyna

hormon wzrostu insulinopodobny czynnik wzrostu

S T R E S – to nie tylko glukokortykoidy podwzgórze

przysadka ACTH

Prolaktyna układ odpornościowy

nadnercza

glukokortykoidy

STRES głodu podwzgórze przysadka

Hormon wzrostu

Insulinopodobny czynnik wzrostu IGF-I

Układ odpornościowy

STRES temperaturowy: niska temperatura środowiska zewnętrznego

przysadka

podwzgórze

TSH

tarczyca

T3, T4 (przeciwdziałają aktywności glukokortykoidów) grasica

Szybkośd przemiany materii

Hormony białkowe i odpornośd: trochę historii - przed 1987: pierwsze wyniki badao wskazujące na rolę

hormonów przysadki w rozwoju układu odpornościowego. Do badao użyto szczurów i myszy charakteryzujących się deficytem hormonów: TSH, GH, PRL, ACTH - 197-2007: leukocyty mogą produkowad hormony. Synteza prolaktyny przez limfocyty T jest regulowana przez cytokiny (IL-2, IL-4, IL-1). Sama PRL reguluje syntezę cytokin. Limfocyty produkują GH. PRL, GH i IGF-1 przeciwdziałają skutkom stresu wywołanego przez czynniki fizjologiczne i środowiskowe. Działają przeciwstawnie do GC.

Wielopoziomowe interakcje między układem odpornościowym i neuroendokrynowym

Di Comite G. et al.2007

Koncepcja receptorowa w regulacji neuroendokrynowej układu odpornościowego

Heijnen C.J., 2007

Terapie hormonalne w leczeniu chorób związanych z nadmierną aktywnością układu odpornościowego

Układ nerwowy

Homeostaza Układ odpornościowy

Układ endokrynowy

Glukokortykoidy w kontroli stanu zapalnego a/ Aktywacja czynników przeciwzapalnych

Barnes P.J., J Steroid Biochem Mol Biol, 2010

b/ supresja aktywacji genów prozapalnych

Barnes P.J., J Steroid Biochem Mol Biol, 2010

c/ regulacja ekspresji genów

Barnes P.J., J Steroid Biochem Mol Biol, 2010

d/ prawdopodobne mechanizmy oporności na GC

Barnes P.J., J Steroid Biochem Mol Biol, 2010

Interakcje szlaków sygnałowych z udziałem GC

Pace T.W.W. Brain Beh Imm, 2007

Działanie GC na komórki odpornościowe

Zen M. Autoimm Rev 2011

Rytm dzieo/noc układu odpornościowego a glukokortykoidy dzień organizm aktywny Układ odpornościowy w stanie fizjologicznej supresji

GC GCR nTreg

noc organizm nieaktywny

Układ odpornościowy w stanie skutecznej obrony

GC GCR nTreg

Wpływ GC na aktywnośd supresorową nTreg

samce C57BL/6

samice C57BL/6

Kiernozek E., J Physiol Pharmacol, 2011

Prolaktyna w chorobach autoimmunizacyjnych Hyperprolaktynemia (HPRL) występuje u 20-30% pacjentek z SLE i koreluje z aktywnym przebiegiem choroby. PRL i układ odpornościowy: indukuje proliferację i różnicowanie limfocytów, receptory dla PRL są indukowane, przeciwciała anty-PRL powodują zahamowanie cyklu komórkowego w fazie G1, synergistyczne działanie z IL-2, stymuluje makrofagi do syntezy IL-1, NO, synergistyczne działanie z LPS, stymuluje syntezę IFN-g Ostry i chroniczny efekt działania PRL w chorobach autoimmunizacyjnych: aktywacja PKC, indukcja syntezy receptorów dla IL-2, czynnika transkrypcyjnego IRF-1 (stymulacja syntezy IFN-g), regulacja różnicowania i dojrzewania limfocytów B (IRF-1). Mechanizm działania PRL: JAK/Stat/IRF-1. Lokalna produkcja PRL przez komórki odpornościowe w tkankach przyczyniają się do progresji SLE.

Proponowana terapia: podawanie estradiolu i inhibitora wydzielania prolaktyny.

Hormony płciowe w RZS

Cutolo M., Autoimm Rev 2002

HZT w chorobach autoimmunizacyjnych SLE

RZS

DHEA-dehydroepiandrosteron w regulacji aktywności układu odpornościowego

Zastosowanie w terapii chorób autoimmunizacyjnych i chronicznym stanie zapalnym Hamowanie objawów starzenia układu odpornościowego

Hazeldine J., J Steroid Biochem Mol Biol, 2010

Charakterystyka receptorów dla hormonów sterydowych-interakcje z ksenoestrogenami Rozmieszczenie

Komórki nabłonkowe grasicy (AR, ER) Tymocyty (GCR, AR, ER) Limfocyty T i B (ER, AR, GCR) Komórki szpiku kostnego (ER) Monocyty, neutrofile (GCR)

Ligandy

Endogenne hormony: androgeny, estrogeny, glukokortykoidy Czynniki środowiskowe (ED): hormony syntetyczne, fitoestrogeny, mykoestrogeny, ksenoestrogeny (dioksyny)

Aktywność biologiczna

Homeostaza układu odpornościowego (GC, E, A) Regulacja odpowiedzi immunologicznej (GC, E, A) Dymorfizm płciowy układu odpornościowego (A, E) Rozwój grasicy, rozwój limfocytów B (E) Hamowanie krążenia komórek odpornościowych (GC) Indukcja apoptozy, supresja produkcji cytokin (GC), stymulacja produkcji cytokin (E) Przełączenie odpowiedzi z Th1 na Th2 (GC)

Dziękuję za uwagę

Układ nerwowy

Homeostaza Układ odpornościowy

Układ endokrynowy