Neurobiologia wybrane zagadnienia „neuroscience”

Dariusz Adamek Zakład Neuropatologii, CM UJ Materiały do wykładów z neurobiologii dla studentów Wydziału Lekarskiego i Stomatologii CM UJ Materiały stanowią własność autora (w rozumieniu praw autorskich) i mogą być wykorzystywane jedynie jako pomoc i podstawa do przygotowania się do zaliczenia przez studentów zajęć fakultatywnych z zakresu neurobiologii, którym zostały udostępnione nieodpłatnie.

Dariusz Adamek: Neurobiologia – materiały do wykładów cz. III 1/43

1.Autonomiczny Układ Nerwowy –Walter Gaskell i John Langley (XIX w) z Cambridge –Walter Cannon (początek XX w) z Harvardu

a) układ sympatyczny b)układ parasympatyczny

•Autonomiczny (trzewny) układ nerwowy: –Komponenta motoryczna układu autonomicznego •Unerwienie sympatyczne (współczulne) i parasympatyczne (przywspółczulne) narządów o przeciwstawnym działaniu wg następujących „zasad”: Układ sympatyczny : „Fight or flight” (czyli „WALCZ lub ZMYKAJ” Układ parasympatyczny: „Rest and digest” (czyli „ODPOCZYWANIE i PRZETRAWIANIE”) Wszystkie neurony przedzwojowe układu parasympatycznego jak i sympatycznego są cholinergiczne a ich aksony kończą się na autonomicznych komórkach zwojowych synapsami z receptorem nikotynowym. (szczegółowy opis układu autonomicznego znajdą Państwo w odpowiednim rozdziale „Neurofizjologii” prof.Konturka) Ważne uwagi i wyjątki co do unerwienia autonomicznego: Zwoje układu parasympatycznego leżą bliżej unerwianych narządów Neurony zwojów parasympatycznych w porównaniu z komórkami zwojowymi zwojów sympatycznych mają bardzo nieliczne dendryty (mniejsza konwergencja) Mniejsza jest też dywergencja parasympatycznych neuronów przedzwojowych Gruczoły potowe, rdzeń nadnerczy i mięśnie piloerekcyjne otrzymują niemal wyłącznie unerwienie sympatyczne Sympatyczne unerwienie gruczołów potowych jest cholinergiczne (pozostałych narządów – adrenergiczne) –Komponenta czuciowa układu autonomicznego •Dostarcza informacji dzięki lokalnym obwodom odruchowym regulującym funkcjonowanie narządów •Dostarcza informacji do wyższych koordynacyjnych ośrodków układu autonomicznego

•Komponenta czuciowa autonomicznego układu nerwowego („czucie trzewne”) –W porównaniu z neuronami czucia somatycznego neurony czucia trzewnego są ok. 10x mniej liczne - stąd znacznie mniej dokładna lokalizacja bólu trzewnego. Bardzo niewiele z impulsacji czuciowej trzewnej dochodzi do świadomości. Ośrodki komponenty czuciowej autonomicznego układu nerwowego:

Dariusz Adamek: Neurobiologia – materiały do wykładów cz. III 2/43

Jądro pasma samotnego (nucleus tractus solitarius) rdzenia przedłużonego (głównie jego część kaudalna) jest zasadniczym miejscem konwergencji autonomicznej informacji czuciowej (jego część rostralna należy do drogi czucia smaku) „Pierwszorzędowe trzewne neurony czuciowe” • Należą do nich: – 1. Komórki zwojów korzonków grzbietowych (inne neurony tych zwojów przewodzą też czucie somatyczne). Centralne aksony tych komórek tworzą połączenia z drugorzędowymi trzewnymi neuronami czuciowymi w rogach tylnych oraz z neuronami rogów bocznych. Obwodowe aksony tych komórek kończące się czuciowymi zakończeniami (wrażliwe na różne modalności np. nocyceptory, rozciąganie, ciśnienie) lub docierające do receptorów czuciowych (chemoreceptory tlenu w kłebkach szyjnych) biegną razem z nerwami sympatycznymi. – 2. Komórki zwojów czuciowych n.X i n.IX (ich aksony docierają bezpośrednio do jądra pasma samotnego) „Drugorzędowe trzewne neurony czuciowe”, których aksony docierają do różnych struktur OUN: a) jądra pasma samotnego, b) brzuszno-tylnej części wzgórza c) tworu siatkowatego Do „drugorzędowych trzewnych neuronów czuciowych” należą:  Neurony rogów tylnych (część aksonów I-rz.neuronów konwerguje na neuronach czucia somatycznego, co stanowi podłoże „bólu odniesionego” ponadto część aksonów autonomicznych Irz.neuronów czuciowych kończy się w rogach bocznych rdzenia w strefach autonomicznych neuronów przedzwojowych – stanowią one część autonomicznych łuków odruchowych „trzewno-trzewnych”)  Neurony w okolicy kanału centralnego rdzenia Ich aksony łączą się z powrózkami tylnymi (i kończą się w neuronach zwojów powrózków tylnych) i tworzą nowopoznaną droga trzewnego czucia bólu! Ośrodki układu autonomicznego w mózgu tworzące „ośrodkową sieć autonomiczną” odpowiedzialną m.in. za odczucia i odpowiedzi „autonomiczno-emocjnalne”:  Tylna część kory wyspy (czuciowy input autonomiczny)  Przyśrodkowa kora przedczołowa (motoryczny ośrodek układu autonomicznego ?)  Podwzgórze (centrum koordynacyjne układu autonomicznego-trzewnego) – zarządza poprzez  ośrodki autonomiczne układu siatkowatego (centrum wielu łuków odruchowych kontrolujących pracę serca, reakcje seksualne, funkcje oddychania, oddawania moczu, reakcje wymiotne) Podwzgórze – obszar łączący i integrujący układ nerwowy i hormonalny – funkcje:  Kontrola układu krążenia  Regulacja metabolizmu  Regulacja funkcji reprodukcyjno-seksualnych  Koordynacja odpowiedzi w warunkach zagrożenia Biofeedback czyli próba świadomego „trenowania” autonomicznego układu nerwowego. Biofeedback zalicza się do tzw. medycyny alternatywnej (komplementarnej) i polega na ciągłych pomiarach niektórych parametrów biofizycznych takich jak: -ciśnienie krwi, -temperatura skóry, -tętno, -„galvanic skin response” (pomiar pocenia się), -napięcie mięśni (w EMG) -elektryczna aktywność mózgu (EEG) oraz prezentacji ich wyników w czasie rzeczywistym aby umożliwić świadomą ich kontrolę (kontrolę nad aktywnością, która tradycyjnie wydawała się podlegać wyłącznie mechanizmom odruchowym bez udziału świadomości).

Dariusz Adamek: Neurobiologia – materiały do wykładów cz. III 3/43

2.Emocje odczuwanie i ekspresja:     

Emocje (reakcje emocjonalne) to główny „napęd” motywacjyjny aktywności. Poprzez obserwację reakcji emocjonalnych możemy poznać ukrytą prawdę o (drugim) człowieku a zarazem samemu się „zdradzić”. Umiejętności prawidłowej oceny emocji oraz wpływania na emocje własne i innych decydują o osobniczym sukcesie społecznym. Nieprawidłowe reakcje emocjonalne cechują liczne schorzenia psychiatryczne Nastrój można rozumieć jako „przedłużony” stan emocjonalny

Badania neuronalnych „obwodów” emocji (jej percepcji i ekspresji) mają szczególne znaczenie z uwagi na: • Rolę zaburzeń emocjonalnych w patomechanizmach schorzeń „psychiatrycznych” zwłaszcza depresji • Rolę reakcji emocjonalnych w patogenezie schorzeń psychosomatycznych lub przynajmniej aspektu psychosomatycznego wielu schorzeń – Choroba nadciśnieniowa, wrzodowa, • Rolę emocjonalności w modulacji procesów kognitywnych – efektywność uczenia się, – sprawność procesów decyzyjnych, – działanie w sytuacji stresowej, – koncentracja uwagi. • Rolę reakcji emocjonalnych w zachowaniach społecznych – oddziaływanie reklam, – wpływ na wybory polityczne, – tworzenie lub utratę więzi społecznych, – zdolność/niezdolność do współpracy w obrębie „celowej grupy”, np. drużyny sportowej czy załogi samolotu itp. • •

Test na “inteligencje emocjonalną” Mayer-Salovey-Caruso Emotional Intelligence Test bada nastepujące aspekty: – spostrzeganie emocji, – wykorzystywanie emocji w procesach poznawczych (facilitating thought) – rozumienie emocji – kierowanie emocjami

Przeciwstawne teorie emocji :  James’a-Lange’a (koniec XIX w.): objawy generowane poprzez działanie głównie autonomicznego układu nerwowego (np.. Uczucie kołatania serca) odczuwamy jako emocję Cannon’a-Barda (lata 20-te XX w.): Czynnik postrzegany jako „emocjonalny” (np. widok groźnego zwierzęcia) wywołuje reakcję centralnego układu nerwowego prowadzącą do odpowiednich zmian w funkcji różnych narządów i reakcji ruchowych – somatycznych (np. ucieczka). Innymi słowy teoria wskazuje, że „doświadczenie emocjonalne” występuje niezależnie od reakcji somatycznej (np. po przecięciu rdzenia)  Schachter’a-Singer’a tzw. teoria dwóch czynników (Stanley Schachter, Jerome Singer – 60-te lata XXw): interpretacja kognitywna reakcji fizjologicznych „Toisty” mózg (Paul MacLean 1990) – „gadzi” • pień mózgu, móżdżek,jądra podstawy, wzgórze opuszki węchowe – „ssaczy” • system limbiczny – „naczelno-człowieczy” • Supresja lub augmentacja emocjonalności Za „pierwotne Emocje” uważa się:  Złość  Strach  Przyjemność  Smutek  Obrzydzenie Ekspresja emocji angażuje część ruchowego układu somatycznego oraz trzewny układ nerwowy (autonomiczny). Ten ostatni jest szczególnie silnie związany z ekspresją i odczuciem emocji

Dariusz Adamek: Neurobiologia – materiały do wykładów cz. III 4/43

Główne drogi (bezpośredniej) ekspresji emocji:  Reakcje trzewnego ruchowego układu nerwowego (autonomicznego)  Mimika twarzy  Prozodia mowy  „mowa ciała” (body language)  Twarz jest zasadniczym „medium” emocji (Na twarzy „malują” się emocje…)(u zwierząt podobnie!)  Osobna wolicjonalna i emocjonalna kontrola neuronalna motoryki twarzy.  Badania Duchenne doprowadziły do stwierdzenia, że część motoryki twarzy podległa jest woli (tzw. „uśmiech piramidowy”), a część nie (ekspresja emocji – „uśmiech Duchenne”).  Mimika twarzy: System Ekmana i Friesen’a (Facial Action Coding System (46 „jednostek działaniowych” – tzw. Action Units) UWAGA: Obserwacja twarzy (w tym ekspresji emocji) szczególnie silnie angażuje ciała migdałowate 

Istotne składniki układów neuronalnych ekspresji emocji: podwzgórze i układ limbiczny   

               

Podwzgórze i jego połączenia: - aferentne („wchodzące” do podwzgórza): 1) poprzez FORNIX: Z formacji hipokampa (tzw sklepienie-fornix „postkomisuralne” prowadzi aksony z subiculum do przyśrodkowego podwzgórza oraz ciał suteczkowatych, a także do przedniego wzgórza, sklepienie „prekomisuralne” prowadzi aksony z hipokampa i subiculum do przedniego podwzgórza oraz jader przegrody) 2) poprzez STRIA TERMINALIS (prążek krańcowy): aksony z przyśrodkowego c. migdałowatego i okolicznej kory do przyśrodkowego podwzgórza, także do tzw. j. łożyskowego prążka krańcowego 3) poprzez PRZYŚRODKOWY PECZEK PRZODOMÓZGOWIA (medial forebrain bundle): aksony z jąder przegrody i pasma diagonalnego Broca do bocznego i przysrodkowego podwzgórza a także do c.suteczkowatych 4) poprzez BRZUSZNY SZLAK „ODMIGDAŁOWY” (central amygdalofugal pathway) aksony pochodzące z j. podstawno-bocznego c. migdałowatego dochodzące do bocznego podwzgórza (inne aksony tego pęczka biegna doogonowo do substancji szarej okołowodociągowej) 5) włokna wzgórzowo-podwzgórzowe (z n.mediodorsalis thalami – a zatem z jadra otrzymującego połaczenia z korą przedczołową i zakrętu obręczy) 6) włokna siatkówkowo-podwzgórzowe (z siatkówki do n.suprachiasmaticus - informacja wzrokowa wazna dla kontroli snu i rytmów dobowych układu endokrynnego) 7) substancji szarej okołowodociągowej (obukierunkowe połaczenia z przyśrodkowym podwzgórzem) 8) włokna monoaminergiczne (z l.ceruleus, VTA, , n.raphe) (zob. uwagi poniżej o roli monoamin w emocjonalności)) - eferentne („wychodzące” z podwzgórza): 1) z c. suteczkowatych do wzgórza (tr. Mammillothalamicus do przednigo wzgórza) oraz do nakrywki śródmózgowia 2) aksony z przysrodkowego podwzgórza do c. migdałowatego, do substancji szarej okołowodociągowej (a za jej pośrednictwem do ośrodków parasympatycznych i sympatycznych pnia i rdzenia.) 3) z bocznego podwzgórza poprzez PRZYŚRODKOWY PECZEK PRZODOMÓZGOWIA (medial forebrain bundle) do jąder przegrody i pasma Broca a nawet do kory przedczołowej i hipokampa a także do brzusznej części substancji szarej okołowodociągowej. 4) aksony do części tylnej przysadki Dzieki tym połączeniom (w tym zwł z neuronami przedzwojowymi układu autonomicznego oraz z przysadką) tworzy się zasadnicza struktura dzięki której następuje skoordynowana reakcja motoryczna ekspresji emocji. (doświadczenia Barda z chirurgicznym uszkodzeniem mózgu wywołującym „sham rage” i Hessa ze elektryczną stymulacją struktur podwzgórza)

Układ limbiczny (zob. niżej) Układ limbiczny (we współczesnym rozumieniu zob. dalej)- to jakby druga „oś” emocjonalna (częściowo „konwergująca” na pierwszej – zob. wyżej) j- ma także liczne połaczenia do i od. (zob. niżej).

Dariusz Adamek: Neurobiologia – materiały do wykładów cz. III 5/43

Odczucie określonego stanu emocjonalnego jest ściśle związane nie tylko z aktywnością „układów emocji” w mózgu ale również z „inputem” z narządów wewnętrznych i czucia somatycznego. (Koncepcja James’a i Lange’a z początku XXw. zakładała, że emocje to tylko odczucie wewnętrznych stanów narządów np. kołatanie serca, pocenie itd.) Autonomiczny układ nerwowy można uznać za jeden z najważniejszych „efektorowych” struktur ekspresji emocji (ale z uwagi na obustronność relacji trzeba podkreślić, że uzyto cudzysłowu w słowie „efektorowy”) Przykład „obustronności” związku „emocjonalnego umysłu” i ciała:  Wyobrażenie stanu emocjonalnego → „obwodowe” zmiany „emocjonalne” (np. wzrost akcji serca, pocenie się itp.) – techniki biofeedback, zdolności fakirów  „Instrumentalne” (według instrukcji czysto mechanicznej) wytwarzanie emocjonalnego wyrazu twarzy → „obwodowe” zmiany „emocjonalne” (zgodne z mimiką) – aktor może znacznie głębiej wczuwać się w rolę  Wywołanie ekspresji „totalnej agresji-wściekłości” („sham rage”) u zwierzęcia Usunięcie półkul mózgowych z pozostawieniem podwzgórza wywołuje „sham rage” Podobne rezultaty daje dodatkowe (oprócz kory mózgu) usunięcie przedniej części podwzgórza Jeśli dodatkowo i tylna część podwzgórza jest usunięta nie ma efektu w postaci „sham rage”

Rola układu limbicznego w ekspresji emocji: Układ limbiczny definiowany jest róznie. Układ limbiczny w „klasycznym” rozumieniu obejmuje:  ciała suteczkowate,  sklepienie,  zakręty obręczy i parahipokampalne wraz z hipokampem.  Ponadto wg Papeza jądro przednie-grzbietowe wzgóza.

„Obwód Papez’a” [1937] - tradycyjnie wiązany z kontrolą emocji, obecnie bardziej upatrujemy jego role w „obsłudze” (konsolidacji) pamięci i uczenia się. (przykładowo: uszkodzenie fornir powoduje zaburzenia pamięci, martwicze zmiany z c.suteczkowatych charakteryzujące tzw. zespół Korsakoff’a charakteryzuja się ciężkimi zaburzeniami pamięci) Obwód papez’a obejmuje „zamykające się w koło połączeń nastepujące struktury: Hipokamp – (fornix)- c.suteczkowate – (tr.mammillothalamicus)- j.przednie wzgórza- (włókna projekcyjne do zakrętu obręczy)- zakręt obręczy - (włokna projekcyjne z zakretu obręczy dio hipokampa) - hipokamp Zesp. Korsakoff’a- związany z alkoholizmem i niedoborem witaminy B1 (typowo zaburzeniom pamięci towarzyszą tzw. konfabulacje oraz zaburzenia okoruchowe)

Dariusz Adamek: Neurobiologia – materiały do wykładów cz. III 6/43

UKŁAD LIMBICZNY w rozumieniu współczesnym obejmuje następujące główne „składowe” wraz z łączącymi ich szlakami włókien: - Formacja hipokampa (obejmująca: hipokamp, zakręt zębaty, kore podkładki-subiculum) - Ciała migdałowate - Obszar przegrody-septum (septal area, ludzi wystepuje jedynie tzw. „ventral septal area” z diagonalnym pasmem Broca) - Kora przedczołowa - Zakręt obręczy - Ponadto szczególne formacje substancji szarej (jadra) powiązane z w/w strukturami: t.j. n.accumbens, substantia innominata (z j. Meynerta), j. Łożyskowe prążka krańcowego. (plus niektórzy doliczają Podwzgórze i powiązaną funkcjonalnie substancję szarą okołowodociagową)

Układ limbiczny (część „emocjonalna”) w rozumieniu współczesnym: 1. 2. 3. 4. 5. 6.

Zakręty nadoczodołowe oraz przyśrodkowa kora przedczołowa Brzuszna część jąder podstawy (gł. n.accumbans) Przyśrodkowo-grzbietowe (n.mediodorsalis) jądro wzgórza Ciało migdałowate Zakręt obręczy Część podwzgórza

(szczególnie 1,2,3,4 tworzą układ silnych połączeń) UWAGA: Do układu limbicznego zalicza się jak wymieniono wyżej zakręt parahipokampalny z hipokampem oraz ciała suteczkowate podwzgórza i sklepienie, ale ich związki z kontrola emocji są mniejsze (a nawet przez niektórych negowane)

Zespół Klüver-Bucy 

zaobserwowany u małp po wycięciu obu płatów skroniowych•Małpy wykazywały agnozję wzrokową, (choć nie były ślepe), nadaktywność (szczególnie seksualną i w eksploracji otoczenia typowo z udziałem ust), stawały się całkowicie „potulne” bez lęku przed człowiekiem i wężem, obojętne na cokolwiek było z nimi robione.



Później okazało się, że wystarczy usunąć ciała migdałowate (John Downer [50-te] ) po usunięciu 1 c.migdałowatego małpie i po przecięciu włókien komisuralnych oraz skrzyżowania n.wzrokowych zaobserwował, że gdy małpie pozwolono używać 1 oka od strony usuniętego c.migdałowatego zachowywała się „bez emocji” na widok człowieka, gdy oglądała człowieka okiem od strony nieuszkodzonego c.migd. wykazywała typową agresję. Agresywnie reagowała jednak na bodźce czucia somatycznego niezależnie od strony drażnionej.

Połączenia c.migdałowatego z przedczołowa korą dają dostęp m.in. do kognitywnych ośrodków mózgu co integruje emocjonalne znaczenie bodźców:  Część afektywno-emocjonalnej drogi przewodzenia bólu obejmuje c.migdałowate 

N.parabrachialis wysyła aksony do c.migdałowatego i podwzgórza („ośrodki” emocji i motywacji) oraz do substancji szarej okołowodociągowej, która odgrywa rolę w kontroli aktywności szlaków bólu. Ponadto n.parabrachialis bierze też udział w kontroli oddychania (wzmożenie w strachu).

Ciało migdałowate i jego połączenia:     

Grupa przyśrodkowa jąder c.migdałowego ma połączenia z opuszką węchową i korą węchową Grupa podstawno-boczna ma połączenia z korą przedczołową (zakręty oczodołowe i przyśrodkową), asocjacyjną korą przedniej części płata skroniowego oraz z brzuszną częścią jąder podstawy i n.mediodorsalis thalami. Grupa centralna ma połączenia z podwzgórzem, pniem mózgu (m.in. z dopaminergiczną tzw VENTRAL TEGMENTAL AREA, noradrenergicznym n.l. coeruleus, oraz z n.parabrachialis, n.tr.solitarius) Stria terminalis łączy c.migdałowate z podwzgórzem Ponadto połączenie to zapewnia również tzw. ventral amygdalofugal pathway)

Ciało migdałowate odgrywa kluczową rolę w nadawaniu znaczenia emocjonalnego bodźcom czuciowym

Dariusz Adamek: Neurobiologia – materiały do wykładów cz. III 7/43

LeDoux (1996): dwie drogi docierania informacji czuciowej do ciała migdałowatego: – „Niska droga” – bezpośrednio ze wzgórza • (szybka, lecz zgrubna, „zanim pomyslisz”) – Gdy ktoś cię uderzy, bez namysłu walniesz w pysk… – „Wysoka droga” – pośrednio przez korę • (wolniejsza, lecz precyzyjna, „rozważna”, świadoma) – (być może) oddasz „drugi policzek”…? Aktywacja ciał migdałowatych w związku ze strachem: – Świadoma (wzgórze-kora-c.migdałowate) – Nieświadoma (wzgórze-c.migdałowate) – –

Badania Vuilleumeir i wsp. 2002 na osobach z zespołem „zaniedbywania” (uszkodzenie prawego płata ciemieniowego) – aktywacja c.migdałowatego również po stronie „extinct” Badania nad osobami z uszkodzeniem kory wzrokowej wskazują m.in. na tzw. blindsight (ślepowidzenie), w tym emocjonalne „affective blindsight” dotyczące bodźców strachu (de Gelder 2005)

Rola układów monoaminergicznych w mediacji emocji Na bardzo ważna rolę układów monoaminergicznych wskazują m.in. „emocjonalne” efekty różnych substancji np.:  Yohimbina (kora drzewa z Pd Afryki) – antagonista alfa-2-receptora noradrenergicznego prowadzi w części zwierząt do reakcji panicznych ponieważ wzmaga wydzielanie noradrenaliny poprzez zablokowanie ujemnego sprzężenia zwrotnego regulującego uwalnianie norepinefryny (NE), którego istotnym elementem jest presynaptyczny receptor alfa-2.  Odwrotnie działa clonidyna – będąca agonistą receptora noradrenergicznego alfa-2.  Rezerpina – obniżająca poziom monoamin wywołuje depresję  Leki podwyższające poziom monoamin są lekami przeciwdepresyjnymi  W stanach depresji obserwuje się obniżenie ilości metabolitów NE (3-metoxy-4-hydroksyfenyloglikol – MHPG) i serotoniny (kwas 5-OH– indolooctowy – 5-HIAA)  Redukcja poziomu serotoniny może być istotna w zachowaniach impulsywnych w tym w próbach samobójczych.  W depresji obserwuje się zmniejszenie aktywności zarówno układów noradrenergicznych jak i serotoninergicznych Główne ośrodki monoaminergiczne grające rolę w emocjach:  Locus coeruleus – Norpinefryna  Jądra szwu – serotonina  Ventral tegmental area oraz s.nigra - dopamina

AGRESJA (mediowana m.in. przez c. migdałowate)    

decyduje o pozycji w grupie zwierząt (Dośw. Pribram’a z lat 50-tych – po usunięciu c. migdałowatego u dominującej małpy jej pozycja spadała) Próby operacyjnego „leczenia” (przy okazji również padaczki) agresji poprzez uszkodzenie c.migdałowatego. Tzw. psychochirurgia (Egas Moniz – Nobel 1949 r.) W agresji obserwuje się spadek aktywności serotoninergicznej (podobnie jak w depresji) Agresja nie koreluje z pozycją w grupie (usunięcie samca dominującego u małp prowadzi do przejęcia dominacji przez samca o sztucznie podwyższonej aktywności serotoninergicznej co oznacza samca mniej agresywnego !)

Typy agresji: Agresja “efektywna” - Predatory aggression („silent-biting”)  Cel – zdobycie pożywienia  Cechy: brak wokalizacji, małe zaangażowanie układu sympatycznego  System: boczne podwzgórze – medial forebrain bundle – Ventral Tegmental Area Agresja afektywna - Affective aggression  Cel – „na pokaz”

Dariusz Adamek: Neurobiologia – materiały do wykładów cz. III 8/43

 

Cechy: wokalizacje, znaczna aktywacja układu sympatycznego System: przyśrodkowe podwzgórze – fasciculus longitudinalis dorsalis – periaqueductal gray matter (PAG)

•Ciało migdałowate uczestniczy w nadaniu „emocjonalnej wartościowości” (emotional valence) bodźcom czuciowym oraz w asocjatywnym uczeniu się (opartym na warunkowaniu – jest to prawdopodobnie równoważne tzw. pamięci emocjonalnej) •Asocjatywne uczenie oparte na koincydencji bodźców (wg modelu Hebb’a) zachodzi w c.migdałowatym o czym świadczy obecność LTP oraz blokowanie nauczania w reakcji warunkowanego strachu poprzez podanie antagonistów receptora NMDA

Systemy emocjonalne mózgu ssaków wg Jaak Panksepp’a (2006) Od urodzenia: – – – –

SEEKING (POSZUKIWANIE) FEAR (STRACH) c.n. amygdala - PAG RAGE (WŚCIEKŁOŚĆ) PANIC (PANIKA)

Nieco później: – LUST (RZĄDZA) – CARE (OPIEKUŃCZOŚĆ) – PLAY (ZABAWA – WESOŁOŚĆ)

STRACH: • • • • •

W ekspresji strachu bierze udział corticotropin-releasing hormone (CRH), wytwarzany (oprócz podwzgórza) przez komórki centralnego jądra c.migdałowatego. Podawanie dokomorowe CRH wywołuje reakcje lękowe u zwierząt Blokowanie receptora CRH uniewrażliwia na reakcje lękowe Do „obwodów strachu” (fear circuitry) zalicza się: c.migdałowate, locus ceruleus, kora przedczołowa, hipokamp, kora czuciowa, wzgórze. (z kolei do „obwodów nagrody” – tzw. reward circuitry” nie uwzględnionego jako osobny system przez Pankseep’a, zalicza się, Ventral tegmental area, n.accumbens, c.migdałowate i korę przedczołową,)

Choroba Urbach-Wiethe - dziedziczna (autosom.reces.):     

„agnozja” emocjonalna (rozpoznawanie emocji z twarzy) Zwapnienia i zniszczenie c.migdałowatego (Chora o inicjałach S.M. badana w latach 90-tych przez grupę Antonio Damasio z Uniw. Iowa) Zwapnienia w c.migdałowatym – „agnozja” emocjonalna – nie rozpoznawanie (w tym przypadku negatywnych) emocji z twarzy UWAGA! Chorzy z chorobą Urbach-Wiethe nie mają problemów z rozpoznawaniem twarzy „jako takiej” (nie mają cech prozopagnozji) a jedynie z rozpoznawaniem emocjonalnego wyrazu strachu na twarzy ! Prawidłowo rozpoznają też „pozytywne emocje” na twarzy.

Asymetria „emocjonalna” półkul mózgowych:  

    

W rozpoznawaniu i ekspresji emocji różny jest udział lewej i prawej półkuli mózgu. Półkula prawa odgrywa większą rolę w percepcji emocji werbalnej (emocjonalny ładunek mowy) – uszkodzenie tylnej części prawego płata czołowego i przedniej płata ciemieniowego prowadzi do tzw. aprozodii czyli mowy bez emocji (po stronie lewej uszkodzenie tego samego obszaru prowadzi do afazji Broca) Półkula lewa – „ośrodkiem” pozytywnych emocji, półkula prawa – negatywnych Prawa półkula lepiej rozpoznaje przejawy emocji na twarzy (np. Przy ekspozycji fotografii twarzy) Również ekspresja emocji na twarzy jest szybsza po lewej stronie (a zatem „zarządzanej” przez prawą półkulę). Stąd sugestia, że większość ludzi jest „lewotwarzowa” (analogia – choć przeciwstronna do „praworęczności”) Obserwacja twarzy (w tym ekspresji emocji) szczególnie silnie angażuje ciała migdałowate Aktwacja amygdali w teście oceny „wiarygodności” obserwowanej twarzy.

Dariusz Adamek: Neurobiologia – materiały do wykładów cz. III 9/43



Aktywacja c.migdałowatych jest tym większa im obserwowana przez badanego twarz na fotografii mniej budzi zaufania (implicitely) jak też gdy zadaniem (explicit) jest ocena „wiarygodności” obserwowanej twarzy.

Ekspresję emocji staramy się często ukryć z powodów kulturowych lub z lęku przed ujawnieniem wstydliwej prawdy o sobie (np. przestępcy). Future Attribute Screening Technology (FAST) to technologia mająca być wykorzystana do rozpoznawania terorystów na lotniskach a bazująca na detekcji i analizie różnych parametrów związanych z ekspresją stanów emocjonalnych.

Emocje: podsumowanie i osobista konstatacja Podwzgórze i układ limbiczny to najważniejsze struktury, o których można powiedzieć, że „biora udział w kontroli i ekspresji emocji” ale zwłaszcza mając w pamięci „troisty mózg” Paula MacLeana, właściwie cały ten narząd jest „emocjonalny”. „Emocjonalnośc” podobnie jak świadomość jest cechą emergentną i trudno jednoznacznie określić co „kierujekontroluje” a co „jest kierowane-kontrolowane”. Emocjonalność jest bardziej wszechobecną właściwością działania OUN niż świadomość i wszelkie jej przejawy, ponieważ dotyczy zarówno świadomej jak i nieświadomej czynności OUN. Wszystko ma barwę emocjonalną choć nie zawsze jawną (ujawnioną).

Do zastanowienia:   

„Serce” jest synonimem emocjonalności a jednocześnie synonimem „sumienia” („głosu sumienia”) a zatem czegoś co niekiedy nakazuje postepować niezgodnie z „rozumem” (tu w znaczeniu „chłodnej kalkulacji”). Czy dlatego „serce” może najgłębiej wyznaczać „kwintesencję” człowieczeństwa? Czy cała nasza „duchowość” nie jest po prostu przejawem „rozumowej” interpretacji pewnych stanów emocjonalnych (zob. też rozdział o „neuroteologii”)

Dariusz Adamek: Neurobiologia – materiały do wykładów cz. III 10/43

3.Pamięć, uczenie, kora asocjacyjna, kognicja: NEUROBIOLOGICZNE PODSTAWY PAMIĘCI  Franz Josef Gall (twórca frenologii) w XIX w. uważał, że każdy z „fakultetów” mózgu („władz umysłowych”) posiada własny rodzaj pamięci.  Psycholog William James pod koniec XIX w. wprowadził m.in. istotne rozróżnienie między pamięcią świeżą i pamięcią długotrwałą  (wprowadził też pojęcie „strumienia świadomości”).  Pierwsza połowa XX w. w dziedzinie badań nad pamięcią została zdominowana przez koncepcje redukcjonistyczne, które sprowadzały pamięć do mechanizmów asocjacyjnych i oparte były także na behawioralnym podejściu do psychologii.  W latach 60 i 70-tych ugruntowało się przekonanie, że są różne typy pamięci, które realizowane są przez różne wyodrębnione układy w mózgu 

NIE ISTNIEJE POJEDYNCZY UNIWERSALNY SYSTEM LUB MECHANIZM PAMIĘCI NATOMIAST LICZNE I RÓŻNE UKŁADY POSŁUGUJĄ SIĘ RÓŻNYMI „MECHANIZMAMI PAMIĘCI”



Kliniczny obraz różnych typów chorób otępiennych rzuca światło m.in. na mechanizmy pamięci i funkcji kognitywnych mózgu. Np. choroba Alzheimera początkowo manifestuje się głównie zaburzeniami tzw. pamięci deklaratywnej i pamięci „świeżej” (hipokamp) natomiast choroba Huntingtona, dotyka głównie pamięci tzw. proceduralnej (obwody korowo-prążkowiowe)



Stadia choroby Alzheimera – początkowe dostrzegalne zmiany dotyczą kory śródwęchowej, której neurony (IIw) tworzą główne drogi doprowadzające hipokampa AMNEZJA WSTECZNA I NASTĘPCZA (przyczyny):  Zamknięcie obu tętnic tylnych mózgu (brak ukrwienia przyśrodkowej części pł. Skroniowch, zwł. hipokampa)  Guzy obszaru środkowego (zniszczenie obustronne części przyśrodkowej wzgórza)  Uraz, chirurgiczne wycięcie obustronne przyśrodkowego pł skroniowego (chory H.M.)  Infekcje (HSV-encephalitis) j.w.  Niedobór Vit. B1 (zespół Korsakoff’a) (uszkodzenie c.suteczkowatych i przyśrodkowego wzgórza)  Leczenie elektrowstrząsami (miejsce uszkodzenia niejasne). PAMIĘĆ KRÓTKOTRWAŁA (STM) I DŁUGOTRWAŁA (LTM) (William James k.XIX)  Pamięć długotrwała (LTM, odległa): zachowuje „engramy” doznań przez bardzo długi czas. Jest uszkodzona w wyniku amnezji ale odporna na anestetyki Relacje STM i LTM nie są jasne (dwie możliwości)  LTM jest wynikiem tzw. Konsolidacji STM,  LTM jest wynikiem selekcji STM USZKODZENIE:  Nie tylko uszkodzenie hipokampa wywołuje zaburzenia pamięci. Główna projekcja wychodząca z hipokampa poprzez sklepienie dociera do ciał suteczkowatych, mających połączenia z jądrami przednimi wzgórza (tractus mammillothalamicus).  Kora skroniowa i c.migdałowate maja połączenia z jądrem grzbietowo-przyśrodkowym wzgórza.  Obustronne uszkodzenia tych struktur wywołują różne zaburzenia pamięci ale tylko łączne ich uszkodzenie wywołuje ciężkie zaburzenia pamięci niekiedy zbliżone do pacjenta H.M.  W zespole Korsakoffa (amnezja wsteczna i następcza) uszkodzenie dotyczy c.suteczkowatych i jąder grzbietowo-przyśrodkowych wzgórza na skutek niedoboru wit B1 (w alkoholizmie)  Uszkodzenie c.migdałowatego u zwierząt prowadzi do zaniku zdolności do nauczenia warunkowej reakcji strachu (po dźwięku następuje szok elektryczny – zwierzę reaguje złożoną reakcją układu autonomicznego, hormonalnego i objawami behawioralnymi strachu) (zaburzenie „pamięci emocjonalnej”) Cohen i Squire w 1980 wprowadzili rozróżnienie: pamięci proceduralnej i pamięci deklaratywnej uważając, że są one realizowane przez osobne układy w mózgu.

Dariusz Adamek: Neurobiologia – materiały do wykładów cz. III 11/43

Jeden z tych układów (można nazwać „proceduralnym”) jest odpowiedzialny za tworzenie i doskonalenie zdolności „zręcznościowych”. Pamięć rozłączona (w całości lub częściowo rozłączona) ze świadomością („nieświadoma”) różne układy i sekwencje warunkowane (przykład nauki gry w piłkę, gry na fortepianie) Drugi z układów („deklaratywny”) odpowiada za kodowanie, magazynowanie i przywoływanie faktów i wydarzeń. Pamięć polegająca na zdolności do przypomnienia-przywołania zdarzeń nie pozostających w prostej kontynuacji bieżącej świadomej obserwacji mijających chwil i zdarzeń w tych chwilach Daniel Schacter wprowadził zasadniczo „kompatybilne” do powyższych pojęć Cohena i Squire pojęcia implicit (p.proceduralna) i explicit (p.deklaratywna) ekspresji pamięci. Pamięć deklaratywna („explicit”) ”” mieści się”” (jest krytycznie związana z) w przyśrodkowym obszarze płata skroniowego oraz w centralnych obszarach międzymózgowia (diencencephalon) Pamięć proceduralna („implicit”) jest związana z różnymi układami mózgu wyspecjalizowanymi w różnych funkcjach poznawczych i motorycznych

KATEGORIE JAKOŚCIOWE PAMIĘCI:  Pamięć deklaratywna (cz.przyśrodkowa pł. skroniowych –Zdarzenia –Słowa i ich znaczenie –Historia  Pamięć nie-deklaratywna (raczej niezależna od pł skroniowych (cz. Przyśrodkowej) –Zręczności ruchowe –Asocjacje (kojarzenia) –Priming cues(to co uprzednio poznalismy wpływa na odbiór następnych informacji) –Puzzle-solving skills Podział na typy pamięci i wzajemne relacje podtypów jest wynikiem dokonanych eksperymentów jak również ciągle przedmiotem badań i dyskusji KATEGORIE CZASOWE PAMIĘCI:  Pamięć natychmiastowa – immediate memory: (ułamki sekund-sekundy) „śledzenie rzeczywistości on-line” –Bardzo duża pojemność –Prawdopodobnie osobne rejestry dla różnych typów doznań (wzrokowe, słuchowe, dotykowe, itd.)  Pamięć robocza - working memory: (sekundy-minuty)  (niekiedy utożsamiana z „pamięcią krótkotrwałą = świeżą)  ograniczona pojemność, utrzymuje się przez krótki czas, ulega osłabieniu przez nowe zdarzenia, zaburzana przez anestetyki i oziębienie mózgu ale nie jest zaburzona w amnezji  Ujawnia się np. w przebiegu poszukiwania klucza (np.pamiętanie co już zostało przeszukane) Powtórzyć serię liczb (standard 7-9 liczb) Jednym z istotnych elementów tej pamięci jest tzw. Pętla fonologiczna (wymaga aktywności lewej półkuli; zapewnia zrozumienie dźwięków tworzących wyrazy i zdania, dzięki czemu rozumiemy mowę) oraz pętla wzrokowo-przestrzenna (prawa półkula)  Pamięć długotrwała: (dni-lata)  Niektórzy wyróżniają również „pamięć przelotną” albo „ikoniczną” trwałą zaledwie mniej niż sekundę jest to zatem tożsame pojęcie albo bardzo zbliżone do „pamięci natychmiastowej” „Pamięć” filogenetyczna – (wrodzona):  Przykład ptaków których pisklęta reagują na kształt rzeczywistego jak i „udawanego” drapieżnika

Skąd wiadomo, że kora mózgu jest odpowiedzialna za deklaratywną pamięć długotrwałą ? ? :    

Leczenie elektrowstrząsami powoduje amnezję wsteczną (od kilku dni nawet do lat) i następczą. (U podstaw zastosowania elektrowstrząsów był m.in. fakt, że zauważono, że spontaniczne ataki padaczki poprawiają stan u chorych z depresją) Kora mózgu jest strukturą uszkadzaną głównie w tej metodzie (najprawdopodobniej w mechanizmie ekscytotoksycznym) stąd wniosek, że długotrwała pamięć jest „realizowana” w korze mózgu. -Potwierdzono to u szczurów w testach z labiryntem wodnym.

Zniszczenie obszaru górnego płata skroniowego powoduje utratę rozumienia słów (afazja). (Kora asocjacyjna odpowiedzialna za łączenie określonych dźwięków ze znaczeniem leksykalnym) Uszkodzenie płata ciemieniowego powoduje utratę zdolności rozpoznawania przedmiotów i/lub twarzy.

Dariusz Adamek: Neurobiologia – materiały do wykładów cz. III 12/43



Badania fMRI (BOLD) pokazują, że istnieją określone obszary kory aktywowane wzrokowo tymi samymi klasami obiektów (np.. Krzesła, twarze, domy) i to zarówno obrazem jak i myślową „wizualizacją” tego samego obrazu)

„Trenowanie” pamięci roboczej:

   

Zapamiętywanie informacji „bez znaczenia” jest ograniczone (7-9 liczb np.) ale może być znacznie wzmocnione po treningu (nawet do 80 cyfr) poprzez tworzenie asocjacji (nadawanie znaczeń) Znawca np. szachów znacznie więcej pozycji figur zapamiętuje niż „profan” gdy dotyczy konkretnego realnego ustawienia z określonej gry a nie przypadkowego „bezsensownego” Przykłady „mnemonistów” („pi” do 40000 miejsc) Alexander Aitken, Arturo Toscanini Ogromne możliwości zapamiętywania czegokolwiek jeśli jest motywacja i zainteresowanie dyscypliną wiedzy, sportu etc Zespół Savanta („Idiot savant”): osoba z uszkodzeniem mózgu i głębokim ogólnym upośledzeniem lecz z niezwykłymi szczególnymi zdolnościami (szczególnie językowymi). („Rain Man” z Dustinem Hoffmanem)

UCZENIE SIĘ: 

Proces uczenia jest ściśle związany (o ile nie polega nawet) na wzmocnieniu „siły” („wagi”) synaps.



Niektóre synapsy ulegają wzmocnieniu gdy oba tworzące je neurony ulegają jednoczesnemu pobudzeniu – a zatem wymagają zaistnienia „asocjacji” (są to tzw. Synapsy Hebba – Donald Hebb Kanad. Psycholog 1949) „Cells that fire together, wire together”Synapsy te są tzw „detektorami równoczesności”

 

Szczególna rolę gra tzw. Długotrwałe wzmocnienie synaptyczne (long-term potentiation LTP, trwające wiele godzin a nawet dni), które może być zarówno asocjacyjne jak i nieasocjacyjne.

Uczenie (się) – badania na modelach kręgowców Rola LTP:  Zjawisko LTP najczęściej jest badane w synapsach miedzy piramidalnymi neuronami CA1 i CA3 hipokampa. Polega ono na wzroście efektywności przewodzenia syaptycznego po „tężcowej” stymulacji krótkotrwałym bodźcem elektrycznym z wysoką (100Hz) częstotliwością włókien aferentnych neuronów pola CA3 (włókna Schaffera). Efektem jest to, że pojedynczy bodziec po uprzedniej „tetanizacji” wywołuje wyższy EPSP. Również „długotrwałe osłabienie synaptyczne” (LTD) jest elementem uczenia Bliss i Lomo w 1973 wykazali LTP w synapsach między włóknami przeszywającymi i neuronami fascia dentata. Układ hipokampa Układ połączeń hipokampa:  Wejście pobudzające z kory entorinalnej (śródwęchowej) dociera tzw. Drogą przeszywającą do dendrytów komórek ziarnistych zakrętu zębatego.  Włókna komórek ziarnistych (aksony) z.zębatego projektują do komórek piramidalnych hipokampa (pole CA3).  Aksony komórek z pola CA3 docierają do CA1 (tzw. kolaterale Schaffera tworzące synapsy na komórkach pola CA1) oraz do komórek podwzgórza i do przeciwstronnego hipokampa.  Aksony komórek z pola CA1 tworzą synapsy z neuronami kory śródwęchowej. W całym tym „obwodzie” dominuje Glu chociaż są też modulujące synapsy GABA-ergiczne, cholinergiczne naradrenergiczne i serotoninergiczne. Aksony kom.CA3 poprzez włókna spoidłowe docierają także do hipokampa po drugiej stronie. Włókna eferentne wychodzą też przez sklepienie (fornix) w kierunku podwzgórza i wzgórza. Warunki dla LTP:  Napływ Ca2+z  Jednoczesna depolaryzacja i stymulacja kolaterali Schaffera bodźcem o niskiej częstotliwości nie spełnia warunku wystarczającej depolaryzacji i uwolnienia „blokady” magnezowej (za mało otwartych kanałów receptorowych AMPA (Ca2+) Podawanie MK-801 (antagonisty NMDA) blokuje LTP co jest jednym z dowodów na rolę NMDAR w LTP.

Dariusz Adamek: Neurobiologia – materiały do wykładów cz. III 13/43

Cechy LTP:  1) Współdziałanie (Cooperativity) Prawdopodobieństwo wywołania LTP wzrasta wraz ze zwiększeniem liczby włókien aferentnych Schaffera stymulowanych tetanicznie  2) Specyficzność wejścia (Input specificity) LTP pojawia się tylko w synapsach, które podlegały tetanicznej stymulacji  3) Asocjacyjność (Associativity) Ponieważ kolaterale Schaffera docierają do neuronów CA1 również z drugiego hipokampa (włókna spoidłowe) oba systemy włókien konwergują na neuronach CA1 ale jeden ma „słabe” oddziaływanie (nieliczne włókna) a drugi (z tej samej strony) – silne (liczne włókna). Tetaniczne drażnienie „słabej” (w przeciwieństwie do „silnej”) drogi włókien nie wywołuje LTP. Jeśli jednak istnieje „asocjacja” czasowa stymulacji obu dróg (tetaniczne drażnienie zarówno „słabej” jak i „silnej” drogi – czyli włókien Schaffera z obu stron) pojawi się LTP na synapsach z obu stron („słabych” i „silnych”). Warunkiem jest aby oba „wejścia” były jednocześnie pobudzone tetanicznie. Najważniejszym mechanizmem LTP jest prawdopodobnie wzrost liczby AMPA-R ale są też inne mechanizmy LTP

CZEGO NIE WIADOMO O LTP ?  Nie jest do końca jasna rzeczywista funkcja LTP (czy na pewno pamięć?)  U zwierząt transgenicznych, u których nie dochodzi do LTP w hipokampie pomiędzy włóknami przeszywającymi i kk.ziarnistymi zakrętu zębatego nie ma zaburzeń w nawigacji przestrzennej (ale być może te synapsy nie mają związku z tym rodzajem pamięci ???) 

Czy mechanizm dotyczy neuronu postsynaptycznego czy też (również) presynaptycznego (np. Wzrost ilości pęcherzyków)?



Które z obserwowanych zjawisk można definiować jako LTP (obecnie „szeroka” definicja mówi o każdym przypadku gdzie synapsa staje się „mocniejsza” w wyniku uprzedniej aktywności)?  Czy na pewno rezultaty eksperymentów na płatach wyciętego hipokampa wskazujące na istnienie LTP pokazują coś, co jest faktycznie w żywym mózgu „in situ”? POMIMO TEGO: Tężcowa stymulacja jednak nie jest czymś „sztucznym” bo występuje również „naturalnie”; Różne manipulacje ograniczające LTP powodują osłabienie uczenia MK-801 utrudnia uczenie (co jednak nie wyklucza, że ten efekt może nie mieć związku z blokadą receptora NMDA ale z jakimś innym mechanizmem !) „Komórki miejsca” wyładowują zgodnie z rytmem theta EEG, (4-10Hz) widocznym przy „nauce” w labiryncie i odzwierciedlającym aktywność hipokampa (inne komórki „milczą”). Stymulacja „naśladująca” rytm theta pomaga w uczeniu.

Mechanizmy uczenia się: 1.Nieasocjacyjne (habituacja lub sensytyzacja):  Habituacja (osłabianie reakcji na wielokrotnie powtarzany bodziec, najprawdopodobniej towarzyszy jej m.in. eliminacja synaps)  Dyshabituacja (odtworzenie uprzednio zredukowanej „zhabituowanej” odpowiedzi pod wpływem silnego bodźca)  Sensytyzacja (zwiększenie reakcji na bodziec pojawiający się tuż po silnym bodźcu awersyjnym, związana z tworzeniem nowych synaps)

2.Asocjacyjne (odruchy warunkowe) Bodźce mogą być: Typu NAGRODY („appetitive”) lub Typu KARY („aversive”, „fear”)

ASOCJACYJNE UCZENIE SIĘ –klasyczne; (poprzez odruchy warunkowe) 

Bodziec bezwarunkowy – reakcja bezwarunkowa np. widok pokarmu i wydzielanie śliny. Jeżeli bodziec bezwarunkowy jest bólowy nazywamy go awersyjnym (warunkowanie awersyjne)

Dariusz Adamek: Neurobiologia – materiały do wykładów cz. III 14/43

   

Bodziec warunkowy (conditioned stimulus) musi poprzedzać bodziec bezwarunkowy (np. dzwonek przed podawaniem jedzenia) Wytworzona reakcja (warunkowa) np. wydzielanie śliny po dzwonku Bodziec warunkowy i bezwarunkowy muszą być blisko w czasie (zasada koincydencji) a b.warunkowy musi poprzedzać b.bezwarunkowy Reakcja warunkowa ulega stopniowemu wygaszeniu po zaprzestaniu występowania bodźca bezwarunkowego (także po wydłużeniu czasu pomiędzy bodźcami)

ASOCJACYJNE INSTRUMENTALNE: tzw. instrumentalne odruchy warunkowe (np. naciśnięcie dźwigni aby dostać cukierek - bodziec wzmacniający) Klasyczne warunkowanie wg Pawłowa. Obecnie zwraca się uwagę nie tyle na istnienie „czasowej ciągłości” bodźca warunkowego i bezwarunkowego ale na fakt, że pomiędzy tymi bodźcami istnieje związek INFORMACYJNY ! Bodziec warunkowy w procesie warunkowania nabiera cech sygnału niosącego informację ! PAMIĘĆ DEKLARATYWNA Pamięć deklaratywna („explicit”) jak wskazują przypadki amnezji po uszkodzeniu przyśrodkowych okolic płatów skroniowych u ludzi pozwala na zachowywanie i świadome przypominanie faktów i wydarzeń. Pamięć deklaratywna pozwala też na wyciąganie uogólnień oraz implikacji (inferrences) z zapamiętanych faktów, co jest nieodzowne i jednocześnie charakterystyczne dla ekspresji pamięci deklaratywnej. Pamięć deklaratywna („explicit”) związana z hipokampem jest (na podst. badań na zwierzętach) szybko nabywana i „napędzana” raczej ciekawością a nie systemem kara-nagroda i dotyczy głównie przestrzennego poznawania (spatial cognition). Struktury odpowiedzialne za p.deklaratywną:  pola asocjacyjne neocortex, oraz  dla p. epizodycznej kora przedczołowa,  dla p.semantycznej zwł. przedni lewy płat skroniowy, korowe obszary sąsiadujące z hipokampem i hipokamp.

Wiedza semantyczna:  Jest to zorganizowany zasób informacji niezależny od „epizodycznych” zdarzeń (episodic representations), które tworzyły ten zasób.  Prawdopodobnie „engramy” pamięci dotyczące podobnych pojęć mają osobne lokalizacje (przypadki chorych dobrze przypominających owoce ale kiepsko warzywa)  Mózg tworzy zhierarchizowane obszary odrębne dla poszczególnych pojęć (np. rośliny, zwierzęta, pojazdy, rzeki, meble etc) podobnie jak zhierarchizowana jest nasza wiedza semantyczna.  Badania wykazały, że przypominanie obiektów należących do dwóch różnych pojęć takich jak narzędzia i zwierzęta oprócz aktywowania kory środkowego zakrętu skroniowego łączyło się z aktywacją w przypadku narzędzi – lewej kory przedruchowej (te same obszary aktywowało wyobrażanie manipulacji narzędziami u praworecznych), w przypadku zwierząt z aktywacją kory przyśrodkowej potylicznej (związanej z przetwarzaniem obrazów).  Prawdopodobnie tworząc nową kategorię (pojęcie) mózg tworzy (przyporządkowuje) osobne miejsce ?  „COŚ” (układ, moduł, mózg, umysł) w nas stale organizuje napływającą nieprzerwanie rzekę informacji czyli „faktów” lub „zdarzeń”, które są zintegrowanymi i przetworzonymi zbiorami impulsacji czuciowej  „Piksele” z obrazu na siatkówce tworzą reprezentacje np. określonych liter w korze wzrokowej, w innych obszarach są integrowane w wyrazy, następnie w zrozumiałe zadania, pojęcia itd.  Organizacja opiera się głównie na kojarzeniu wspólnych elementów.  Organizacja tej rzeki informacji pozwala na odtwarzanie (przypominanie) faktów i ich znaczeń.

Przykładowe modele testowania pamięci deklaratywnej u zwierząt (zwierzę nie może tak po prostu odpowiedzieć na pytanie…) 

Pamięć deklaratywna („explicit”) - test dla małp naczelnych Visual paired comparison task: Zwierzętom prezentuje się dwa jednakowe obrazki. Zapamiętanie ocenia się na podstawie czasu fiksacji wzroku na zmienionym obrazku (zmiana obrazu następuje po różnym okresie czasu)

Dariusz Adamek: Neurobiologia – materiały do wykładów cz. III 15/43



Delayed non-matching-to-sample task „dobieranie nie według wzoru”: Zwierzę ma po różnym czasie (w tym czasie nie widzi żadnych innych obiektów) rozpoznać nowy obiekt (kulę). Nagrodą jest smakołyk. Zwierzęta po uszkodzeniu przyśrodkowych struktur skroniowych (zwłaszcza okolic śródwęchowych i parahipokampalnych) źle wykonują test chociaż np. mają nie osłabione funkcje uczenia się zręczności (np. wyciągania cukierka przy pomocy zagiętego pręta)



Pamięć deklaratywna („explicit”) u gryzoni The Morris water maze test (labirynt wodny Morrisa): Nieprzezroczysta woda ukrywa znajdującą się tuż pod jej powierzchnią platformę umożliwiającą mu „ratunek” (nie musi pływać gdy na niej stanie), którą szczur uczy się odnajdywać na podstawie obiektów znajdujących się na zewnątrz baseniku śr 1,3 m (różne przedmioty rozmieszczone w pokoju w którym są przeprowadzane testy). Szczury z uszkodzonym hipokampem mają słabe wyniki testu, chociaż mają bardzo dobre wyniki w opanowaniu pływania do platformy widocznej i umieszczanej w różnych miejscach kuwety. Podanie kolchicyny niszcząc część hipokampa po 12 tygodniach od zakończenia testów (uczenia) nie wywoływało różnic w porównaniu z kontrolą. (wcześniejsze podawanie kolchicyny niszczyło pamięć).



Test of transitive inference czyli badanie zdolności wnioskowania cechy przechodniości tzn. Jeśli A>B i B>C to A>C (wg Piageta u dzieci wykształca się do 7 roku życia) Gryzonie uczą się na podstawie zestawów par różnych zapachów, który z zapachów w danej parze jest preferowany (związany z nagrodą-smakołykiem) Tzn A>B oznacza, że w piasku z zapachem A jest zagrzebana nagroda a nie jest zagrzebana w piasku oznaczonym zapachem B. Kolejne pary zapachowe, z jednym nagradzanym (symbol >) symbolicznie zapisujemy jako B>C, C>D, D>E. Test polega na „wykoncypowaniu”, że w parze B,D preferowany jest zapach B (transitive inference). Trzeba zauważyć, że w innych układach zarówno zapach B jak i zapach D może być i nie być nagradzany! Szczury z uszkodzeniem hipokampa uczą się prawidłowego wyboru w poszczególnych parach tak jak kontrolne („zdrowe”) natomiast nie potrafią zupełnie „kojarzyć” (dostrzegać) „przechodniości”, którą kontrolne szczury zauważają.



Social transmission of food preference task; Szczur testowany spotyka się z innym szczurem, który tuż wcześniej zjadł określone jedzenie. Szczur testowany wyczuwa zapach jedzenia w oddechu szczura „demonstratora”. Następnie (natychmiast oraz po 24 godz. ) szczurowi testowanemu przedstawia się szereg różnych pożywień, wśród których znajduje się to, które jadł „demonstrator”. Normalny szczur preferuje to pożywienie zarówno natychmiast jak i po 24 godz. Szczur z uszkodzonym hipokampem preferuje również ale tylko w próbie natychmiastowej, natomiast po 24 godz. nie preferuje (zapomniał...)



Tzw. „place cells” („komórki miejsca”)w hipokampie są aktywne, gdy zwierzę znajduje się w określonym przestrzennie miejscu (mają „pole recepcyjne miejsca” kodujące cechy i relacje otoczenia konkretnego miejsca).(testowane tzw. Labiryntami) Inne komórki wykazują impulsację związana z określonym miejscem a nawet z wyborem dalszej drogi. Przypuszcza się, że hipokamp (przynajmniej u szczurów) jest miejscem tworzenia „map przestrzennych” (map poznawczych) aktualizowanych ciągle pod wpływem uczenia się („epizodycznego”) Badania Maguire i wsp 2000: tylna część hipokampa jest większa u londyńskich taksówkarzy i wzrasta proporcjonalnie do czasu pracy w miesiącach (Odzwierceidla wzrost orientacji w metropolii) Hipokamp jest odpowiedzialny za bardzo szybkie lub nawet natychmiastowe kodowanie zdarzeń i tworzenie reprezentacji epizodycznych. Ale to nie hipokamp jest trwałym miejscem deponowania reprezentacji epizodów ale kora, ponieważ uszkodzenie hipokampa nie niszczy pamięci epizodów dawnych. Hipokamp zatem tworzy reprezentacje epizodów i poprzez połączenia (wielokrotne) z korą umożliwia tworzenie w korze reprezentacji pamięciowych epizodów niezależnie od siebie (hipokampa)

Pamięć proceduralna („implicit”)  

Pamięć proceduralna jest najczęściej używana w codziennym życiu. Jest to długotrwała pamięć zręczności ruchowej, percepcyjnej i asocjacyjnej.

Dariusz Adamek: Neurobiologia – materiały do wykładów cz. III 16/43

  

Używamy jej wykonując zwyczajowe prace, zręczności, adaptując ruchy stosownie do informacji czuciowych. Zazwyczaj ten rodzaj pamięci funkcjonuje niezależnie od świadomości. (Zwykle takie zdolności uznajemy jako coś oczywistego) Jednak w przypadku zaburzenia tej pamięci zmuszeni bylibyśmy szczegółowo „przemyśliwać” każdy ruch czy czynność. Pamięć proceduralna jest realizowana przez dwa anatomicznie i funkcjonalnie różne układy.

Pamięć proceduralna dzieli się na dwa podtypy:  

Nabywanie zwyczajów i zręczności, różnych stereotypowych nieświadomych zachowań (odpowiedzialne: neostriatum) Dokonywanie specyficznych czuciowo-ruchowych adaptacji (np. na zmianę obciążenia) i doskonalenie odruchów (np. chwytu szklanki): odpowiedzialny: móżdżek

Pamięć proceduralna jest wynikiem uczenia się:  

Nieasocjacyjnego (habituacja lub sensytyzacja) Asocjacyjnego (poprzez odruchy warunkowe)

Pamięć proceduralna: podukład „neostriatalny” 

Nabywanie zwyczajów i zręczności, różnych stereotypowych nieświadomych zachowań Układ neostriatun prawie nie ma bezpośrednich połączeń z pniem i rdzeniem dlatego nie ma bezpośredniego wpływu na czynności motoryczne (tylko za pośrednictwem kory)



„Układ neostriatum” obejmuje nabywanie „stereotypowych” zwyczajów i zręczności (jazda na rowerze, gra na pianinie) a jego centralnym „realizatorem anatomicznym” są jądra podstawy (prążkowie – neostriatum Packard i Knowlton 2002). Neostriatum otrzymuje impulsację z kory i z kolei wysyła impulsy do innych jąder podkorowych oraz do wzgórza. Te jądra z kolei wysyłają impulsację do kory ruchowej i do kory asocjacyjnej przedczołowej. System ten wydaje się nie łączyć bezpośrednio z „dolnymi motoneuronami” !

Pamięć proceduralna: podukład „móżdżkowy”     

Układ móżdżku: jest podukładem pamięci proceduralnej realizującym przystosowania czucioworuchowe oraz korekcję odruchów która potrzebna jest np. w sytuacji konieczności adaptacji do zwiększonego obciążenia. Centralną rolę w nim gra móżdżek. („objawy móżdżkowe” : dysmetria, niezborność, zab. równowagi) Móżdżek dzięki licznym połączeniom od i do z pniem i rdzeniem (a także z korą) posiada możliwość bezpośredniego wpływania na czynności ruchowe. Dokonywanie specyficznych czuciowo-ruchowych adaptacji (np. na zmianę obciążenia) i doskonalenie odruchów (np. chwytu szklanki): Model uczenia się móżdżkowego (ruchowego) Marra, Albersa i Ito Proces „uczenia się” w móżdżku opiera się na LTD (long-term depression) wytwarzanym w synapsach pomiędzy włóknami równoległymi (pf) (z dróg korowo-mostowo-móżdżkowych) i komórkami Purkinjego. Aktywność tych synaps występuje w koincydencji z aktywnością synaps włókien pnących (cf) pochodzących z oliwek, którymi do kk.Purkinjego docierają „sygnały błędu”. LTD występuje na synapsach włókien równoległych.

Model uczenia się poprzez mechanizm LTD w móżdżku królika U królika móżdżek zaangażowany jest w:  odruch zamykania powieki (tzw. migotki)  odruch cofania gałki ocznej (w reakcji na podmuch powietrza w kierunku oka.) Odruch ten można warunkować np. dzwonkiem uruchamianych tuż przed dmuchnięciem. Dźwięk aktywuje synapsy między włóknami równoległymi i kk.Purkinjego. Sygnał dmuchnięcia dociera do kk Purkinjego poprzez włókna pnące.

Dariusz Adamek: Neurobiologia – materiały do wykładów cz. III 17/43

Koincydencja dzwonka i dmuchnięcia powoduje wytwarzanie LTD na synapsach włókien równoległych i kk Purkinjego. Zmniejszenie pobudliwości komórek Purkinjego powoduje wzrost sygnału z móżdżku do mięśni gałki ocznej („hamowanie hamujących” kk.Purkinjego) Dalsze trenowanie odruchu warunkowego doprowadza do szybszej odpowiedzi której czas wystąpienia zostaje zoptymalizowany do mającego wystąpić dmuchnięcia.

Pamięć emocjonalna- ciało migdałowate 



 



Ciało migdałowate moduluje zakres konsolidacji tworzącej się pamięci. Zdarzenia uznawane za ważne powodują pobudzenie całego układu nerwowego co wspomaga konsolidację pamięci czyli tworzenie trwałych jej „engramów”. Wzbudzenie mediowane przez c.migdałowate polega na aktywacji hormonalnej (oś podwzgórze-przysadka-wydzielanie kortyzolu z nadnerczy, ponadto wzmaga się wydzielanie katecholamin). Asocjacja określonych bodźców ze szczególnymi pozytywnymi lub negatywnymi afektami oraz z reakcją m.in. układu autonomicznego (niekiedy dla jednych „obojętne” emocjonalnie rzeczy dla innych osobników stają się źródłem emocjonalnego pobudzenia).Świadome odtworzenie jest zwykle trudne lub niemożliwe. Wspomnienia wydarzeń o silnym ładunku emocjonalnym są żywsze i dłużej trwające oraz dokładniejsze niż wspomnienia emocjonalnie obojętne. Emocjonalnie silne wydarzenie powoduje aktywację układu sympatycznego i osi podwzgórzeprzysadka-nadnercza (wyrzut noradrenaliny i kortykosteroidów, tzw odpowiedź „flight-or-fight”), celem tych reakcji jest nie tylko aktywacja neuro-metaboliczna ale wzmożenie procesów pamięci (dzięki temu osobnik lepiej uczy się postępowania w sytuacji stresowej (zagrożenia) Metody psychoanalityczne w znaczniej mierze opierają się na „odkrywaniu” (uświadomieniu) zapomnianych lub „wypartych” elementach pamięci emocjonalnej odnoszących się zwłaszcza do okresu dzieciństwa.



Przykład wpływu pamięci emocjonalnej: zdarzenie z dzieciństwa takie jak pogryzienie przez psa Silnie wzmocniona pamięć deklaratywna zdarzenia Nieświadomy nabyty lęk i wstręt do psów

Glukokortykoidy mogą bezpośrednio aktywować (przechodzą do mózgu) swoje receptory w hipokampie i c.migdałowatym. Tylko małe dawki glukokortykoidów wspomagają pamięć! (stres mały jest „dobry”, duży jest „zły”) Przecięcie blaszki krańcowej (odprowadzającej włókna z c.migdałowatego) blokuje wpływ różnych substancji (takich jak substancje działające przez receptory GABA, opioidowe, adrenergiczne) na procesy pamięci.  M.in. Charakterystyczne jest zniesienie działania różnych substancji na procesy pamięci poprzez podanie propranololu (przypuszczalnie modulacja adrenergiczna gra główna rolę w tych procesach).  Podawanie noradrenaliny i adrenaliny po wstępnym etapie uczenia się poprawia przypominanie nabytych wiadomości. Przy czym tylko pośrednie dawki tych hormonów działają pozytywnie (ani niskie ani wysokie). Katecholaminy nie przechodzą do mózgu i zatem prawdopodobnie działają obwodowo poprzez interakcję z receptorami unerwianymi przez n.X i następnie aktywacje j.pasma samotnego. Stamtąd drogi projekcyjne pobudzają j.miejsca sinawego (dopaminergiczne), które z kolei ma połączenia z c.migdałowatym i hipokampem i w ten sposób może dochodzić do oddziaływania na procesy pamięci .  Elektryczna stymulacja n.X ma podobne działanie jak podawania katecholamin.  Stymulacja c. Migdałowatego stymuluje (lub hamuje ) zapamiętywanie i jest uzależnione od sprawnych nadnerczy!

Pamięć robocza (working memory,„pamięć bezpośrednia”):  Różne obszary kory(wraz z „perceptual m.” jest „realizowana” przez korę bez udziału innych struktur mózgu.)  Pamięć robocza jest to świadoma reprezentacja poszczególnych składników bieżącego doświadczenia.

Dariusz Adamek: Neurobiologia – materiały do wykładów cz. III 18/43



Jest krótkotrwała (często utożsamia się pamięć roboczą z STM czyli z pamięcią krótkotrwałą, ale w tej pamięci są również elementy LTM).

Uważa się, że pamięć robocza (bezpośrednia) pozwala na równoczesne rejestrowanie i przetwarzanie informacji czuciowej, pamięci STM oraz „stałego dostępu” do LTM. Przykładem może być prowadzenie pojazdu. input czuciowy aktualnie obowiązujące (w danym odc.drogi) znaki drogowe cel podróży (LTM) „Na bieżąco” rejestruje i podtrzymuje „pośrednie” produkty myślenia oraz reprezentacje wytwarzane przez system perceptualny (postrzegania)Dostęp do pamięci długotrwałej „składa się” z aktywowanych sekcji LTM (pamięci długotrwałej) tzw. „chunks” (kęsów)„chunk” jest strukturą hierarchiczna i symboliczną. Jednoczasowo ok. 7 +/- 2 „chunks” jest aktywnych.

Pamięć perceptualna – „priming”    

Bez udziału świadomości, który dotyczy zdolności identyfikacji i klasyfikacji przedmiotu będącej rezultatem wcześniejszych „postrzeżeń” tego przedmiotu lub przedmiotu „pokrewnego”. Przykład zadania angażującego pamięć perceptualną (priming) to (po uprzedniej ekspozycji sekwencji określonych obiektów) nabycie zdolności do identyfikacji całej sekwencji tych obiektów (np.słów) na podstawie początkowej części sekwencji. Ten rodzaj pamięci jest zachowany u chorych z amnezją (czyli brakiem pamięci deklaratywnej) którzy maja uszkodzoną przyśrodkową część płata skroniowego (medial temporal lobe) Badania fMRI wykazały OBNIŻENIE AKTYWNOŚCI KORY w zadaniach testujących „priming” (w przeciwieństwie do pamięci deklaratywnej)!

Modele eksperymentalne mechanizmów pamięci proceduralnej Pamięć proceduralna: badania nad Aplysia Slimak morski Aplysia  Odruch cofania skrzela i syfonu do jamy płaszcza na dotknięcie syfonu lub strzyknięcie strugi morskiej wody (jest to przykład tzw. Odruchu wycofania)  Odruch cofania ogona, syfonu i skrzela po stymulacji ogona

W Aplysia można obserwować i badać mechanizmy uczenia się zarówno nieasocjacyjnego jak i asocjacyjnego

Uczenie nieasocjacyjne :  Habituacja Powtarzana 10x stymulacja powoduje zwiększenie napływu jonów wapnia i tzw. osłabienie homosynaptyczne (tej samej synapsy, która jest pobudzana w odruchu - jest to zakończenie aksonu neuronu czuciowego). Polega na zmniejszeniu wydzielania neurotransmitera w neuronach czuciowych syfonu. Obserwuje się też długotrwałą habituację, której przyczyną jest zmniejszenie liczby synaps.

 Sensytyzacja: Seria silnych bodźców bólowych (stymulacja bólowa ogona) powoduje uwolnienie modulacyjnych neurotransmiterów np. serotoniny (5-HT) ze specyficznej klasy neuronów (tzw. neuronów facylitacyjnych), których zadaniem jest modulacja odpowiedzi neuronów czuciowych (heterosynaptyczna facylitacja). Neurony facylitacyjne (wstawkowe serotoninergiczne neurony torujące) tworzą synapsy akso-aksonalne na zakończeniach nerwów czuciowych. W przeciwieństwie do

Dariusz Adamek: Neurobiologia – materiały do wykładów cz. III 19/43

habituacji sensytyzacja jest procesem heterosynaptycznym (aktywacja innego neuronu niż neuron czuciowy) W sensytyzację krótkotrwałą zaangażowane są metabotropowe receptory serotoniny sprzężone z cAMP i kinazą białkową PKA oraz receptory sprzężone z DAG i kinazą PKC) Kinaza fosforyluje kanał potasowy powodując zmniejszenie prądu potasowego a stąd wydłużenie depolaryzacji (wydłużenie potencjału czynnościowego). Rezultatem jest wzrost napływu jonów Ca2+ do zakończeń aksonalnych i przedłużone i nasilone uwalnianie neurotransmitera. Z kolei fosforylacja przez PKC kanału wapniowego L powoduje przedłużony napływ wapnia przez ten kanał (i również nasilenie uwalniania neurotransmitera z zakończenia neuronu czuciowego co wzmaga siłę odruchu). Sensytyzacja (krótkotrwała i długotrwała)Długotrwała sensytyzacja wymaga syntezy białek (blokowanie syntezy ogranicza sensytyzację do 3 godz.)Sensytyzacja długotrwała na modelu Aplysia Wymaga stymulacji trwającej godzinę lub więcej ale jej efekty trwają przez co najmniej 24 godz. Czynnikiem który powoduje przejście sensytyzacji krótkotrwałej w długotrwałą jest m.in. Kinaza PKA, która zmienia ekspresję genów (aktywna podjednostka PKA dostaje się do jądra komórki i fosforyluje czynnik transkrypcyjny CREB (cAMP responsive element binding protein) aktywujący syntezę białek, w tym m.in. proteazy dla podjednostki regulatorowej PKA co wydłuża działanie PKA i m.in. Fosforylację kanału K+). Ponadto aktywacja MAPK prowadzi do fosforylacji i „derepresji” CREB2 co dodatkowo stymuluje CREB1. Długotrwała sensytyzacja wiąże się z a) translacją wielu innych białek (ponad 10 produktów genowych zostało zidentyfikowanych) i b) rozgałęzianiem się aksonów oraz c) tworzeniem nowych synaps. PKA, PKC, CaMKII są tzw. „kognitywnymi kinazami”-PKA, PKC, CaMKII podlegają trwałym zmianom aktywności nie ustępującym nawet po zaniknięciu stymulującego je sygnału (wtórnego przekaźnika) Kinazy te modulują aktywność synaptyczną

Uczenie asocjacyjne : „Asocjatywna facylitacja” u Aplysia (forma uczenia się asocjacyjnego)  

Odruchy „ucieczki” (withrawal) u Aplysii mogą być użyte do klasycznego warunkowania. Odruch cofania skrzela można wzmocnić nie tylko na drodze sensytyzacji ale również poprzez tzw. Asocjatywną facylitację (jest to forma asocjatywnego uczenia) czyli dzięki warunkowaniu reakcji behawioralnej.

Bodźcem warunkowym (CS) jest łagodne drażnienie syfonu Bodźcem bezwarunkowym (US) jest podrażnienie ogona (tylnej części nogi), który powoduje gwałtowną reakcję. CS poprzedza US o 0,5 sek. Wielokrotne powtórzenie sekwencji CS-US powoduje powstawanie silnej reakcji bezwarunkowej w odpowiedzi jedynie na bodziec CS (łagodny dotyk syfonu)

POSTULOWANY MECHANIZM MOLEKULARNY: Molekularnym podłożem tej zmiany jest wzmocnienie efektywności przewodnictwa w synapsie między neuronem czuciowym i ruchowym. Dzieje się tak dzięki modulującemu wpływowi neuronów torujących, które w wyniku działania bodźca bezwarunkowego (US) są zaktywowane i wyrzucają serotoninę w synapsie akso-aksonalnej przy zakończeniu aksonalnym neuronu czuciowego. 1. W wyniku bodźca CS uwalniany jest Ca2+. 2. (Przerwa między CS i US musi być krótka bo wapń jest szybko buforowany w cytozolu.) 3. Następnie serotonina uwolniona w wyniku działania US aktywuje cyklazę adenylową w aksonie neuronu czuciowego, która staje się wrażliwa na wapń. (Ale nie ma jasności dlaczego CS musi poprzedzać US.)

Dariusz Adamek: Neurobiologia – materiały do wykładów cz. III 20/43

Rola obszarów asocjacyjnych kory mózgowej Główne połączenia kory asocjacyjnej 

„wejściowe” –Korowo-korowe tożstronne i przeciwstronne –Wzgórze –C. migdałowate –Hipokamp –Pień mózgu (ośrodki modulacyjne)



„wyjściowe” –Do pozostałych obszarów kory (tak jak te „wejściowe”) –Wzgórze –C. migdałowate –Prążkowie (j.ogoniaste i skorupa) –Pień mózgu –Rdzeń kręgowy

Główne „specjalizacje” kory asocjacyjnej Kora ciemieniowa:  Contralateral neglect syndrome po uszkodzeniu prawej kory ciemieniowej: - deficyt postrzegania (uwagi) dotyczącego „lewej strony świata”. (pierwszy opis dr W.R.Brain 1941 w: Brain). Uwaga! „niedobór” postrzegania dotyczy lewej części każdego obiektu. Prawa półkula „obsługuje” obie strony „rzeczywistości” wewnętrznej (ciało) i zewnętrznej (otoczenie) a lewa półkula tylko prawą stronę. Po uszkodzeniu lewej półkuli jest tylko minimalny deficyt po stronie prawej.

„Neurony uwagi”     

Detekcja neuronów związanych z uwagą („attention neurons”) – eksperymenty z implantowanymi elektrodami u małp rhesus Niektóre neurony kory ciemieniowej są aktywne jeśli zwierzę aktywnie obserwuje „target” „Neurony rozpoznania” „Neurony rozpoznania” np. twarzy (recognition neurons, - „face cells”) w płatach skroniowych. Są prawdopodobnie zorganizowane w kolumny, w których poszczególne komórki „odpowiadają” (rozpoznają) na różne cechy twarzy, „Neurony planowania” (czołowa kora asocjacyjna) Badane neurony w czasie tzw. „delayed response task” są aktywne w czasie „pamiętania” (między ekspozycją jedzenia i podniesieniem ekranu pozwalającego na odszukanie jedzenia) i przestają być aktywne gdy zwierzę „odgaduje” gdzie było włożone jedzenie

Kora skroniowa: rozpoznawanie znaczenia i natury bodźców 

  

Prosopagnosia: nierozpoznawanie znajomych twarzy : uszkodzenie spodniej części prawego dolnego płata skroniowego (po stronie lewej uszkodzenie powoduje zaburzenia językowe). Np. przypadek L.H., po urazie nie potrafiącego rozpoznawać twarzy (częściowo także zwierząt i ich ekspresji) ale potrafiącego rozpoznawać ludzi np. po głosie lub sposobie chodzenia. Lokalizacja „ośrodka rozpoznawania twarzy” w prawym płacie skroniowym („od spodu”) potwierdzona w fMRI. W zależności od rozległości uszkodzenia agnozja może dotyczyć również innych obiektów (nie tylko twarzy). Kora skroniowa: rozpoznawanie znaczenia i natury bodźców Uszkodzenie płata skroniowego po stronie lewej uszkodzenie powoduje zaburzenia językowe. Cechy osłabionego rozumienia mowy związane są z uszkodzeniem dolnej części płata skroniowego (rejon gyrus fusiformis). Zaburzenia językowe dotyczą zewnętrznej części płata skroniowego lewego

Kora czołowa: planowanie odpowiedzi behawioralnych  

Kora czołowa jest największym obszarem asocjacyjnym, realizującym bardzo liczne funkcje, jej zaburzenia często przejawiają się jako „zmiana charakteru” (osobowości) Przypadek zmian osobowości Phineas’a Cage’a w wyniku urazu w 1848 r na budowie linii kolejowej niszczącego płaty czołowe (zm w 1863 r). Głównie niezdolność do planowania działań.

Dariusz Adamek: Neurobiologia – materiały do wykładów cz. III 21/43

  

Wisconsin Cart Sorting Task (planowanie) testuje funkcje płatów czołowych „obsługa” working memory Social restraint functions (poczucie co jest społecznie niewłaściwe)

Język – mowa: „Słowa nasze, nawet co ważniejsze słowo ściera się w użyciu jak ubiór co sparciał” (W. Majakowski tłum S.Pollak)        

Korowa reprezentacja języka-mowy jest osobna w stosunku do ośrodków kontrolujących motorycznie mięśnie fonacyjne (krtani, języka, itp.) a także w stosunku do ośrodków recepcyjnych dźwięków i wzroku. Jest to więc reprezentacja „komunikacji” i/lub znaczenia znaków i symboli niezależnie od sposobu przekazu (mowa, pismo, język migowy) Gramatyka, syntaxa, prozodia (emocjonalne znaczenie) Ośrodek Broca (uszkodzenie –afazja motoryczna, rozumienie zachowane) Ośrodek Wernicke’go (uszkodzenie – afazja czuciowa, recepcyjna, mowa płynna) Afazja kondukcyjna Podział afazji wg Normana Geschwind’a (znalazł asymetrię w „planum temporale”) Lateralizacja funkcji językowych – badania Rogera Sperry z Caltech (60,70-te) u chorych ze „splitbrain” (rozcięcie ciała modzelowatego)

Lateralizacja niektórych funkcji w półkulach mózgu  Nie jest prawdą, że „mówimy lewą półkulą”, ale niewątpliwie lewa półkula odgrywa w mowie większą rolę choć i prawa ją w dużym stopniu uzupełnia.  Badania Geschwinda: „planum temporale” po stronie lewej jest znacznie większa (o ok.50%), jednak tylko u 67% (2/3) ludzi (już od urodzenia!) podczas gdy „przewaga” lewej półkuli w funkcjach mowy jest obecna u 97% ludzi.  Badania Geschwinda: obszar tzw. „planum temporale” po stronie lewej jest znacznie większa (o ok.50%), jednak tylko u 67% (2/3) ludzi (już od urodzenia!) podczas gdy „przewaga” lewej półkuli w funkcjach mowy jest obecna u 97% ludzi.

Język-mowa: test Juhn Wada’yWstrzyknięcie amytalu sodu (krótkotrwałą anestezja) do lewej    

tętnicy szyjnej powoduje krótkotrwałe „wyłączenie” półkuli i jeśli jest ona dominująca „językowo” testowany wykazuje przejściową afazję Badania neuroobrazowania funkcjonalnego z tachistoskopem i inne (Penfield) wskazują na aktywację różnych obszarów kory w czasie mówienia Różne kategorie słów (ludzie, narzędzia, zwierzęta) maja różne „lokalizacje” „Ośrodki mowy” prawej półkuli decydują o „prozodii” mowy (ładunku emocjonalnym) Również u chorych głuchych od urodzenia i posługujących się językiem migowym obserwuje się „lewopółkulowy” charakter języka znakowego i podobne cechy „afazji” w przypadku uszkodzenia lewej półkuli. –Wniosek: reprezentacje korowe „mowy” dotyczą nie tyle języka ile ogólnego systemu symbolicznokomunikacyjnego.

Tajemniczy Gyrus angularis (pole Brodmanna 39)V.S.Ramachandran uważa, że g.marginalis jest odpowiedzialny za rozumienie metafor. Potwierdził to u chorych z uszkodzeniem lewego zakrętu kątowego, którzy okazywali się nie mieć defektów mowy natomiast nie rozumieli znaczenia metafor – rozumieli jedynie dosłowne znaczenie przenośni (czy to jest to samo co słynny „skrót myślowy” znanego byłego ministra).  Ponadto chorzy zachowywali się odmiennie niż ponad 90% populacji w teście Wofganga Kohlera polegającym na przyporządkowaniu sztucznego słowa „Booba” kształtowi zaokrąglonemu oraz „kiki” kształtowi kanciastemu. Ma to świadczyć o zaburzeniu zdolności u tych chorych przyporządkowywania bodźców wzrokowych językowi.  Ramachandran uważa, że zakręt kątowy (szczególnie duży u człowieka) może pełnic istotną rolę w asocjacji zmysłu słuchu, wzroku i czucia somatycznego (dotyk).  Blanke i wsp drażnieniem elektrycznym g.marginalis wywołali u chorej na padaczkę doznania typu tzw. „out-of-body-experience” (Blanke i wsp. Stimulating illusory own-body perceptions. Nature, 419:269-270, 2002 ) DOMINACJA POŁKUL  97% osób wykazuje dominację językową lewej półkuli mózgu (w tym większość leworęcznych!)

Dariusz Adamek: Neurobiologia – materiały do wykładów cz. III 22/43

  

9/10 osób jest praworęcznych, ale i u leworęcznych większość ma językową „dominację” lewej półkuli (choć większość osób z dominacją językową prawej półkuli to osoby leworęczne!). Fonemy (w angielskim 40 po ok. połowie spółgłoski i samogłoski)-sylaby-wyrazy Niewykluczone, że fonemy odnoszą się raczej do wyuczonego w czasie nauki czytania nawyku wymawiania słów uważanego za poprawne a nie do „naturalnych” brzmień mowy (słyszanej).

Noam Chomsky: język jest zbyt skomplikowany i nie może być po prostu nauczony lecz musi być „predicated on „universal grammar”” – „gramatyce” wykształconej w ewolucji naszego gatunku. Chomsky unikał neurobiologicznych analogii, ale zapewne tą „uniwersalną gramatykę” realizuje ewolucyjne i genetycznie zaprogramowana specyfika budowy i działania kory mózgu. Prawdopodobnie analiza języka ludzkiego może dać obraz i pozwolić na zrozumienie jak pracuje mózg tworząc niezwykłe „urządzenie” pozwalające na wytwarzanie asocjacji (najprawdopodobniej jest to fundamentalna cecha kory mózgu).

„Słowo” dla człowieka zawiera nie tylko proste znaczenia ale także znaczenia tak głębokie, że stanowią przedmiot nie kończących się sporów (warto wspomnieć tu o brytyjskiej szkołe filozofii analitycznej), znaczenia, które odnoszą się do bytów nie koniecznie realnych takich jak np. idee, a nawet którym skłonni jesteśmy przypisywać moc sprawczą czy wręcz „kosmiczną”. Uznajemy, a przynajmniej wielu z nas, że „SŁOWO”, szczególnie w znaczeniu „LOGOS” może mieć siłę stwarzającą – kreatywną. Siłę „Słowa”, które stwarza tak jak we frazie: („na początku było słowo”…). Gdy więc są słowa, które się „ścierają jak ubiór co sparciał” (nieco przetworzony cytat ze znanego poematu Wł. Majakowskiego). Są też słowa o mocy nieprzemijającej (a przynajmniej takie im znaczenie skłonni jesteśmy przypisać). Słowa też niekiedy głęboko ranią a wręcz mogą niszczyć. Na zakończenie wykładu o języku/mowie/słowie przykład takiego „kosmicznego” znaczenia słowa użytego w znanej frazie. „Panie, do kogóż pójdziemy. Ty masz SŁOWA żywota wieczniego”(Jan 6:68). Nie zdziwiłbym się, gdyby okazało się, że mózg przy takich słowach (przy ich wypowiadaniu czy słuchaniu) osiąga stany jakiejs wyjątkowej być może nigdy do końca nie poznawalnej aktywacji…? Głębia symboliki, głębia skojarzeń, głębia stanów emocjonalnych gdy wypowiadamy lub słuchamy/czytamy takie słowa musi w jakiś sposób przekładać się na „głębię” aktywacji mózgu. Być może w jakimś sensie mózg ludzki sam „się stwarza” gdy pojmuje lub analizuje takie właśnie „kosmiczne słowa”…? Osobiście nie mam wątpliwości, choć jest to w dużej mierze intuicyjne, że wielosymboliczne „słowo”, tworzenie go, przetwarzanie, pamiętanie, jest tym epifenomenem mózgu człowieka, który zdecydował o nieporównywalnym awansie ewolucyjnym naszego gatunku i, niestety, bardzo prawdopodobne, że zdecyduje także o jego zagładzie…?

Dariusz Adamek: Neurobiologia – materiały do wykładów cz. III 23/43

Funkcje kognitywne FUNKCJE „KOGNITYWNE” TO: POSTRZEGANIE, PAMIĘĆ, ŚWIADOMOŚĆ, JĘZYK. Ale co właściwie znaczy „MYŚLENIE”,co to znaczy „MYŚLEĆ”, „BYĆ ŚWIADOMYM”, „SAMOŚWIADOMYM”? Czy wystarczy spojrzeć w lustro aby „zobaczyć siebie”? Tzn. nie tylko dostrzec obraz jakiegoś-tam osobnika ale SIEBIE Czy wystarczy spojrzeć w lustro aby „zobaczyć siebie”, to znaczy uświadomić sobie o „istnieniu siebie”, o istnieniu czegoś absolutnie unikalnego w całym wszechświecie, unikalnego bytu, unikalnego „JA”, wobec którego cała reszta wszechświata jest czymś zasadniczo różnym? Jaki układ mózgu powoduje, że jesteśmy SAMOŚWIADOMI ?   

Niewątpliwie wzrok i cały system jego percepcji i analizy jest najbardziej „podejrzany” o istnienie „w nim” korelatów świadomości. Zatem, czy ślepy od urodzenia nie ma poczucia świadomości? Czy zatem w ogóle trzeba spojrzeć w lustro, aby uświadomić sobie o istnieniu siebie, aby dostrzec przepaść między tym co nazywam „JA” i resztą, czyli „NIE-JA”, aby dostrzec, że istnieje (realnie czy artyficjalnie) dychotomia między „podmiotem-postrzegającym” i „przedmiotem-postrzeganym. „Przedmiotem-postrzeganym”, do którego to pojęcia należy również nasze ciało?

Gdzie „się mieści” świadomość ? Ogólny komentarz: lingwiści mieli rację, że spory zwłaszcza filozoficzne ale i „neurobiologiczne” dotyczą (sa rezultatem) mało precyzyjnych pojęć. W tym wypadku wiele tomów napisano o „świadomości” ale nie ma zgody na samą definicję tego pojęcia… Pojęcie (definicja) jest ważna nie tylko dla filozofii czy „nauki” (jako takiej…) ale aby rozróżnić stan świadomości od jej braku (bardzo praktyczne i kluczowe dla medyka!).

W poszukiwaniu (neuronalnych) korelatów świadomości Neurobiolodzy poszukują tzw. „nerwowych korelatów” świadomości (neural corrrelates of consciousness), czyli struktur lub miejsc albo specyficznych form aktywności mózgu, które jeśli nawet nie są jednoznacznie odpowiedzialne za „świadomość” to przynajmniej są skorelowane ze świadomością. Crick i Koch w 1995 r. sformułowali hipotezę, że funkcją świadomości ciągłe wytwarzanie („on line”/”live”) możliwie najlepszej interpretacji „sceny obejmowanej wzrokiem” (visual scene) w postaci zwartej (compact) i udostępnianie tej informacji dla „stanów planowania” (planning stages) mózgu. Już tylko z tego powodu, że pierwotna kora wzrokowa (V1) nie wykazuje bezpośrednich projekcji do obszarów przedruchowych i przedczołowych (uważanych za pełniących „funkcje kognitywne”) Crick i Koch sądzą, że pole V1 nie jest częścią „korelatów świadomości” Wiele innych danych również przemawia za tym, że pierwotna kora wzrokowa nie zapewnia świadomej percepcji wzrokowej. Badania czynności elektrycznej mózgu (EEG) w czasie snu połączone z funkcjonalnym obrazowaniem MRI (fMRI) wskazują, że w czasie fazy snu REM (gdy są „obrazowe” sny) aktywność pierwotnej kory wzrokowej (V1) jest obniżona. Wiadomo również, że u chorych z uszkodzoną korą wzrokową V1 stwierdza się „wizualne sny”. Wniosek: badania te sugerują, że kora V1 nie jest odpowiedzialna za świadome odbieranie wrażeń wzrokowych. Nota bene: Uważa się, że analiza informacji wzrokowej przebiega w dwóch szlakach. Pierwszy od kory wzrokowej V1 poprzez V2, V4, następnie strefę IT (inferotemporal cortex - dolny płat skroniowy) do kory przedczołowej analizuje treść inputu wzrokowego (czyli „co widzimy”). Drugi od V1 poprzez Tzw. obszar MT (Middle `temporal) do tylnej kory ciemieniowej (obszar PP czyli posteriori parietal) analizuje aspekty przestrzenne i ruchowe perceptu wzrokowego (czyli „widzenie dla akcji”)

Dariusz Adamek: Neurobiologia – materiały do wykładów cz. III 24/43

Badanie korelatów świadomości : - Zjawisko obuocznej rywalizacji: Eksperymenty z fMRI w czasie przeprowadzania testów obuocznej rywalizacji również wskazują, że to nie V1 jest aktywna w czasie „przełączania widzenia”, ale obszary brzusznej strefy kory „nieprążkowanej” (otaczającej korę wzrokową i otrzymującej również bodźce wzrokowe) oraz obszary w płatach ciemieniowych i przedczołowych (m.in. Związane z kontrolą uwagi przestrzeni).  

Nie jest jasne w jaki sposób jakikolwiek proces fizyczny, taki jak aktywność neuronalna może być źródłem subiektywnego zjawiska jakim jest świadomość! Nawet teoretyczna możliwość istnienia tego rodzaju związku przyczynowego (między czynnością fizyczną a świadomością) jest kontrowersyjna nawet dla filozofów.



Dlatego poszukiwanie nerwowych korelatów świadomości jest badaniem empirycznym, które powinno pozostawać (przynajmniej w fazie wstępnej) neutralne wobec problemów przyczynowości ale skupiać się na identyfikacji i charakteryzowaniu wzorów aktywności, które korelują specyficznie z „doświadczeniem świadomości” a nie z postrzeganiem lub aktywnością nieświadomą



Świadomość zapewne „rodzi się” z „koherencji” doznań zmysłowych i z „wbudowanej” (hipokamp) zdolności inferencji (rozumowania). Dotykam palcem czoła i czuję jednoczesny sygnał z palca i ze skóry czoła. Widzę ścianę i powiększające się obrysy kształtów a w chwilę potem doznaję efektów czuciowych bólu i dotyku w zetknięciu ze ścianą. Stąd nabieram przekonania o rzeczywistości istnienia ściany. W dalszej konsekwencji nabieram przekonania, że wszystko to co widzę zapewne realnie istnieje. W koherencji doznań zmysłowych tkwi jednak pewna zagadka: Przykładowo: dlaczego (w jaki sposób) jeśli np. dotykamy palcem policzka odbieramy wzajemne dotknięcie skóry policzka przez palec i odwrotnie skóry palca przez skórę (jej receptory czuciowe) policzka jako jednoczesne skoro droga czuciowego pobudzenia jest diametralnie różna (od palca poprzez nerwy czuciowe ręki i dalej rdzeń szyjny itd. a od skóry policzka przez n V i zwój Gassra itd. – czyli z grubsza porawie pół metra bliżej do pobudzenia kory czuciowej). Jak wytłumaczyć uczucie jednoczesności takich i podobnych zdarzeń, których drogi pobudzenia mają różną długość? Zagadnienie synchroniczności postrzegania tego samego obiektu przez różne modalności czucia (wzrok, słuch, dotyk) jest określane w literaturze jako tzw. „problem wiązania” (binding problem)



Reguły wnioskowania (zasada przechodniości) dostrzegamy już u szczura. Również zwierzęta niewątpliwie doznają efektów „koherencji” doznań czuciowych różnej i tej samej „modalności” (np. wzrok i słuch). A więc co najmniej są na najlepszej drodze do osiągnięcia stanu świadomości, ale czy również „samoświadomości”? Te pytania dotyczą kluczowych aspektów pojęcia „człowieczeństwa”. Sądzę, że jest jeszcze jeden istotny aspekt (wymiar, rodzaj) świadomości : Nazwałbym go „świadomością krytyczną”. Jest to świadomość wątpliwości, negacja realizmu doznań czuciowych, świadomość złudzeń, świadomość niepełności (prawdy) doznań czuciowych Być może z pomocą przychodzą tzw. „neurony zwierciadlane” NEURONY ZWIERCIADLANE:  pojedyncze neurony (rejestracja czynności przez mikroelektrodę) w korze przedczołowej (inferior frontal gyrus) i dolnej części płatów ciemieniowych (inferior parietal lobule)  wykryte u makaka które reagują w czasie wykonywania określonego zadania ruchowego a zarazem identycznie reagują, gdy małpa obserwuje drugą małpę wykonującą taką samą czynność. - [Gallese et al, Action recognition in the premotor cortex, Brain, 1999] Pośrednie badania wskazują, że podobne neurony są także u człowieka. [Rizzolatti G., Craighero L: The mirror-neuron system, Annual Review of Neuroscience. 2004;27:169-92]

Dariusz Adamek: Neurobiologia – materiały do wykładów cz. III 25/43

  

U człowieka neurony zwierciadlane najprawdopodobniej wykształcają się w wieku niemowlęcym i pozwalają zrozumieć dziecku czynności (intencje) innych osób. Neurony zwierciadlane prawdopodobnie grają rolę w języku i empatii (u kobiet są aktywniejsze lub liczniejsze) Typowa reakcja na widok urazu jąder ma m.in. świadczyć o istnieniu takich neuronów Spekulacje o roli neuronów zwierciadlanych w ewolucji języka m.in. wskazują na bliskość regionu występowania tych neuronów i obszaru Brocka (afazji ruchowej-ekspresyjnej).

Niedobór (ilości/aktywności) neuronów zwierciadlanych może być istotną „przyczyną” autyzmu (niektórzy np. Hans Asperger uważają autyzm za rodzaj „kwintesencji” umysłowości męskiej) „Kryterium transcendencji” (włąsna próba sformułowania) Być może jeśli nie dowodem, to bardzo silną przesłanką przemawiającą za lub przeciw świadomym procesom jest coś, co nazwałbym roboczo „neurobiologicznym kryterium transcendencji”  Czy dana istota zachowuje się tylko wyłącznie na bazie odruchowej.  Czy jej zachowania można wytłumaczyć i opisać w postaci deterministycznej „przestrzeni odruchowo-behawioralnej” (hipotetyczny rodzaj matematycznej formuły zbioru zdarzeń i relacji między nimi).  Czy dana istota potrafi „wyzwolić się” od mechanizmów odruchowych. Czy człowiek rzeczywiście spełniałby takie „neurobiologiczne kryterium transcendencji” ? UWAGA! Zainteresowanym studentom i zarazem takim, których nie wzdraga twardy dyskurs filozoficzno-logiczny polecam książkę krakowskiego autora dr hab. Józefa Bremera pt. „Jak to jest być świadomym” Wydawnictwo Instytutu Filozofii i Socjologii PAN. Warszawa 2005. Przedmiotem książki są rozważania filozoficzne dotyczące natury świadomości. Jeden z rozdziałów poświęcony jest filozoficznej analizie odnoszącej się do neuronalnych korelatów świadomości.

•Poglądy Eugene d’Aquili i Andrew Newberg, z Filadelfii* (ost. podpunkt) : „kognitywny imperatyw” ludzkiego umysłu (bardzo trudno „nic nie myśleć”…) „kognitywne operatory”, które (nie przesądzając o ich lokalizacji – zapewne korowej) charakteryzują funkcjonowanie ludzkiej kognicji:       

Operator holistyczny (dostrzegać całość) Operator redukcjonistyczny (dostrzegać elementy) Operator abstrakcji (m.in. taksonomia) Operator ilościowy („matematyczny”) Operator przyczynowości (pytania: „dlaczego”, „z jakiego powodu”) Operator binarny (podziałów binarnych, dychotomii, przeciwieństw) Operator egzystencjalny (nadający sens i „założenie” istnienia i rzeczywistości doznań czuciowych)  Operator emocjonalnej wartości  *Eugene d’Aquili i Andrew Newberg „Why God Won’t Go Away: Brain science and the Biology of Religious Experience” Poszukiwanie „korelatów świadomości” jest pozornie „neutralne”, ale wyobraźmy sobie co człowiek potrafiłby zrobić gdyby posiadł taką wiedzę.(wiedzę potencjalnie „letalną”). Np. spróbowano by sposobów (operacyjnych, farmakologicznych, genetycznych) do celowego wyłączenia świadomości ! Np. aby znieść lęk śmierci u żołnierzy, aby„bardziej HUMANITARNIE” (?) zabić. Nie mówiąc już o tym, co by można zrobić gdyby móc poznać treść świadomośći.. „Kwantowa teoria świadomości” wg Penrose’a i Hameroff’a  Istnieje grupa uczonych (Penrose i Hameroff, także Stapp) przekonanych, że zwłaszcza w odniesieniu do zagadnień związanych ze świadomością należy sięgnąć do mechaniki kwantowej.

Dariusz Adamek: Neurobiologia – materiały do wykładów cz. III 26/43











Uważają oni, że wbrew dominującej (powszechnie akceptowanej) „teorii neuralnej” czyli klasycznego rozumienia mechanizmów działania układu nerwowego (neurotransmisja, plastyczność synaptyczna itd.) nie można do końca wyjaśnić niektórych zjawisk, takich jak działanie gazów używanych w anestezjologii i znoszących świadome odczuwanie, stanów tzw. synchronizacji gamma w EEG (zsynchronizowanej na obszarze całego mózgu aktywności elektromagnetycznej o częstotliwości 40 lub więcej Hz), czy „wiązania” różnych modalności czuciowych. Wysuwają też przykład organizmów nie mających układu nerwowego a nawet jednokomórkowch, które wykazują złożone reakcje a nawet cechy uczenia się. Grupa zwolenników mechaniki kwantowej jako podstawy procesów kognitywnych jest zróżnicowana co do szczegółów ale zwracają oni uwagę m.in. na bardzo sugestywne „pokrewieństwo” kluczowych zagadnień mechaniki kwantowej i „świata jaźni” związane z pojęciem „obserwatora” i „obserwabli”. Wg Stappa, jedno z klasycznych zjawisk kwantowych – tzw. double slit experiment – dowodzi/przekonuje, że istnienie (świadomego) obserwatora zmienia efekt przejścia fotonu przez szczeliny. Już tylko ten bardzo elementarny przykład mocno sugeruje, że najgłębsze podstawy procesów poznawczych mogą tkwić w zjawiskach opisywanych przez mechanikę kwantową. Penrose i Hameroff uważają, że mikrotubularny cytoszkielet neuronów jest miejscem zjawisk/obliczeń kwantowych („quantum computation”), które mogą zachodzić w szczególnych hydrofobowych mikrodomenach neurotubul, w których działają siły Londona. Istnienie mikrotubul w organizmach jednokomórkowych umożliwia wytłumaczenie przetwarzania informacji także u tych „bezneuronalnych” zwierząt. Penrose i Hameroff wprowadzili pojęcie tzw. „orchestrated objective reduction” (OrchOR) odnoszące się do redukcji znanej dobrze w mechanice kwantowej „funkcji falowej”, która ma się wg nich dokonywać w obszarach hydrofobowych mikrotubul z częstością ok. 40 Hz (tak jak synchronizacja gamma). Orch OR ma być podstawą procesów świadomości a jednym z argumentów „za” może być duże prawdopodobieństwo, że wziewne środki analgetyczne znoszą świadomość poprzez ingerencję we wspomniane domeny hydrofobowe neurotubul.

1

KWINTESENSJA MECHANIKI KWANTOWEJ : Przedstawiam jedynie odrobinkę dla posmakowania „z czym się je” mechanikę kwantową aby czytający o poglądach Hameroff’a czy Stappa mógł mieć choć mgliste zrozumienie podstaw kwantowej teorii świadomośći… Stan – pełny opis układu fizycznego. Stany reprezentuje się jako promienie w przestrzeni Hilberta. Przestrzeń Hilberta – unormowana przestrzeń wektorowa na liczbach zespolonych. Układ fizyczny posiada niejako własną przestrzeń Hilberta. Zbiór liczb zespolonych – zbiór liczb w którym zawiera się zbiór liczb rzeczywistych. Liczby zespolone to liczby postaci a+bi, gdzie i to jednostka urojona, równa sqrt(-1) (czyli pierwiastek kwadratowy z liczby „minus jeden”). Czym jest jednostka urojona najlepiej rozważyć proste równanie: 2 X +1=0 Nie ma ono rozwiązań w zbiorze liczb rzeczywistych natomiast posiada dwa rozwiązania w zbiorze liczb zespolonych a mian. –i oraz +i . Łatwo sprawdzić, że kwadrat pierwiastka kwadratowego daje liczbę 1

Poniższy opis podstawowych pojęć dynamiki kwantowej powstał dzięki pomocy mojego syna Jakuba, o czym tu informuję dziękując mu za pomoc, ale także szczerze powiedziawszy trochę czyniąc go współodpowiedzialnym, gdyby okazało się, że w tym tekście są jakieś błędy … (tu ikonka – emotiokon „uśmiechu”).

Dariusz Adamek: Neurobiologia – materiały do wykładów cz. III 27/43

podpierwiastkową (w tym przypadku jest nią -1) zatem zarówno –i jak i +i podniesione do kwadratu dadzą -1 (spełniając równanie) Norma – intuicyjnie funkcja przypisująca długości wektorom. Promień – zbiór wektorów będących swoimi wielokrotnościami przez liczbę zespoloną. Np. (3,4) i (6,8) leżą na jednym promieniu, gdyż 2*(3,4) = (6,8). Natomiast wektory (3,4) i (4,5) nie leżą na jednym promieniu, gdyż nie istnieje liczba zespolona x o własności, że x*(3,4) = (4,5). Spośród wektorów należących do promienia można zawsze wybrać wektor długości 1 na reprezentanta promienia, wybór ten nie jest jednak jednoznaczny. Dla opisu stanów kwantowych i wykonywania obliczeń powszechnie w użyciu jest tzw. notacja Diraca: |v> - wektor v, czyta się „ket v” oraz |1>): Kombinacja liniowa opisana jest jako: a|0> + b|1>, gdzie |0> oraz |1> to wektory bazowe przestrzeni, a liczby a i b to liczby zespolone. Obliczenia wykonywane na qubitach (tzw. komputery kwantowe) cechują się sprawnością nieporównywalnie większą (nawet o kilkadziesiąt rzędów wielkości więcej) niż sprawność obecnych komputerów. Istnieją już pierwsze próby realizacji takich obliczeń. Koncepcja Penrose’a i Hameroff’a (PH) zakłada istnienie obliczeń kwantowych w neurotubulach. Obliczenia te tak jak obliczenia na qubitach dają wyniki w momencie „redukcji superpozycji” . Penrose wprowadził odnoszące się do tego pojęcie tzw. „redukcji obiektywnej” (objective reduction” – oznaczane skrótowo jako OR). Jego zdaniem, redukcja superpozycji „mikrotubularnych qubitów” (nazwa moja D.A.) jest wynikiem jakby naturalnego oddziaływania czasoprzestrzeni która wobec istnienia superpozycji jest 2 „zakrzywiona” (zgodnie z koncepcją Einsteina zakrzywienia czasoprzestrzeni) . Hameroff dodaje kolejny element, mianowicie twierdzenie, że OR w mikrotubulach jest jak gdyby organizowana/orkiestrowana (orchestrated) przez „klasyczną” aktywność neurosynaptyczną. Stąd termin „Orch OR” oznaczający „Orchestrated Objective Reduction”. Za pośrednictwem neurotubul obliczenia kwantowe mogłyby również oddziaływać na stany „klasycznego” neuroprzekaźnictwa (uwalnianie neurotransmitera, wyzwalanie i propagacja potencjału czynnościowego itp.). W rezultacie, wg Penrose’a i Hameroff’a OrchOR pojawiająca się cyklicznie co 25 ms (czyli z częstotliwością 40 Hz) miałaby być tym, co powszechnie w literaturze neurobiologicznej oznacza się jako „NCC” czyli „neural correlate of consciousness” (neuronowy korelat świadomości). Koncepcja Penrose’a-Hameroff’a budzi liczne wątpliwości. Główna to ta, że trudno sobie wyobrazić utrzymanie koherencji stanu kwantowego (qubitów) w warunkach termicznych mózgu. Mimo to PH utrzymują, że temperatura żyjącego organizmu nie wyklucza utrzymywania koherencji stanu (czyli jego licznych superpozycji) a hydrofobowe domeny w mikrotubulach są w stanie „wytrzymać” koherencję przez czas wystarczający, tj rzędu milisekund. Jeszcze inne podejście przedstawia amerykański fizyk Henry Stapp, który uważa cały wszechświat za jedną skomplikowaną funkcję falową, której cząstkowa redukcja wymaga istnienia świadomego obserwatora. Czytając książkę Stappa „Mind Matter and Quantum Mechanics” przyszło mi na myśl, że gdyby św. Jan czytał prace Stappa pewnie rozpocząłby swoją Ewangelię nieco inaczej a mianowicie: „Na początku była funkcja falowa, i funkcja falowa była u Boga i Bogiem była funkcja falowa, ona była na początku u Boga. Wszystko przez Nią się stało a bez Niej nic się nie stało, co się stało”… Właściwa okazja aby poruszyć jeszcze jedno zagadnienie – tzw „neuroteologię”…

Neuroteologia „… czyli coś w rodzaju Gagarina3 za monitorem tomografu MRI”W obszarze które nazwałbym „zagadnieniami krańcowymi” tkwi „neuroteologia” (termin wg. Wikipedia po raz pierwszy użyty przez Aldous Huxley’a w książce „Island” 1962) Zagadnienia te przedstawiam w ramach neurobiologii raczej jako „ciekawostkę” ew. motywację dla własnych przemyśleń i poszukania odpowiedzniej literatury (dla chętnych).

„NEUROTEOLOGIA”: 2

Nie mam wątpliwości co do mojej więcej niż skromnej wiedzy matematycznej i fizycznej, ale mimo to pozwalam sobie wyrazić pewne wątpliwości co do tej argumentacji. Superpozycje stanów kwantowych odnoszą się raczej do „osobnych” czasoprzestrzeni (jest tzw. teoria wielu światów Everett’a lub wieloświatu czasami nazywanego „multiverse” czyli przeciwieństwo „universe”) natomiast grawitacyjne zakrzywienie czasoprzestrzeni Einsteina dotyczy tej samej przestrzeni. 3 Ponoć Jurij Gagarin – pierwszy człowiek, który obleciał kulę ziemską, miał z orbity zameldować, że nie zobaczył w kosmosie Boga!?. Dla kogoś kto chciałby poszukiwać np. „ducha” („duszy”?) czy jakiegoś „boskiego” oddziaływania w głębi mózgu przy pomocy obrazowania funkcjonalnego, postawa „gagarinowska” jest uzasadniona (a przynajmniej dość typowa) ponieważ zazwyczaj znajdujemy lub dostrzegamy to co chcieliśmy dostrzec lub znaleźć i odwrotnie, nie znajdujemy czegoś, czego nie chcemy znaleźć… (?) Za przykład niech służą wymienieni poniżej Newberg i d’Aquila, którzy akurat wg mnie znaleźli to … co chcieli znaleźć .

Dariusz Adamek: Neurobiologia – materiały do wykładów cz. III 29/43

–Neurobiologiczne podstawy przeżyć religijnych - próby dociekań co w mózgu, koreluje („wywołuje”?) z przeżyciami religijnymi. Jest zatem „(neuro)biologia duchowości”.–Poszukiwania „modułu Boga” w mózgu

Uwagi własne: –Wydaje się, że jak na razie „neuroteologia” jest raczej intrygującym „słowem-haczykiem” które (głównie intuicyjnie) nieźle wskazuje na takie obszary neurobiologii i nauk pokrewnych, które dotyczą choćby w pośredni sposób zagadnień religii. Z pewnością nie jest to jak na razie w pełni samodzielna gałąź nauki (złośliwi skłonni są raczej zaliczać neuroteologię do pseudonauk).

Badania i poglądy „neuroteologiczne” d’Aquili i Newberga Jeśli założyć, że obszar tylnej górnej części płata ciemieniowego lewego nazwane przez Eugene d’Aquili i Andrew Newberga „ORIENTATION ASSOCIATION AREA” jest (po stronie lewej) miejscem odpowiedzialnym za wytwarzanie poczucia „self” mającego zaznaczone granice przestrzenne i umiejscowionego w konkretnej przestrzeni i czasie (to raczej strona prawa) a inny obszar (kora przedczołowa) jest miejscem (m.in.) kontroli uwagi i decyzji wolicjonalnych („ATTENTION ASSOCIATION AREA”) obserwacje stopnia aktywacji tych obszarów mogą rzucić światło na pracę mózgu w stanach związanych ze „zmienioną świadomością” np. w stanach religijnego transu. Eugene d’Aquili i Andrew Newberg, z Filadelfii, autorzy m.in. „The Mystical Mind: Probing the Biology of Religious Experience” oraz „Why God Won’t Go Away: Brain science and the Biology of Religious Experience” w latach 90-tych badali aktywność mózgu w czasie religijnych przeżyć przy pomocy funkcjonalnego obrazowania czynności mózgu (SPECT). Badano modlące się zakonnice franciszkanki oraz medytujących mnichów buddyjskich. Badania ich wskazują, że w czasie religijnego przeżycia silnie aktywowane są obszary czołowe (odpowiedzialne m.in. za koncentrację uwagi „ATTENTION ASSOCIATION AREA”) natomiast zmniejszona aktywność dotyczy obszarów w tylnej górnej części płatów ciemieniowych w lewej półkuli mózgu (odpowiedzialnych za orientację w czasie i przestrzeni „ORIENTATION ASSOCIATION AREA”). d’Aquili i Newberg uważają, że tzw. „stany unitarne” („jedności z wszechbytem”) są skutkiem „deafferentacji” (odcięcia doznań czuciowych) ORIENTATION ASSOCIATION AREA przy jednoczesnej silnej aktywności ATTENTION ASSOCIATION AREA. W rezultacie wytwarza się stan „awareness without self”. Stany te są spokrewnione z reakcjami seksualnej przyjemności. One też są „zdrowotną” metodą relaksacji i zarazem bardzo starym nabytkiem ewolucyjnym. Autorzy ci m.in. uważają, że różne przeżycia chorych w stanie „near death” („Życie po życiu”) mają charakter neurologiczny oraz uznają równoważność mózg i umysł (brain and mind). Neurobiologia stanów mistycznych wg. Eugene d’Aquili i Andrew Newberg  Możliwość osiągania różnego stopnia stanów unitarnych („unitary continuum” – okr. d’Aquili i Newberga) i związanej z nimi „deafferentacji” ORIENTATION ASSOCIATION AREA (OAA).  Dzieje się to np. na skutek oddziaływania rytmicznych („ritual”) bodźców stymulujących układ limbiczny i autonomiczny (prowadzą one do aktywacji działania hipokampa w taki sposób, że blokuje OAA).  Stany unitarne osiągane są na drodze „biernej” (np. zachwyt nad czymś) i czynnej medytacji (gdzie d’Aquili i Newberg również rozróżniają techniki bierne – i aktywne) następny slajd  „Płytkie stany mistyczne-unitarne” (okr. moje na podstawie d’Aquili i Newberga) – wszystkie cechuje różnego stopnia redukcja „ego” o poczucie „absorpcji” siebie (self) przez rodzaj szerszej rzeczywistości. Np. publiczność „porwana” przez występ artysty –Zachwyt nad pięknem –Trans –ekstaza  Głębokie stany mistyczno-unitarne: –„Unio Mystica” –Krańcowy stan unitarny (Absolute Unitary State - AUB)

Neurobiologia medytacji wg. Eugene d’Aquili i Andrew Newberg

Bierne techniki medytacji: wola „oczyszczenia umysłu” z myśli, emocji i percepcji. Dariusz Adamek: Neurobiologia – materiały do wykładów cz. III 30/43



Aktywacja wolicjonalnego PRAWEGO OBSZARU ASOCJACYJNEGO UWAGI, który poprzez WZGÓRZE oddziałuje na HIPOKAMP w taki sposób, że blokuje input czuciowy m.in. do OAA (obszar asocjacyjny orientacji). OAE staje się „deafferented”. Z „deaferentowanego” OAA impulsacja oddziałuje na UKŁAD LIMBICZNY I PODWZGÓRZE prowadząc do emocjonalnego uspokojenia  Całkowite odcięcie (deaferentacja) OAA w obu półkulach powoduje: –po stronie prawej – oznacza to brak impulsacji koniecznej w tworzezniu przestrzennegotopologicznego umiejscowienia „self” (w zwiazku z tym nastepuje utrata poczucia miejsca i czasu); –po stronie lewej deaferentacja OAA oznacza całkowity zanik granic „self” (w praktyce zanik poczucia samego siebie. („awareness without self”) –W rezultacie następuje „absolute sense of unity” („nirvana”) Czynne techniki medytacji: skupienie myśli na określonym obiekcie (zwł sakralnym) i jego kontemplacji.  d’Aquili i Newberg podają nieco inny przebieg aktywności w mózgu niż w technikach biernych medytacji ale rezultat jest zasadniczo ten sam: redukcja „self” i poczucie stanu unitarnego  Krytycy d’Aquili i Newberga podkreślaja m.in. , żę redukowanie przeżyć religijnych do „stanów unitarnych” upraszcza zagadnienia przeżycia religijnego i religii w ogóle, że ich „teoria religii” zupełnie pomija aspekty społeczne, w szczególności moralne i etyczne fundamenty religii…?  Niezależnie od tych wątpliwości, badania „neuroteologiczne” d’Aquili i Newberga sugerują, że przepaść dualizmu „DUCHOWE-MATERIALNE” może zostać przynajmniej częściowo „zasypana”i prowadzą do przełamywania poglądów, że odczucia duchowe mają charakter wyłącznie kulturowy.

Komentarz na temat prac d’Aquili i Newberga z National Catholic Reporter): „Niewątpliwie z punktu widzenia religii jedynym miejscem, gdzie Bóg mógłby zamanifestować swe istnienie są poplątane neuronalne połączenia. „Słowo-logos” musi zapewne w jakiś sposób stać się „elektrochemiczne” aby zaiskrzyć pomiędzy synapsami i powędrować poprzez materialne ciała naszych neuronalnych połączeń.” „Moduł Boga”…(?)•Vilayanur Ramachandran, (Center for Brain and Cognition – Univ. California) - Brain and Perception Laboratory  W 1997 Ramachandran z zespołem zasugerowali na podstawie obserwacji chorych z padaczka skroniową (temporal lobe epilepsy - TLE), którzy wykazują bardzo silne emocjonalne przeżycia religijne, odkrycie "God module" w mózgu człowieka, który to „moduł” jest jak twierdzą, odpowiedzialny z ewolucyjny instynkt wiary w religię. Wg Ramachandrana "God module" jest zgrupowaniem komórek w płacie skroniowym, które jeśli sa stymulowane wydają się wywoływać religijne przeżycia. Dean Hammer: – uważa,żę najważniejsza rola, jaką spełniają „boże geny” to wyposażenie ludzi we wrodzone poczucie optymizmu, który sprawia, że człowiek jest zdrowszy i żyje dłużej.Prace Hammera wykazały, że pary bliźniąt częściej mają zbieżne poglądy w sprawach wiary niż rodzeństwa niebliźniacze. W efekcie Hammer zidentyfikował gen białka VMAT2, którego warianty u osobników korelują z większym zainteresowaniem sprawami duchowymi, większą skłonnością do „autotranscendencji”. VMAT2 odpowiada za przemiany takich neuroprzekaźników jak dopamina i serotonina. (kojarzone są z uczuciem przyjemności i szczęścia, a jednocześnie z uzależnieniem i depresją).

Uwagi na zakończenie wykładów z neurobiologii: Neurobiologia musi w takim czy innym miejscu dotrzeć do zagadnień, które określiłbym „zagadnieniami krańca” (krańca „materialnej neurofizjologii”). Są to zagadnienia takie jak dychotomia „umysł-mózg” oraz problemy związane ze świadomością. Zaznaczam, że to nie są jedyne zagadnienia typu „krańcowego” w biologii i medycynie, bo np. podobnie „krańcowym” zagadnieniem jest np. „problem definicji życia” (co jest żywe a co jest martwe, orzeczenie śmierci, śmierci mózgu itd.), powstania życia, ewolucji itd. Wspólną cechą tych wszystkich „krańcowych” problemów jest ich związek z filozofią, wnioski o znaczeniu etycznym (moralnym) jak również duży wpływ etyki-moralności na sam sposób rozwiązywania tych zagadnień, a wreszcie interpretacja wyników badań obarczona silnym „skrzywieniem” (raczej po prostu „wpływem” co brzmi bardziej neutralnie) religijnym (ang. „religious bias”) DLA LEKARZA NIE SĄ TO TYLKO PROBLEMY „TEORETYCZNE” Zawód lekarza, do którego się przygotowujecie jest „zatopiony” w tych problemach. Przykład jeden z najprostszych: będziecie musieli „stwierdzić zgon” i wystawić odpowiedni dokument…

Dariusz Adamek: Neurobiologia – materiały do wykładów cz. III 31/43

Lekarz musi znać i w sposób ustawiczny pogłębiać wiedzę (farmakologiczno-patofizjologicznamolekularno-genetyczną itd) To jest również wymóg deontologiczny (w kodeksie i przysiędze lekarza) Koniecznie trzeba, aby „w świadomości lekarza” (czyli własciwie gdzie...?) była stała gotowość i stały alert do refleksji, że nie chodzi tylko o molekuły, komórki i procesy ale, że (w osobie pacjenta) ma kontakt z tajemniczą głębią samoświadomego bytu. Trzeba pamiętać że między skomplikowaną impulsacją neuronalną, skomplikowaną grą metaboliczno-genetyczną neuromediatorów, receptorów, wtórnych neuromediatorów, czynników tranksypcyjnych a rzeczywistym świadomym doznaniem „bodźca” istnieje być może niepoznawalna (do końca) przepaść.

UWAGI NA TEMAT MOWY-JĘZYKA  „Słowa nasze, nawet co ważniejsze słowo ściera się w użyciu jak ubiór co sparciał...” W.Majakowski tłum S.Pollak  Majakowski – rosyjski („radziecki” jak się to niegdyś określało) poeta pisał niekiedy bzdury, ale jak pięknie i ekspresyjnie, a przecież ostatecznym celem sztuki jest nie tyle to co zawarte w „treści” ile raczej zabawa emocjami. Można by nieskończenie opowiadać o treści i pięknie obrazu, ale nic nie zastąpi obejrzenia go... Tym niemniej „myślimy słowami” i komunikujemy się słowami (to jest jeden z wykładników „umysłu” i człowieczeństwa) i w słowach próbujemy opisać wszystko. UWAGA! Słowami komunikujemy się także ZE SOBĄ (nie tylko z innymi!). Umysł na bieżąco („on-line”) stale komentuje percepcję rzeczywistości, czyli to co postrzegają zmysły. Komentuje to w postaci SŁOWNEJ! Jest to stały wewnętrzny dialog (czasem przechodzący w dialog „głośny” z innymi lub z samym sobą). Ten dialog-monolog tworzy syntezę i semantyczną systematykę która jest zapamiętywana. „Myślenie słowami” („słowa nas mówią” - lingwiści) jest wg mnie jeśli nie najważniejszym to jednym z najważniejszych mechanizmów samo-świadomości ponieważ jest to DIALOG-Z-SOBĄ czyli procedura zakładająca przynajmniej częściowe funkcjonowanie „pseudo-dwóch-JA”. Procedura ta nadmiernie izolując „dwa-JA” może prowadzić do „rozdwojenia jaźni”, do „niezgody z sobą” itp. często autodestrukcyjnych (choć niekoniecznie) syndromów. KTO DO MNIE MÓWI ? Czy zawsze wiemy? Czy zawsze prawidłowo identyfikujemy? ……………………………………………………………………………………………………

[Czy „pętla myślowa” czyli myślę, że myslę, że myślę itd.może doprowadzić do „zawieszenia się” mózgu/umysłu, tak jak samoiterująca się pętla programu może „zawiesić” komputer?] Daniel Chalmers twierdzi, że każdy układ przetwarzający informację posiada aspekt fenomenalny a zatem nawet powiedzmy „termostat” miałby jakąś formę „prapreprotoświadmomości” (okr. moje DA). Zapewne więc dobry notebook (jak ten na którym pisze te słowa) posiadałby zgodnie z hipotezą Chalmersa przynajmniej „preprotoświadomość”…?

sci-fi „Gedanken experiment” A co się stanie, jeśli pewnego dnia komputer zacznie zachowywać się w taki sposób, że zaczniemy podejrzewać go o „świadomość” ???? (Być może komputer miewa stany „protoproto-kognitywne” i czasami formułuje sobie pytanie np. „kto to jest TEN, co klika po mojej klawiaturze…?”) Co wtedy ? No cóż, trzeba będzie się zachowywać zgodnie z procedurami przynależnymi ludziom (albo przynajmniej zwierzętom)... Np. aby odkręcić śrubkę, nie mówiąc już o wymianie procesora, trzeba będzie zgody komisji etycznej… … !!! No i wtedy po prostu informatycy-elektronicy będą musieli kończyć medycynę (lub weterynarię !!!) Dariusz Adamek: Neurobiologia – materiały do wykładów cz. III 32/43

RÓŻNE DODATKI

Dariusz Adamek: Neurobiologia – materiały do wykładów cz. III 33/43

Dodatek nr. 1 Bariera krew-mózg i jej zaburzenia 150ml Płyn Mózgowo-Rdzeniowy (u dorosłych) z tego:  ok. 25 ml w komorach  ok. 125 ml w przestrzeni podpajęczynówkowej  30 ml okołordzeniowo Wytwarzanie PMR 500ml/doba Na+ aktywnie transportowany do CSF „pociąga” Cl- i wodę W porównaniu z osoczem:  ciśnienie osmotyczne takie samo,  znacznie mniej białek,  K, Ca, glukoza 30-50% mniej  Cl, Mg nieco wyższe niż w osoczu, Komórki endotelium wytwarzające BBB wykazują bardzo wysoką opór elektryczny do 8000 Ω cm−2, co upodabnia je do komórek nabłonkowych. Komórka endotelium w mózgu odpowiedzialna za wytworzenie bariery krew-mózg jest „spolaryzowana” – posiada bowiem inny zestaw białek transporterowych w błonie od strony krwi i inny w błonie od strony mózgu. Aminokwasy i glukoza przechodzą biernie z krwi do płynu pozakomórkowego z pomocą systemów przenośnikowych obecnych w obu częściach błony komórkowej endotelium czyli od strony krwi i od strony mózgu. Zależny od sodu transport aminokwasów jest obecny w błonie „abluminalnej” (od strony mózgu). Wydaje się więc służyć ograniczeniu napływu pewnych aminokwasów. Transportery dla glutaminianu usuwaja Glu z mózgu. Razem z systemem transportowym dla glutaminy systemy te biorą udział w regulacji równowagi azotu. Ponadto transportery takie jak Na+/H+ antiporter, kanały Na, Na+/K ATP-aza w obu częściach błony komórkowej endotelium (luminal i abluminal) ułątwiają kierunek przepływu płynu od krwi do mózgu.

Wodogłowie Blok odpływu lub nadprodukcja PMR lub Zanik mózgu („hydrocephalus ex vacuo”) Przyczyny:  Nowotwór lub guz nienowotworowy,  zapalenie,  włóknienie i zrosty oponowe,  zwężenie wodociągu mózgu  U dzieci są dodatkowe liczne przyczyny wodogłowia takie jak malformacje. 

•Bariera krew-mózg/rdzeń       

Blokowane substancje hydrofilne Mogą przechodzić substancje lipofilne do ok. 500 Da (eter, alkohol, fenytoina, pentobarbital, kofeina, nikotyna itp.) Istnieją liczne mechanizmy transporterowe Przepuszczalna (relatywnie) dla hydrofilnych makromolekuł (np. białka) Albuminy (200x mniejsze stężenie w PMR niż w surowicy) są używane jako markery funkcji barierowych Lipofilność także ułatwia przechodzenie wielu np. leków, antybiotyków, cytostatyków Przestrzeń międzykomórkowa w strefie kontaktującej się z PMR (na głębokość maks. paru milimetrów) prawdopodobnie jest składem zbliżona do PMR.

Dariusz Adamek: Neurobiologia – materiały do wykładów cz. III 34/43

Ponad 80% białek PMR pochodzi z surowicy (albuminy pochodzą wyłącznie z surowicy) Pozostałe to:  

Immunoglobuliny - częściowo intratekalnie syntetyzowane przez limfocyty (stanowią 5-12% białek PMR) Inne białka syntetyzowane lokalnie (głównie w splotach nacz.) i dostające się do PMR:

•syntetaza D prostaglandyn (10mg/L) (sploty i opony) •Transtyretyna (17 mg/L + 1 mg/L z surowicy) (prealbumina) •τ-transferyna (6 mg/L) •Cystatyna C (6 mg/L) •białka parenchymy OUN Indeks albumin Ralb = AlbPMR/Albsurowica - wskaźnik bariery krew-PMR i wymiany PMR •Norma: Ralb poniżej 0,007 (noworodek 0,05; 1 mieś 0,015; od 6 mieś do 20 lat max. 0,005; do 40 lat max. 0,0065; do 60 lat max. 0,008) Indeks albumin w różnych stanach chorobowych:    

Uszkodzenie niewielkiego stopnia (do 0,01) –SM, HIV-encephalitis, Herpes-zoster ganglionitis, polineuropatia alkoholowa, SLA Uszkodzenie umiarkowanego stopnia (do 0,02) –Meningitis virusalis, polineuropatia cukrzycowa, zawał mózgu, różne stany z rozległym zanikiem kory Uszkodzenie dużego i bardzo dużego stopnia (ponad 0,02) –S. Guillain-Barre, Meningopolineuritis boreliozowe, HSV-encephalitis, –Meningitis TBC, meningitis purulenta (nawet ponad 0,1) Ponadto Ralb wzrasta w przypadkach bloku przepływu PMR w kanale kr. (brak wymiany PMR) np. w guzach rdzenia, dyskopatiach i innych zmianach nawet do wartości ponad 0,1.

Ocena Ralb nie pozwala na rozróżnienie między zaburzeniem bariery krew-PMR oraz blokiem przepływu i wymiany PMR      

Próbą pokonania tej trudności jest stosowanie „wskaźnika ICAM” (ICAM index) ICAM-1 = intercellular adhesion molecule -1 Ekspresja tego białka w endoteliach jest indukowana przez prozapalne cytokiny (IL-1, TNFα, IFNγ) Białko jest wtedy uwalniane do PMR ICAM-1 osiąga wartości w PMR: 44 μg/L (meningitis) 4,5 μg/L (SM), 16,2 μg/L (s. Guillain-Barre) ICAM index w niezapalnych chorobach wynosi do 0,7, w SM 1,0, w zapaleniach opon 1,5 – 1,7

Wykrywanie lokalnej intratekalnej syntezy immunoglobulin  Ralb = AlbPMR/Albsurowica (poniżej 0,007)  RIgG = IgGPMR/IgGsurowica  Indeks IgG = RIgG / Ralb (poniżej 0,7)

W których miejscach (częściowo) nie funkcjonuje bariera Krew-Mózg(tzw. CIRCUMVENTRICULAR ORGANS) Obszary w któych BBB jest słaba nazywane są „narządami okołokomorowymi” "circumventricular organs". Dzięki nim mózg może monitorować skład krwi. Są to:  Szyszynka wydziela melatoninę i peptydy neuroaktywne. Rola w cyklu dobowym (circadian)  Tylna (nerwowa) część przysadki. Neurohypophysis (posterior pituitary) Uwalnia neurohormony (oxytocna i wzopresyna  Area postrema AP „Centrum wymiotów” : umożliwia częsciową obronę przed toksycznymi substancjami poprzed uruchomienie odruchu wymiotnego  Narząd podsklepieniowy Subfornical organ Gra rolę w regulacji płynów ustrojowych.

Dariusz Adamek: Neurobiologia – materiały do wykładów cz. III 35/43

  

Vascular organ of the lamina terminalis OVLT Obszar chemoreceptorowy (detekcja różnych peptydów i innych molekuł). Wyniosłość pośrodkowa Median eminence ME Reguluje przednią część przysadki poprzez uwalnianie neurohormonów. Subcallosal organ SCO - ma znaczenie w życiu płodowym.

Dodatek nr. 2 Sen i czuwanie  

        

Wartość i znaczenie snu można poznać pośrednio, poprzez następstwa często spotykanych zaburzeń snu (insomnia, sleep apnea syndrome, narkolepsja). Pozbawienie snu prowadzi do śmierci (fatal familial insomnia). Najdłuższy okres bezsenności u młodego ochotnika bez farmakologicznego „wspomagania” wyniósł 453 godz. ok. 19 dni., po którym to czasie po kilku dniach dłuższych niż zwykle okresach spania powrócił do normalnego cyklu snu bez zauważalnych oznak utraty zdrowia. Wartość snu musi być istotna chociażby dlatego, że teoretycznie zmniejsza szanse na przeżycie zwierzęcia…? Sen nie jest prostym obniżeniem aktywności układu nerwowego lecz raczej czymś co (być może) można by porównać do aktywności w supermarkecie po godzinach otwarcia lub urzędzie w godzinach gdzie nie przyjmuje się interesantów… Sen jest raczej serią-sekwencją ściśle kontrolowanych (głównie przez niektóre jądra pnia mózgu) stanów aktywności mózgu, które najłatwiej prześledzić w elektroencefalografie. Okresowość sen-czuwanie z grubsza pokrywa się z cyklem nocy i dnia przy czym „zegar wewnętrzny” w przypadku odcięcia bodźców z zewnątrz „ustawia się” na cykl 26 godzinny (eksperymenty z ludźmi zamkniętymi bez dostępu do informacji o dniu lub nocy). Cykl dobowy (cirkadialny) dotyczy całego ciała m.in. poprzez dobowe cykliczne zmiany wielu parametrów np. poziomy hormonów, temperatura ciała Zwierzęta pozbawiane snu tracą wagę pomimo zwiększenia przyjmowania pokarmu oraz tracą regulację temperatury ciała (wzrasta), stają się podatniejsze na infekcje. Szczury po kilku tygodniach deprywacji snu giną. Zwierzęta drapieżne sypiają długo (w noc lub dzień w zależności od typu aktywności). Zwierzęta które stanowią pokarm drapieżników (np.zając) śpią bardzo mało w postaci niekiedy kilkuminutowych „drzemek”. Delfiny i foki zasypiają naprzemiennie jedną półkulą mózgu.

Drogi sygnalizacji dobowych zmian światła  



Specyficzne światłoczułe komórki zwojowe siatkówki które w przciwieństwie do czopków i pręcików ulegają depolaryzacji pod wpływem światła i zawierają inny pigment – tzw. melanopsin. Następnie pobudzenie biegnie drogą siatkówkowo-podwzgórzową do jądra n.suprachiasmatic („centrum rytmów okołodobowych”) Następną „stacją” są kolejno: A) jądro N.paraventricularis podwzgórza B) neurony przedzwojowe ukł. symatycznego w rdzeniu szyjnym, C) zwój szyjny górny, D) szyszynka, która (gdy jest noc) wzmaga syntezę MELATONINY

Stadia snu w EEG Badania EEG ujawniły, że sen nie jest prostym „wyłączeniem” szeregu funkcji , ale zaprogramowaną sekwencją zmian czynności.  W ciągu pierwszej godziny stopniowo amplituda fal EEG zwiększa się a jednocześnie zmniejsza się częstotliwość.  W fazie II występują okresowe zwiększone wyłądowania (tzw. wrzeciona senne trwające po kilka sekund)  Najgłębszy sen występuje w tzw. fazie IV charakteryzującej się falami „delta” (wolne, 0,5 – 2 Hz o wysokiej amplitudzie – świadczące o synchronizacji aktywności elektrycznej neuronów kory).  Po fazie IV następuje faza snu REM (rapid eye movement) trwająca ok.. 10 min. W której EEG przypomina normalną aktywność dzienną (tzw. rytm beta 15-60 Hz amplituda ok.. 30 mikroVolt)

Dariusz Adamek: Neurobiologia – materiały do wykładów cz. III 36/43

Cykl zmian i faz snu (odpowiadających „głębokości” snu) powtarza się, ale zwykle w ciągu 1 nocy faza IV (najgłębszy sen) występuje tylko 2 razy. Kolejne fazy REM są coraz dłuższe. Fazom snu towarzyszą liczne zmiany funkcjonowania całego ciała W całym okresie snu non-REM (fazy I-IV)  obniża się napięcie mięśni,  obniża się częstotliwość tętna i oddechu,  spada ciśnienie tętnicze, temperatura i metabolizm (najniższe wartości w fazie IV). Występują powolne ruchy gałek ocznych. W fazie snu REM w/w parametry wracają niemal do stanu czuwania, a ponadto występują: gwałtowne ruchy gałek ocznych, skurcze drobnych mięśni palców, erekcja oraz marzenia senne. Uwaga! Przypadki somnabulizmu oraz mówienia przez sen nie występują w fazie REM (a zatem nie w fazie marzeń…!). Marzenia senne występują także w fazach non-REM. W 60% treść snów jest smutna lub przygnębiająca a tylko w 10% dotyczy seksu! Sen –REM : „aktywny umysł w nieaktywnym ciele…”  Wybitnie obniżona aktywność ruchowa mięśni (oprócz wspomnianych mięśni oczu i palców) spowodowana jest silną aktywnością neuronów GABA-ergicznych tworu siatkowatego mostu, które hamują dolne motoneurony rdzenia.  Ponadto te same neurony hamują neurony czuciowe rogów tylnych rdzenia.  Ruchy sakkadowe w fazie REM są rezultatem wysokiej aktywności ośrodków ruchu gałek ocznych – paramedialpontine reticular formation (PPRF) oraz rostral interstitial nucleus.  Doświadczenia Horace Magoun i Giuseppe Moruzzi z 1949 wskazały na obecność aktywującego układu siateczkowego (cholinergiczne neurony na pograniczu mostu i śródmózgowia) a doświadczenia Waltera Hessa na (przeciwną) rolę wzgórza. Okolice aktywne i nieaktywne w czasie snu REM.  Zwiększona aktywność c.migdałowatego tłumaczy silnie emocjonalny charakter snów w fazie REM.  Obniżona aktywność kory przedczołowej może tłumaczyć „społeczną niewłaściwość” treści marzeń w fazie REM (kora ta bierze udział w ocenie i wyborze „prawidłowego” zachowania w warunkach czuwania).  Wszystkie 4 układy (noradrenergiczne, serotoninergiczne, histaminergiczne, i cholinergiczne) posługujące się 4 różnymi neurotransmiterami łącznie odpowiedzialne są za stan czuwania.  Oreksyny wydzielane przez neurony w okolicy tuberomammillary nucleus aktywują ośrodki „czuwania”  Hamująco natomiast oddziałują GABA-ergiczne jądra ventrolateral preoptic (VLPO) podwzgórza (ich uszkodzenie powoduje bezsenność)Neurony noradrenergiczne locus coeruleus są niemal całkowicie nieaktywne w czasie snu REM natomiast aktywizują się w czasie budzenia (a najbardziej aktywne w trakcie sytuacji wymagająej najwyższej czujności  Neurony wzgórza (tzw. wzgórzowo-korowe) odgrywają kluczową rolę w synchronizacji i desynchronizacji aktywności neuronów kory (i stąd w obrazie EEG)  Ich aktywność w okresie czuwania ma charakter toniczny, natomiast w fazie snu oscylacyjny.  Aktywność oscylacyjna neuronów „wzgórzowo-korowych” prowadzi też do powstawania „wrzecion aktywności” EEG w II fazie snu.  Neurony wzgórzowo-korowe oraz neurony jąder siatkowatych wzgórza pozostają pod wpływem aktywujących i hamujących układów (pnia mózgu)  Oscylacyjna aktywność neuronów wzgórzowo-korowych powoduje „rozłączenie” kory mózgu od oddziaływań zewnętrznych.

Zaburzenia snu należą do najczęstszych dolegliwości ! •Narkolepsja: nagłe „ataki snu REM” (bez faz pośrednich) •Sleep apnea syndrom: napady bezdechu, sen jest płytki, prawie bez faz REM i IV; efekty: niedotlenienie mózgu, brak pełnego wypoczynku po śnie. •Bezsenność •Kofeina działa „pobudzająco” („antysennie”) ponieważ jest antagonistą receptora adenozynowego •Receptor adenozynowy najprawdopodobniej indukuje sen (niewiadomo dokładnie jak)

Dariusz Adamek: Neurobiologia – materiały do wykładów cz. III 37/43

DODATEK Nr 3: Schorzenia, w których stwierdzono lub podejrzewa się istotną rolę mechanizmów ekscytotoksycznych            

Udar (niedokrwienie) mózgu Otępienie naczyniopochodne (multi-infarct) Uraz mózgu i rdzenia Padaczka Choroby zwyrodnieniowe Choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, stwardnienie zanikowe boczne (ALS), pląsawica Huntingtona Rasmussen encephalitis Stwardnienie rozsiane Schizofrenia

GLU w niedokrwieniu (niedotlenieniu) Czynnikiem uwalniającym GLU może być:  utrata zasobów energetycznych przez komórki, spadek produkcji ATP w mitochondriach ?  zaburzenie działania pomp jonowych  Wzrost GLU pozakomórkowego  Aktywacja receptorów  Napływ jonów Ca2+ do komórek  Aktywacja syntazy NO i innych enzymów (fosfolipaza A2)  Wzrost wolnych rodników

GLU 100-500 mikromoli/L prowadzi do martwicy w hodowli neuronów GLU 20 mikromoli/L prowadzi do ich apoptozy       

Eksperymentalny bloker NMDA MK-801 (dizocilpine) zmniejsza uszkodzenie poischemiczne, pohipoglikemiczne i pourazowe Podobne działanie (i mechanizm) ma nimodypina Niestety, blokery receptorów GLU mają działania uboczne (represja normalnej neurotransmisji)GLU w padaczce Już w latach 50-tych stwierdzono, że drgawki można wywołać podając GLU na korę mózgową psa. Wykazano hamowanie aktywności drgawkowej zarówno przez antagonistów receptora NMDA oraz AMPA. Korzystne jest zastosowanie kombinacji zwłaszcza substancji blokujących receptor AMPA z lekami przeciwpadaczkowymi (fenobarbital, fenytoina, karbamazepina, walproinian). Są nadzieje na zastosowanie inhibitorów receptoraów metabotropowych

Rasmussen encephalitis  

Stwierdzono obecność przeciwciał z krwi obwodowej przeciwko podjednostce GluR3 receptora AMPA co ma prowadzić do uszkodzenie ekscytotoksycznego neuronów kory mózgu (Rogers SW i wsp. Science 265, 648-651, 1994; He XP i wsp. Neuron, 20, 153-163, 1998) Stwierdzono również obecność przeciwciał przeciw białku synaptycznemu Munc-18 co prowadzi do zaburzonego przewodnictwa (Yang R i wsp. Neuron, 28, 375-383, 2000)

Stwardnienie rozsiane 

Niszczenie oligodendrocytów (które jak wiadomo posiadają receptory glutaminergiczne, zwł. AMPA i kainianowe) może być spowodowane przez Glu uwalniany w dużych ilościach przez aktywowane komórki układu odpornościowego. Podawanie NBQX (blokera AMPA) myszom z experimental autoimmune encephalitis zmniejszało objawy oraz uszkodzenie oligodendrocytów (Pitt i wsp. Nat Med 2000 Jan;6(1):67-70 ).  Ekscytotoksyczność może zatem brać udział w autoimmunologicznej demielinizacji.Rola kwasu glutaminowego w nowotworach OUN Glu stymuluje proliferację komórek nowotworowych a efekt ten blokowany jest przez antagonistów Glu (MK-801, memantyna)

Dariusz Adamek: Neurobiologia – materiały do wykładów cz. III 38/43

Glejaki wytwarzające i wydzielające Glu rosną nawet 15x szybciej niż nie wdzielające Glu (Takano i wsp. Nature Med.. 2001, Rzeski i wsp. Proc NA Sci USA 2001)

GLU w schizofrenii      

Postuluje się hypofunkcję receptorów NMDA w korze limbicznej. MK-801 (bloker NMDA) wywoływał degenerację w tym obszarze kory. (Teoria hypofunkcji układu glutamatergicznego) „Dysinhibicja” transmisji NMDA ma prowadzić do nadmiernej stymulacji receptorów AMPA i ekscytotoksyczności. Fencyklidyna, ketamina – antagoniści NMDA mogą indukować psychozę podobną do schi. Postępującej hypofunkcji receptorów NMDA przypisuje się też rolę w osłabieniu pamięci i innych procesach starzenia mózgu. Zauważono zwiększenie ekspresji EAAT1-2 we wzgórzach chorych na schizofrenię.

DODATEK Nr 3: Neurotoksyny Toksyny działające na kanały jonowe (pochodzące od zwierząt lub roślin): Ważniejsze toksyny kanałów jonowych dla Na + (najbardziej poznane i najczęściej stosowane w badaniach eksperymentalnych) –Tetrodotoksyna (TTX) puffer fish – blokowanie kanału Na+–Saxitoxin – kanał Na (algi Dinoflagellatae) działanie j.w. –α-toxin (skorpion) – spowalnia inaktywację kan. Na; wydłużenie Pcz, –β-toxin (skorpion) – zmienia zależność napięciową –Batrachotoxin (żaby z Pd Am) – blokuje inaktywację kan. Na –Akonityna (tojad mocny z rodziny jaskrowatych) – działnie podobne j.w. –Weratrydyna (ciemiężyca czarna, rodzina melantkowate rząd liliowców) - działanie podobne j.w.

Toksyny działające na uwalnianie neurotransmitera  Botulinum toxin (Bacteria) Blokuje uwalnianie acetylcholine Crotoxin (American Rattlesnake) redukuje uwalnianie acetylcholine  Calciseptine (Black Mamba) Blokuje wapniowe kanały bramkowane potencjałem.

Toksyny działające na receptory postsynaptyczne –α-bungarotoxin (Krait snake) Blokuje acetylcholine (nicotinic) receptor

Ważniejsze toksyny działające na kanał K+ (wszystkie znane działają blokująco)Dendrotoxin (osy)  

Apimin (pszczoły) Charybdotoxin (skorpiony)

DODATEK Nr 4: Krążenie mózgowe Prawidłowe krążenie jest krytyczne dla funkcjonowania i przeżycia mózgu! Już w w r.1890 Brytyjczyk C.Sherrington wykazał wzrost przepływu krwi w ciemieniowych okolicach mózgu w wyniku stymulacji czuciowej i sformułował twierdzenie, że przepływ krwi w mózgu jest regulowany zgodnie z potrzebami metabolicznymi oraz , że rolę w tym grają jony wodorowe. Ale późnej okazało się, że lokalne wzrosty przepływu wyprzedzają zmiany pH!

Znaczenie stałego monitorowanie przepływu mózgowego u chorych z urazem mózgu:    

Ciśnienie wewnątrzczaszkowe, intracranial pressure- ICP Cisnienie perfuzji mózgowej - Cerebral perfusion pressure, CPPPrawidłowe ICP : 0-10mmHg (Interwencja gdy jest powyżej 20mmHg) średnie ciśnienie tętnicze – mean arteriar pressure - MAP CPP jest równe różnicy ciśnienia tętniczego i wewnątrzczaszkowego:

Dariusz Adamek: Neurobiologia – materiały do wykładów cz. III 39/43



CPP = MAP – ICP IPP powinno byc utrzymywane w granicach: 70-80 mmHg

Specyfika krążenia mózgowego    

„Sprzęgnięcie” miedzy przepływem krwi i metabolizmem Utrzymywanie stałego przepływu pomimo zmiennego ciśnienia Wpływ gazów (O2, CO2) na przepływ Czynniki neurowaskularne (unerwienie naczyń)

Regulacja krążenia mózgowego – czynniki metaboliczne     

Wiadomo, że lokalny przepływ krwi w mózgu jest regulowany potrzebami metabolicznymi (związanymi z aktywnością danej okolicy) ale jednoznaczne określenie, które czynniki są mediatorami tego związku (aktywność – przepływ) nie jest łatwe. Rozważano wpływ K+ :(im większa intensywność synaptyczna, tym więcej potasu jest w przestrzeni pozakomórkowej !) Astrocytarnego buforowania jonów potasu przez Ba2+ nie hamuje reaktywności naczyń a ponadto sam K+ nie działa wystarczająco szybko w poszerzaniu naczyń Wpływ adenozyny (silny wazodilator, jej wzrost następuje w efekcie spadku ATP, ale jej stężenie musiałoby wzrastać co najmniej 10x a potem nagle spadać, czego nie stwierdzono) Wpływ mleczanu

Rozważane są dwa ogólne mechanizmy: 



Sygnalizacja poprzez molekuły będące („ubocznym”?) rezultatem aktywności neuronalnej (czynniki „metaboliczne”) -wzrost K+ , wzrost adenozyny , mleczanu, spadek pH -Generalnie zmiany tych metabolitów pojawiają się z opóźnieniem rzędu sekund (nieco za długo w stosunku do reakcji przepływu) Mechanizmy neurogenne wiążące się z uwalnianiem specyficznych neurotransmiterów które mogą nawet działać „z wyprzedzeniem” (lub „równolegle” do pojawienia się aktywności w danym obszarze mózgu) Możliwe m.in. dlatego, że naczynia mózgowe są bogato unerwione Wiadomo, że lokalny przepływ krwi w mózgu jest regulowany potrzebami metabolicznymi (związanymi z aktywnością danej okolicy), ale jednoznaczne określenie, które czynniki są mediatorami tego związku (aktywność – przepływ) nie jest łatwe.

Wielkie nadzieje wiązano z NO   

NO to najbardziej „pasujący” kandydat na „neurowazomediatora” – zwłaszcza, że GLU poprzez mechanizm receptorowy (NMDA) stymuluje jego syntezę. Bardzo cenną cechą NO jest jego krótkotrwałość. Jednak NO nie jest jedynym takim mediatorem ponieważ w niektórych eksperymentach, w których hamowano aktywność NOS dalej obserwowano efekty sprzężenia aktywności i przepływu ! Wiele danych przemawia za rolą gazów (tlenu i dwutlenku węgla) w regulacji przepływu. Hyperkapnia (wzrost CO2) jest silnym wazolilatatorem. Prawdopodobnie efekty hyperkapni zależą od NO (np. zaobserwowano redukcje przekrwienia wywołanego hyperkapnią po zahamowaniu NOS i było to niezależne od od zmian metabolicznych) Ale dla skrajnej hyperkapni efekt wzmożenia przepływu jest niezależny od NO. Wiadomo, że hipoksja jest czynnikiem poszerzającym naczynia, ale i tu mechanizm jest nieznany!

Auto-regulacja krążenia mózgowego  

Naczynia mózgowe wykazują autoregulację (szerokości w stosunku do ciśnienia perfuzji) w której uczestniczą korowe naczynia oporowe). Jest to prawdopodobnie wewnętrzny mechanizm myogenny chociaż częściowo może być zależny od czynnika(ów) uwalnianych przez endotelia. Nie znamy dokładnego mechanizmu autoregulacji „pary” przepływ-ciśnienie.

Dariusz Adamek: Neurobiologia – materiały do wykładów cz. III 40/43

Ustalono jednak, że stymulacja układu sympatycznego powoduje „przesunięcie” wzrostu przepływu w kierunku wyższych ciśnień (koniecznie jeszcze wyższe ciśnienie, aby spowodować wzrost przepływu – jest to mechanizm ochronny dla mózgu)

Czynniki neurogenne 

Naczynia mózgu są bogato unerwione zarówno przez „zewnętrzne” nerwy (autonomicznego układu) jak też przez wypustki neuronów mózgu, np. pnia



Wykryto receptory dla licznych neurotransmiterów (NA, 5-HT, ACh, VIP, NPY, substancja P, calcitoninegene related peptide) w ścianie naczyń krwionośnych. (m.in. gęste unerwienie naczyń splotu naczyniastego przez nerwy adrenergiczne) Mogą one tłumaczyć „neurogenny” mechanizm regulacji przepływu.



Właśnie NPY i NA najprawdopodobniej grają rolę w „przesunięciu” wykresu wzrostu przepływu pod wpływem stymulacji ukł sympatycznego. Neurogenna kontrola naczyń mózgowych jest zarówno „wewnętrzna” (nerwy bezpośrenio z mózgu) jak i „zewnętrzna” (nerwy wnikające spoza czaszki). Pierwszy (Intrinsic) system jest słabo poznany. „Zewnętrzne” unerwienie naczyń mózgowych obejmuje zarówno nerwy sympatyczne (NA, NPY) jak i parasympatyczne (Ach, VIP, peptide histidine-methonine = PHM, wszystkie mogą kolokalizować w tych samych neuronach)

Potencjalni kandydaci do funkcji sygnalizatorów aktywności neuronalnej przekazujących sygnał do naczyń to:       

noradrenalina, Ach, serotonina, VIP, Neuropeptyd Y, calcitonine gene-related peptide (CGR), substancja P.

Innym potencjalnym czynnikiem neurogennym może być „oś” GLU-NO

Układ parasympatyczny w regulacji krążenia mózgowego (zasadniczo wazodilatacyjny) jest bardzo efektywny i może „przebić” wpływy metaboliczne ! Głównym jądrem jest jądro ślinowe górne w moście, którego wypustki wychodzą nerwem VII a następnie łączą się ze zwojami skrzydłowopodniebiennymi (pterygopalatine) i usznymi. Stymulacja parasympatyczna powoduje wzrost przepływu. Wpływ parasympatyczny nie zmienia reakcji na hyperkapnię ani hypoksję i nie wpływa na autoregulację naczyniową.

Układ sympatyczny w regulacji krążenia mózgowego: 

Unerwienie bierze początek w jądrach podwzgórza następnie poprzez pośrednio-boczne słupy rdzenia skąd neurony wysyłają wypustki do zwoju szyjnego górnego a stąd do ściany naczyń tętniczych, w tym naczyń oponowych.



Na ogół jednak nerwy sympatyczne towarzyszą naczyniom wnikającym do mózgu na niewielką odległość.



Część naczyń wewnątrzmózgowych jest unerwiana przez locus coeruleus.



Pobudzenie sympatyczne wywołuje obkurczenie naczyń i spadek przepływu. Efekt jest sygnalizowany zarówno poprzez NA (receptor alfa-1) jak też przez NPY często kolokalizujący z NA.



Skurcz dotyczy głównie większych naczyń a szczególnie żył!

Dariusz Adamek: Neurobiologia – materiały do wykładów cz. III 41/43



Jego efektem jest omówiony wcześniej wpływ na autoregulację (przesunięcie zmian pod wpływem wzrostu ciśnienia)

Bardzo atrakcyjny neurogenny model regulacji przepływu krwi wymaga jednak dalszych badań.

DODATEK NR 5. Obrazowanie funkcjonalne METODY WIZUALIZACJI I PRZYŻYCIOWEJ ILOŚCIOWEJ OCENY LOKALNEGO PRZEPŁYWU KRWI W MÓZGU ORAZ LOKALNEGO POZIOMU METABOLIZMU 1.MRI: techniki „diffusion weighted imaging” i pochodne (mapy dyfuzji etc) 2.MRI: „perfusion weighted imaging” 3.fMRI TECHNIKA „BOLD” (blood oxygenation level dependent) 4.Zlokalizowana spektroskopia MRJ 5.SPECT (Single photon emission computed tomography) 6.PET (positron emission tomography)

fMRI TECHNIKA „BOLD” (blood oxygenation level dependent)  OksyHb jest diamagnetykiem, deoksyHb jest paramagnetykiem. W 1982 r Thulborn wykazał szybszy zanik sygnału FID (free induction decay) w obecności deoksyHb.  Na szybkość rozfazowywania się spinów wpływa bardzo wiele lokalnych czynników – nazywanych lokalnymi niehomogennościami pola i Hb jest tylko jednym z nich, krew stanowi ok. 6% objętości kory mózgu dlatego m.in. zmiany magnetycznych jej własności są bardzo nikłe.  Aktywacja kory powoduje wzrost przepływu, który przewyższa początkowo (3-6 sek.) silną deoksygenację hemoglobiny.  Następowy wzrost przepływu powoduje, że krew żylna jest mniej odtlenowana (czyli bogatsza w oksyhemoglobinę) i stąd sygnał jest silniejszy! Na wpływ Hb czuły jest przede wszystkim czas T2 Wykazał to po raz pierwszy Seiji Ogawa w 1990 i nadał nazwę technice – BOLD.

Zlokalizowana spektroskopia MRI 

Wzorcem dla stopnia przesunięcia chemicznego jest związek (CH3)4Si, w którym „osłonowy” efekt elektronów na jądra 1H i 13C jest silniejszy od jakichkolwiek związków biologicznych, jego pozycja oznacza 0 na tej skali Chemical Shift (d) = shift observed [(w -wref)/ (wref)] x 106 (Dlatego wyrażone w ppm). Innym jądrem wykorzystywanym w spektroskopii NMR jest 31P Teoretycznie można wykorzystać także 13C, 15N, 17O.

SPECT (Single photon emission computed tomography). 

Używany jest m.in. radioizotop technetu Tc-99m który emituje pojedynczy foton pr. gamma o energii 140KeV i ma half-life ok. 6 godz. Foton rejestrowany jest przez tzw Gamma kamerę z kolimatorem

Dariusz Adamek: Neurobiologia – materiały do wykładów cz. III 42/43

ołowiowym, który umożliwia separację promieniowania z różnych punktów ciała (tzw kamera Anger’a) dzięki tysiącom wąskich równoległych kanalików w płycie ołowiowej. Fotony absorbują kryształy NaI emitując fotony światła.

PET (positron emission tomography): 

  

podawane są różne związki z „podstawionym” krótkotrwałym izotopem z rozpadem b, przy którym następuje emisja pozytonu. Pozyton ulega anihilacji napotykając elektron a wyzwolone fotony energii rozchodzą się w przeciwnych kierunkach pod kątem 180o. Gammadetektory lokalizują miejsce anihilacji z dokładnością do kilku milimetrów. Typowo używanymi izotopami są: 15O, 11C, 18F. Przykładowo: Przepływ oceniany jest za pomocą wody znakowanej 15O (H215O) Utylizacja glukozy przy pomocy 18F-2-deoksyglukozy (18F-labeled 2-DG) Zużycie tlenu przez podawanie do oddychania 15O



PET pozwala przyżyciowo na wyznaczenie tzw. local cerebral metabolic rates glukozy (LCMRglu) poprzez użycie (18F-labeled 2-DG) u ludzi i zwierząt.



Jeśli zbadamy tą samą aktywację poprzez podanie H 215O i określenie przepływu mózgowego okaże się, że wzmożenie przepływu pokryje się z akumulacją 18F-2-D LCMRglu wyznaczony przy pomocy PET u ludzi daje rezultaty ok. o ½ niższe niż u gryzoni. PET pozwala na obserwację „w czasie rzeczywistym” zużycia glukozy w określonych lokalizacjach w zależności od rozmaitych bodźców (wzrokowych, czuciowych) i aktywacji różnych funkcji mózgu (w tym uczuciowych i intelektualnych)

 

Dariusz Adamek: Neurobiologia – materiały do wykładów cz. III 43/43