Myasthenia Gravis’te Tedavi Feza DEYMEER İstanbul Üniversitesi, İstanbul Tıp Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dalı, İstanbul

Genel Bilgiler Myasthenia gravis (MG), karakteristik özelliği yorulmakla artan güçsüzlük olan otoimmun bir hastalıktır.1 MG, okülobulber kasları ve ekstremite kaslarını tutar (jeneralize MG). Sıklıkla oküler kaslarla ilişkili belirtilerle başlayan MG nadir olarak bu kaslara sınırlı kalır; 2-3 yıl içinde oküler dışı belirti eklenmezse hastalığın muhtemelen oküler kalacağı düşünülür (oküler MG). Kırk veya 50 yaş üzerinde başlayan hastalık erken başlangıçlı, daha sonra başlayan ise geç başlangıçlı olarak adlandırılır. Okülobulber belirtilerde gün içi fluktuasyonların olması, remisyonların varlığı ve antikolinesterazlara (AKElar) iyi yanıt MG tanısı koymak için yeterli olabilir. Ancak tanıyı laboratuvar incelemeleriyle desteklemek önemlidir. Uygun kliniği olan hastalarda MG ile ilişkili antikorların tanımlanması tanının kesinleşmesini sağlar. Jeneralize MG’li hastaların %85’inde anti-asetilkolin reseptör (antiAChR) antikoru, geri kalanların yarısı kadarında anti-kas spesifik kinaz (anti-MuSK) antikoru bulunur; diğer yarısında ise klasik metodlarla antikor bulunamaz (seronegatif MG). Oküler MG’li hastaların yarısında anti-AChR antikoru bulunur, geri kalanında antikor saptanamaz, anti-MuSK antikoru ise çok nadir olarak saptanır. MG tanısında değerli laboratuvar testleri olan ardışık sinir uyarımı ve tek lif EMG, özellikle antikor bulunmayan seronegatif hastalarda tanıyı desteklemek bakımından büyük önem kazanır. Hastaların %10-15’inde timoma bulunur. Çoğu selim olan bu tümör nadiren habis olur ve çevreye yayılır, ancak uzağa metastaz çok nadiren görülür. Timomalı hastaların hemen hepsinde anti-AChR antikoru pozitiftir. Timomalı hastalarda MG daha ağır seyredebilir.2 MG tedaviye çok iyi yanıt verdiğinden, iyi bir tedavi ile hastaların normal bir yaşam sürmeleri mümkündür. AKElar, timektomi, kortikosteroidler (KSler), azathioprine ve mycophenolate mofetil gibi immunsüpresifler ve plazmaferez/intravenöz immunglobulinler (İVİG) tedavinin esasını oluşturur. Hastalığın en korkulan tarafı olan solunum krizi Yoğun Bakım Ünitelerindeki gelişmeler sayesinde öldürücü olmaktan çıkmıştır. Tüm bu ilerlemelere ve tedavi seçeneklerine rağmen, hastalığın doğası ile ilgili değişkenler (hafif veya ağır seyredebilmesi, uzun 104

remisyonların olabilmesi gibi), tedavi ile ilgili yeterli bilimsel veri azlığı ve tedavide kullanılan ilaçların ağır yan etkilerinin olması gibi faktörler, kolay gibi görünen tedaviyi zorlaştırmaktadır.

Tedavide Kullanılan Ajanlar/yöntemler Antikolinesterazlar AKElar, asetilkolinin yıkılmasını engelleyerek sinaptik aralıkta daha uzun süre kalmasını sağlar ve böylece asetilkolinin sağlam reseptörlerle birleşme olasılığı artar. Hastalığın immun kökenine yönelik olmayan, sadece semptomatik yarar sağlayan AKEların MG tedavisinde vazgeçilmez bir yeri vardır.1 Günlük tedavide en sık kullanılan, pyridostigmine bromide’in (Mestinon) 60 mg’lık oral formudur. Etkisi 15-30 dakikada başlar, 1-2 saatte maksimuma erişir ve 3-4 saat veya daha uzun sürer. Oral olarak kullanılabilen ve pyridostigmine bromide’den çok az farkları olan diğer preparatlar, Türkiye’de bulunmayan neostigmine bromide (Prostigmin) ve ambenonium chloride’dir (Mytelase). Bazı hastaların bu preparatları Mestinon’a tercih etmeleri mümkündür. Piridostigmini iyi kullanabilmek kolay değildir. Denemeyanılma ile ve hastaların yakın işbirliği ile iyi sonuçlar alınabilir. Ancak piridostigmin ile ilgili bazı temel bilgilerin de iyi bilinmediği sıklıkla görülmektedir. Bu bakımdan aşağıda sıralanan bilgilerin, tedavi eden doktor ve hasta tarafından iyi kavranması çok yararlıdır.3 • Yeni gelen hastaya, hafif semptomları varsa 2 dr/gün, ağır semptomları varsa 3-4 dr/gün olarak başlanır ve duruma göre arttırılır. • Başlangıçta, özellikle ağır hastalarda, ilaç eşit aralıklarla verilmelidir, hatta hastayı gece de uyandırmak gerekebilir. Hastalık kontrol altına alındığında, sadece gündüz verilebilir ve aralıklar da daha serbest olarak ayarlanabilir. • Günde 6-8 drajenin üzerindeki dozları hastaneye yatırmadan kullanmak sakıncalıdır; hastanede hastanın semptomlarını izleyerek daha yüksek dozlara çıkıKlinik Gelişim

• • • • • • •

•

•

•

•

•

labilir, bir seferde 60 mg yerine 120 mg kullanmak denenebilir. Yaşlı hastalarda yüksek dozlar çok dikkatle kullanılmalıdır. Anti-MuSK pozitif hastaların piridostigminden yararlanmama olasılıkları vardır ama bazılarında piridostigminin çok yararlı olduğu da unutulmamalıdır. Amaç etki azaldığında (etki tamamen kaybolduğunda değil) yeni bir doz alınmasıdır. Beklenen, semptomların tamamen kaybolması değil, azalmasıdır. Hasta genel olarak iyi ve her aldığı dozdan net olarak yararlanıyorsa doz şeması iyi ayarlanmış demektir, bu durumda dozu azaltmak için bir neden yoktur. İhtiyaç duyulanın çok altında piridostigmin alan hasta hiç yararlanmıyor izlenimi verebilir, doz arttırılınca yararlandığı ortaya çıkar. Bazı hastalarda bir grup semptom kaybolurken başka bir grup hiç etkilenmeyebilir. Bu durumda hastaya hayati fonksiyonları etkileyecek semptomlara (bulber) dikkat etmesi öğretilmelidir. Hastalar göz bulgularına çok önem verdiklerinden sıklıkla göz düzelmiyorsa ilacın fazla işe yaramadığı fikrine varırlar. Hastaya şimdilik gözle ilgili yakınmalara aldırmamaları söylenmeli, bunların ergeç düzeleceğini anlatarak hasta rahatlatılmalıdır. Piridostigminin kümülatif etkisi olduğu akıldan çıkarılmamalıdır. Yani yeni başlanan 4 dr/gün piridostigminden üç doz sonra toparlamayan hasta üç gün sonra gayet iyi duruma gelebilir. Aynı şekilde gerekenin üzerinde piridostigmin kullandığı düşünülen hasta ilaç azaltılınca hemen değil, iki üç gün sonra toparlayabilir. Ayrıca, hastayı düzeltmek için piridostigminin çok düşürülmesi gerekebilir. Piridostigminin muskarinik ve nikotinik etkileri genellikle birlikte gitmez. Yani piridostigmini fazla kullanan hastada güçsüzlük gelişirken muskarinik etki hiç olmayabilir. Ya da miyastenisi iyi kontrol altında tutulabilmiş hastada atropin eklenmesiyle ortadan kaldırılabilecek muskarinik etkiler ortaya çıkabilir. İlaç ihtiyacı dinamik olarak değişir. İmmunsüpresifler etki gösterdikçe AKE ihtiyacı azalır. Etkin dozda ve yeterli süre KS kullanan bir hasta hala ilaçsız dönemdeki piridostigmin dozunu sürdürüyorsa hastanın güçsüzlüğü düzelmeyebilir, bunun nedeni miyasteninin düzelmemesi değil, muhtemelen piridostigminin gereksiz yere fazla alınıyor olmasıdır. İlacı tamamen kesebilmiş bir hasta, hastalık tekrar alevlendiğinde yeniden başlaması gerektiğini bilmelidir.

Timektomi Timoması olan hastaya timomektomi yapmak şarttır.1 Tümör, çoğunlukla kapsüllü ve selim niteliktedir. Ancak bir bölümünde habis özellikler taşır ve çevre dokuya invazyon yapar. Yıllarca aynı boyutta kalıp birden büyüyebilir. Uzak metastazlar çok nadirdir. Malin timomalarda, radyoterapi ve kemoterapi endikasyonları henüz Klinik Gelişim

standart hale gelememiştir,4 hasta bazında radyoterapist ve onkologlarla tartışılarak karar verilmesi gerekir. Timektomi, timomasız jeneralize MG’li hastaların tedavisinde de çok önemli bir yer tutar. Timektominin yararı konusunda, kusursuz yapılmış, bilimsel kriterlere tam olarak uyan bir çalışma bulmak zordur, ama yarar bildiren sayısız makale yayımlanmıştır.5,6 Henüz hasta toplanması bitmemiş, çok merkezli, randomize, prospektif bir çalışma ise sürmektedir.7 Bu çalışmanın sonucunu merakla bekleyip timektomi kararını sonuçlara göre değiştirmeyi düşünenlerin, çalışmanın metodu hakkında aydınlanmalarında yarar olabilir. Bu çalışma anti-AChR pozitif MG’de, transsternal geniş timektomiyi KSlere ek tedavi olarak değerlendirmektedir, yani hastaların tümü timektomi öncesi KS almaktadır. KS gibi güçlü bir ajan kullanan hastanın ek yarar gördüğünün ortaya çıkarılması kolay olmayabilir (aşağıda mycophenolate mofetil kısmına bakınız). Timektominin yararı gösterilebilirse yıllar süren bir tartışmaya nokta konmuş olacaktır. Timektominin yararsız olduğu ortaya çıkarsa tartışmalar sürecektir. Ayrıca bu çalışmadan, daha az morbiditesi olan videotorakoskopik timektomi sayesinde KSsiz ameliyata alınabilen hastalar hakkında bir bilgi çıkmayacaktır. Jeneralize MG’li genç hastada tedavinin temel basamaklarından biri olan timektomi kararı, 50-55 yaşın üzerindeki (hatta 45 yaş üzeri) hastalarda, ameliyatın riskleri tartılarak verilebilir, birçok merkez ileri yaşlardaki timomasız hastalara timektomi yapmamaktadır. Timektomi, pür oküler miyasteniklerde genellikle yapılmaz, ancak oküler MG’de de yarar bildiren çalışmalar vardır.8 Timektomiden sonra hastaların üçte bir kadarının remisyona girdiği,9 bir o kadar hastanın da daha iyi hale geldiği düşünülmektedir. Bu yarar genellikle ilk yıl içinde ortaya çıkmakta, ancak birkaç yıl sonra da kendini gösterebilmektedir. Hastalığın erken dönemlerinde yapılan timektomiden yararlanma şansının daha yüksek olduğu düşünülmektedir.6 MG uzmanları arasında, anti-AChR pozitif MG’de timektominin yararı üzerine, tamamen bilimsel verilere dayanmasa da az çok bir konsensus mevcuttur. Hiçbir antikor bulunmayan (seronegatif) hastaların da antiAChR pozitif hastalardan fazla farklı olmadıklarına dair veriler mevcuttur.10 Ancak, anti-MuSK pozitif hastalarda timektominin yararlı olup olmadığı tartışma konusudur. Timektomi, acil yapılması gereken bir ameliyat değildir. Ağır semptomları olan hastada, immunsüpresif ilaçlarla tedavi edildikten sonra ameliyat düşünülmelidir. Bu durumda, ameliyattan sonra da ilaçları sürdürmek, daha sonra azaltmaya başlamak gerekir. Semptomlar ağır değilse, sadece piridostigmin ya da ek olarak İVİG veya plazmaferezle hastayı ameliyata almak, bir kez başlandığında artık kesmesi çok zor hale gelen KS gibi immunsüpresifleri hiç vermemek daha doğru olur. Ağır olmayan timomalı hastalarda da, uzun süreli immunsüpresif tedaviyle vakit kaybetmemek, tümörün bir an önce alınması açısından önemlidir. Yoğun Bakım şartlarının eskisinden çok daha iyi olması, bu şekilde davranmayı 105

kolaylaştırır. Son zamanlarda yapılmaya başlanan ve transsternal timektomi ile benzer sonuçlar verdiği düşünülen videotorakoskopik timektomi,11 KS başlanmadan ameliyat edebilme olanağı tanımaktadır. Bu yolla ameliyat, morbiditenin daha az olması12,13 ve kozmetik olarak çok elverişli olması açısından tercih edilmeye başlanmıştır. Ameliyat 50 dakika kadar sürmekte ve hasta iki günde hastaneden çıkmaktadır.

Kortikosteroidler KSler, MG’de ilk defa 1972’de kullanılmaya başlanmış14 ve MG tedavisinin çehresini tümüyle değiştirmiştir. KSlerin aşırı kullanıldığını, bunun yerine daha yeni çıkan immunsüpresiflerin kullanılmasını önerenler15 olmasına rağmen halen çoğunluğun düşüncesi KSlerin en etkin ilaç olduğu yönündedir.16 Kontrollü bir çalışma olmamasına rağmen, KSlerin hastaların hemen tümünü büyük ölçüde düzelttiği genel kabul görmüştür.17 Bu düzelme 3-6 haftada, hatta daha erken başlar, 3 ay içinde hastalar büyük ölçüde düzelir. En çok prednisolone (PRD) kullanılır. Hastaların bir bölümünde PRD başlanıldıktan 1 hafta10 gün sonra kas zaafı geçici olarak artabilir. Özellikle bulber zaafı olan hastada denge tümüyle bozulabilir ve solunum güçlüğü belirebilir. Bu bakımdan PRD’u düşük dozda başlayıp birkaç günde bir yükselterek istenilen düzeye çıkmak, özellikle ilaca hasta yatırılarak başlanmıyorsa, daha emniyetli bir yoldur.18 PRD başlanmadan önce piridostigmini optimal düzeye getirmiş olmak çok önemlidir. Böylece hasta, PRD ile olabilecek bozulma dönemini, kasları daha toparlamış olarak karşılamış olur. Amaçlanan doz, 1 mg/kg/gün’e tekabül eden doz (gün aşırı veya her gün olarak) civarında olarak düşünülmesine rağmen, hastaların çoğunluğunda 0,75 mg/kg/gün’e karşılık gelen doz yeterlidir. Hafif hastalarda daha da düşük dozlar tedavi edici olabilir. Hastaların bir bölümü günaşırı (örneğin, gün aşırı 80 mg) ya da bir gün yüksek, diğer gün alçak doz PRD tedavisinden (örneğin, bir gün 60 mg, diğer gün 20 mg) yararlanabilir. Bu tarz tedavinin, her gün verilen tedaviye göre daha az yan etkisi olduğu düşünülmektedir. Hastanede yatan ağır hastalarda, solunumun korunabileceği şartlar sağlanabiliyorsa ya da hasta Yoğun Bakım Ünitesindeyse, doğrudan yüksek doz ve her gün olmak üzere (örneğin, her gün 1 mg/kg/gün) başlanabilir. Kortikosterodilerin her gün verildiği yöntem, istenen cevabın daha çabuk alınması bakımından avantajlıdır. Pür oküler ya da hafif jeneralize miyasteniklerde daha da düşük dozlar yetebilir. Günaşırı 20-30 mg gibi bir doz ile başlamak ve yanıtı beklemek uygundur. Oküler MG’de PRD başlama kararının çok geç verilmesi gerektiğini savunanların19 karşısında, erken verildiğinde jeneralize olmanın önlenebileceğini söyleyenler de vardır.20,21 PRD başlandıktan sonra hastada bariz bir iyileşme elde edilince ilaç düşürülmeye başlanır. Çok yüksek doz PRD’u aylarca vermemeye özen gösterilmelidir; örneğin günde 60 mg PRD en fazla bir buçuk-iki ay üzerinde sürdürülmemelidir. Düşürme, ilacı günaşırı vermeye yö106

nelik olarak yapılır ve doz azaldıkça düşürme temposu da yavaşlatılır. PRD günaşırı 10-30 mg gibi bir dozda sürekli olarak tutulur. PRD tümüyle kesilirse hastalık büyük bir olasılıkla alevleneceğinden16 ilacı ancak hastayla bu risk tartışıldıktan sonra hastanın isteği doğrultusunda kesmek uygun olur. PRD düşürülürken ya da kestikten sonra alevlenme olursa yeniden yüksekçe bir doza çıkarak vermek ve yeni bir immunsüpresif eklemeyi düşünmek gerekir. İlaç kesimi konusunda, genç ve yaşlı hastalarda değişik davranmak düşünülebilir. Genç bir insanın önünde uzun bir ömür vardır, bu bakımdan ilacı kesmeyi (tabii ki düşürerek) en azından gündeme getirmek akla yakındır. Özellikle timektomi geçirmiş olanlarda ilacı kesmek pekala mümkün olabilir. Yaşlı bir insanın ise ilacı kesince ağır bir durumu tekrar yaşama olasılığı oldukça ürkütücüdür, ayrıca Yoğun Bakım ünitesindeki morbidite/mortalite yaşlılarda daha yüksektir,22 bu bakımdan düşük dozu sürdürmek ve hastayı büyük çalkantılardan korumak daha uygun olabilir. KSlerin bir diğer uygulama şekli de yüksek doz methylprednisonu’un birkaç kez puls şeklinde verilmesidir.23 Bazı hastalarda, özellikle oküler MG’de, çok iyi sonuç veren bu tedaviyi, KSlerin kasları güçsüzleştirebileceğini göz önüne alarak dikkatle kullanmalıdır. KSlerin yan etkileri arasında kozmetik bozuklukların yanısıra uygun tedaviyle kontrol altına alınabilen hipertansiyon, hiperglisemi ve hiperkolesterolemiyi sayabiliriz.17 En büyük problemlerden biri ise, özellikle menopozdaki kadınlarda, kalsiyum ve D vitamini tedavisine rağmen önlenmesi çok zor olan osteoporoz hızlanması ve buna bağlı fraktürlerdir; bunun önlemi alınmalıdır. Katarakt oluşumu da sıkça rastlanan yan etkilerdendir.

Diğer immunsüpressif ilaçlar Azathioprine, KS alamayan hastalarda, KS dozu düşürülürken alevlenme olduğunda, KS dozu hızlıca düşürülmek istendiğinde tedaviye eklenebilir. KSlere ek olarak verildiğinde KS dozunun daha çok düşürülebildiği,24 ağır hastalarda KSlerle birlikte kullanımının yararları vurgulanmıştır.25 Timektomi düşünülmeyen yaşlı hastada, hastalığın başlangıcından itibaren KSlerle birlikte, ya da hastalık ağır değilse tek başına verilebilir. Doz 2-2.5 mg/kg/gün olarak hesaplanır. Etkisi geç (en az 3 ay sonra) çıktığından verildiği ilk aylarda yarar beklenmemelidir. Karaciğer ve lökositler üzerine toksik etki gösterebildiğinden26 karaciğer fonksiyon testleri ve kan sayımı (özellikle lenfosit sayısı) ile izlemek gerekir. Azathioprine de zaman içinde, 6 aydan daha kısa zaman aralıklarıyla olmamak üzere, yavaşça azaltılıp düşük bir dozda tutulabilir. Daha yeni kullanılmaya başlanan ilaçlar arasında başta mycophenolate mofetil’i27-29 sayabiliriz. Ciddi yan etkileri bildirilmemiş olan bu ilaç azathioprine’den sonra en çok tercih edilen ek immunsüpressan haline gelmiştir. Son zamanlarda iki büyük çalışma30-31 mycophenolate mofetil’in yararını ortaya koyamamıştır, ancak bu ilacın yararını uzun yılların tecrübesi ile gözlemlemiş olan bazı Klinik Gelişim

araştırıcılar negatif sonucu çalışmaların metoduyla ilgili sorunlara bağlamıştır.32 Kullanılan düşük doz KSlerin bile güçlü bir yarar sağlayabildiği göz önüne alınırsa, ek bir immunsüpresifin etkisinin ortaya çıkarılmasının zor olabileceği anlaşılabilir. Azathioprine’e göre daha az kullanılan cyclosporine,33 etkisi daha çabuk ortaya çıkan, ancak hipertansiyon ve renal toksisite gibi yan etkileri olan bir immunsüpresiftir. Yine etkisi çabuk çıkan cyclophosphamide’in34 hemorajik sistit ve kemik iliği toksisitesi gibi yan etkileri bulunur. Tacrolimus’un da olumlu etkisi bildirilmiştir.35,36 Son zamanlarda, klasik tedavilerden yararlanmayan hastalarda, özellikle de anti-MuSK antikoru taşıyanlarda, Rituximab kullanımı ile başarı bildiren birkaç olguluk bildiriler yayımlanmıştır.37,38 Methotrexate ile yarar bildirenler de vardır.39

�ntravenöz immunglobulin ve plazmaferez Birinin diğerine üstünlüğü kanıtlanmamış olmakla birlikte40 İVİG’in etkili olmayıp plazmaferezin etkili olduğu olgular bildirilmiştir.41 Diğer taraftan plazmaferezin yan etkileri (enfeksiyon, hipovolemi) İVİG’e göre daha çoktur. Plazmafereze göre daha az yan etkisi olan bir seçenek de immunoadsorpsiyon yöntemidir. Hastane şartlarına ve edinilmiş tecrübeye göre seçim yapılır. Hafif olgularda yeri olmayan bu tedavi şekilleri, ani bozulmalarda, kısa süreli olarak ya da diğer immunsüpresiflerle iyi kontrol altına alınamayan durumlarda uzun süreli olarak42 kullanılabilir. Birkaç gün içinde başlayan olumlu etki birkaç haftada sona ereceğinden bunların tek başına kullanılması söz konusu değildir. Mutlaka başka bir immünsüpresife ek olarak ya da timektomi öncesi timektomiye hazırlık amacıyla kullanılırlar.

Miyastenik Kriz Gelişen solunum güçlüğü mekanik ventilasyon kullanmayı gerektiren düzeye vardığında miyastenik krizden sözedilir.3 Özellikle ağır bulber tutulumu olan hastalarda her an beklenilmesi ve acil davranılması gereken bir durumdur. Konuşma, yutma ve çiğnemesi çok iyi olan bir hastada solunum güçlüğü gelişirse bunun miyasteniye bağlı olmadığını, başka bir sebep aramak gerektiğini düşünmek daha doğrudur. Solunum güçlüğü gelişmeye başlayan hasta genellikle piridostigmin dozunu artırarak iyileşmeye çalışır. Bazen piridostigmin o kadar çok alınır ki miyastenik yerine kolinerjik semptomlar ön plana çıkar, hatta kolinerjik kriz ortaya çıkar. İşin zor tarafı, fazla asetilkolinin çizgili kas üzerindeki etkisinin (nikotinik etki) aynı miyasteniye benzer bir tablo yaratmasıdır. Asetilkolinin çizgili kas dışı etkileri (müskarinik etkiler - mide bulantısı, barsak hareketleri artması, terleme, hipersalivasyon) ile nikotinik etkiler birlikte gitmediğinden müskarinik etkilerin olması ya da olmaması da ayırıcı tanıda yardımcı değildir. Solunum güçlüğü içindeki hastada miyastenik ve kolinerjik krizleri birbirinden ayırmak neredeyse olanaksız olduğundan yapılacak en doğru davranış hastanın solunumunu güvenceye almak ve mekanik ventilasyoKlinik Gelişim

nun yapılabileceği şartları sağlamaktır. Yine de miyastenik krizin kolinerjikten çok daha sık olduğunu bilmekte yarar vardır; hasta az sayıda piridostigmin kullanmaktaysa Yoğun Bakım şartları sağlanana kadar piridostigmin verilmelidir.

Tedaviye Genel Yaklaşım Yukarıda anlatılanlar ve kendi tecrübelerimize dayanarak, çeşitli durumlarda tedaviye nasıl başlandığını özetleyerek yazıyı sonlandıracağım. Erken başlangıçlı jeneralize MG: Tedaviye piridostigmin ile başlanır. Semptomlar, piridostigminle kontrol altına alınamazsa İVİG (veya plazmaferez) ile hasta iyi duruma getirilir ve timoma olmasa da timektomi yapılır. Timoma varlığı zaten timektomi için kesin endikasyondur. Timektomiden sonra piridostigmine gerektiği kadar devam edilir, gerek kalmayınca yavaşça kesilir; gerekirse İVİG ile takviye yapılır; KSler, hastalık ağırlaşırsa başlanır. Eğer hasta timektomiyi tolere edemeyecek kadar ağır ise mutlaka KSlerle iyi duruma getirildikten sonra timektomi yapılır. Transsternal timektomi yapılırken sıklıkla timektomi öncesi KS kullanarak hastayı iyi duruma getirdiğimizi, videotorakoskopik timektomi başlandıktan sonra timektomi öncesi daha az KS kullandığımızı belirteyim. Geç başlangıçlı jeneralize MG: Timektomiye aday olmayan jeneralize MG’li yaşlı hastaya yine önce piridostigmin başlanır. Daha sonra gerekiyorsa, PRD ve azathioprine birlikte başlanır. Azathioprine’in başlanması, yaşlıda daha çok problem yaratabilecek olan KSlerin daha çabuk azaltılmasını sağlayabilir. Hastalık ağır değilse, sadece azathioprine vermek de düşünülebilir. Her zaman İVİG ile takviye olasılığı akılda tutulmalıdır; plazmaferez, komplikasyonları açısından bu yaş grubunda tercih edilmez. Anti-MuSK pozitif MG: Anti-MuSK pozitif MG’nin bazı özellikleri dikkat çekicidir.43,44 Bu antikoru taşıyan hastalar genellikle daha ağırdır, entübasyon oranı daha yüksektir, tedaviye zor olabilse de iyi cevap vermelerine rağmen idame dozları daha yüksek olabilir.45 Yukarıda da değinildiği gibi farklar, AKElara iyi cevap alınmayabileceği, henüz timektomi konusunun tartışmalı olduğu, immunsüpresiflerin daha yüksek doz ve daha uzun süre kullanılmasının gerekebileceği olarak özetlenebilir. Plazmaferezin İVİG’e göre daha etkin olduğunu bildiren makaleler vardır. Bazı anti-MuSK pozitif hastaların kolay tedavi edilebildiği de gözden kaçmamalıdır. Oküler MG: Piridostigmin başlanarak hasta bir süre izlenir. Hasta, piridostigminden fazla yarar görmüyor ve çok rahatsız oluyorsa düşük doz günaşırı PRD verilir.46 Birçok hasta piridostigminden yeterince yararlanmaz. Sadece piridostigmin verip hiçbir immunmodulasyona (timektomi veya diğer ajanlar) gerek duymadan jeneralize miyastenik hasta izlemek riskli olabilir.4 Gribal bir enfeksiyon sırasında hasta krize girebilir. Bu şekilde izlemeye karar verilirse, özellikle hastalığın ilk yıllarında çok yakından izlem gerekir. 107

İmmunsüpresif tedavi çok uzun süre devam edeceğinden bu tedavinin çok ciddi olabilen yan etkileri önem kazanmaktadır. Özellikle hafif semptomlu hastalarda immunsüpresif tedavi başlanırken bunu göz önünde tutmak gerekir. ‘Hastalığın kendisi mi yan etkileri mi daha ürkütücü’ sorusu mutlaka sorulmalıdır. İlaçların yanısıra, hastaya fazla yorulmaması, geceleri iyi uyuması, gribal enfeksiyonlardan kaçınması ve yeni bir ilaç (özellikle antibiyotik) alması gerektiğinde MG’yi alevlendirme olasılığı olduğundan mutlaka doktoruna danışması gerektiğini ayrıntılı bir biçimde iletmelidir. Her yıl grip aşısı yapılmasını önermek uygun olur. Aşırı anksiyete veya depresyonu olan hastayı da bu açıdan tedavi etmek, MG tedavisini kolaylaştırabilir. Görüldüğü gibi, hemen hiçbir tedavinin etkinliği, kontrollü ve çok hasta sayılı çalışmalarla desteklenmemiştir. Seçilen tedavi şekli, tedavi eden doktorun görgüsü ve okuduğu literatürden çıkarımlarıyla yakından ilgilidir. Önemli olan, tedavinin çok net verilere dayanmayabildiğini ve her hastaya uygulanacak standard bir reçete olmadığının kavranmasıdır. Sonuç olarak, hastaya göre tedavi seçerek ve hasta ile iyi bir kooperasyon kurarak, miyastenik hastaların sağlıklı ve verimli bir yaşam sürmeleri sağlanabilir.

Kaynaklar

nia gravis: who are the candidates for the next morning discharge? Interact Cardiovasc Thorac Surg 2009; 9(6): 995-998. 14. Warmolts JR, Engel WK. Benefit from alternate-day prednisone in myasthenia gravis. N Engl J Med 1972; 286(1): 17-20. 15. Rivner MH. Steroid treatment for myasthenia gravis: steroids are overutilized. Muscle Nerve 2002; 25(1): 115-117. 16. Bedlack RS, Sanders DB. Steroid treatment for myasthenia gravis: steroids have an important role. Muscle Nerve 2002; 25(1): 117121. 17. Evoli A, Batocchi AP, Palmisani MT, et al. Long-term results of corticosteroid therapy in patients with myasthenia gravis. Eur Neurol 1992; 32(1): 37-43. 18. Seybold ME, Drachman DB. Gradually increasing doses of prednisone in myasthenia gravis. Reducing the hazards of treatment. N Engl J Med 1974; 290(2): 81-84. 19. Kaminski HJ, Daroff RB. Treatment of ocular myasthenia: steroids only when compelled. Arch Neurol 2000; 57(5): 752-753. 20. Kupersmith MJ, Latkany R, Homel P. Development of generalized disease at 2 years in patients with ocular myasthenia gravis. Arch Neurol 2003; 60(2): 243-248. 21. Mee J, Paine M, Byrne E, et al. Immunotherapy of ocular myasthenia gravis reduces conversion to generalized myasthenia gravis. J Neuroophthalmol 2003; 23(4): 251-255. 22. Thomas CE, Mayer SA, Gungor Y, et al. Myasthenic crisis: clinical features, mortality, complications, and risk factors for prolonged intubation. Neurology 1997; 48(5): 1253-1260. 23. Lindberg C, Andersen O, Lefvert AK. Treatment of myasthenia gravis with methylprednisolone pulse: a double blind study. Acta Neurol Scand 1998; 97(6): 370-373. 24. Palace J, Newsom-Davis J, Lecky B. A randomized double-blind trial of prednisolone alone or with azathioprine in myasthenia gravis. Myasthenia Gravis Study Group. Neurology 1998; 50(6): 1778-1783.

1.

Engel AG, C. F-A, editors. Myology. New York: McGraw-Hill, 2004.

2.

Maggi L, Andreetta F, Antozzi C, et al. Thymoma-associated myasthenia gravis: outcome, clinical and pathological correlations in 197 patients on a 20-year experience. J Neuroimmunol 2008;201-202:237-244.

3.

Oosterhuis H. Myasthenia Gravis. New York: Churchill Livingstone, 1984.

4.

Hejna M, Haberl I, Raderer M. Nonsurgical management of malignant thymoma. Cancer 1999; 85(9): 1871-1884.

5.

Buckingham JM, Howard FM, Jr., Bernatz PE, et al. The value of thymectomy in myasthenia gravis: a computer-assisted matched study. Ann Surg 1976; 184(4): 453-458.

6.

Rodriguez M, Gomez MR, Howard FM, Jr., Taylor WF. Myasthenia gravis in children: long-term follow-up. Ann Neurol 1983; 13(5): 504-510.

7.

Wolfe GI, Kaminski HJ, Jaretzki A, et al. Development of a thymectomy trial in nonthymomatous myasthenia gravis patients receiving immunosuppressive therapy. Ann N Y Acad Sci 2003; 998: 473-480.

8.

Roberts PF, Venuta F, Rendina E, et al. Thymectomy in the treatment of ocular myasthenia gravis. J Thorac Cardiovasc Surg 2001; 122(3): 562-568.

9.

Karpati G, Hilton-Jones D, Griggs RC, editors. Disorders of Voluntary Muscle. Cambridge: University Press, 2001.

31. The Muscle Study Group. A trial of mycophenolate mofetil with prednisone as initial immunotherapy in myasthenia gravis. Neurology 2008; 71(6): 394-399.

10. Leite MI, Strobel P, Jones M, et al. Fewer thymic changes in MuSK antibody-positive than in MuSK antibody-negative MG. Ann Neurol 2005; 57(3): 444-448.

32. Sanders DB, Siddiqi ZA. Lessons from two trials of mycophenolate mofetil in myasthenia gravis. Ann N Y Acad Sci 2008; 1132: 249-253.

11. Mantegazza R, Confalonieri P, Antozzi C, et al. Video-assisted thoracoscopic extended thymectomy (VATET) in myasthenia gravis. Two-year follow-up in 101 patients and comparison with the transsternal approach. Ann N Y Acad Sci 1998; 841: 749-752.

33. Lavrnic D, Vujic A, Rakocevic-Stojanovic V, et al. Cyclosporine in the treatment of myasthenia gravis. Acta Neurol Scand 2005; 111(4): 247-252.

12. Toker A, Tanju S, Sungur Z, et al. Videothoracoscopic thymectomy for nonthymomatous myasthenia gravis: results of 90 patients. Surg Endosc 2008; 22(4): 912-916. 13. Toker A, Tanju S, Ziyade S, et al. Early outcomes of video-assisted thoracoscopic resection of thymus in 181 patients with myasthe-

108

25. A randomised clinical trial comparing prednisone and azathioprine in myasthenia gravis. Results of the second interim analysis. Myasthenia Gravis Clinical Study Group. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1993; 56(11): 1157-1163. 26. Hohlfeld R, Michels M, Heininger K, et al. Azathioprine toxicity during long-term immunosuppression of generalized myasthenia gravis. Neurology 1988; 38(2): 258-261. 27. Chaudhry V, Cornblath DR, Griffin JW, et al. Mycophenolate mofetil: a safe and promising immunosuppressant in neuromuscular diseases. Neurology 2001; 56(1): 94-96. 28. Ciafaloni E, Massey JM, Tucker-Lipscomb B, Sanders DB. Mycophenolate mofetil for myasthenia gravis: an open-label pilot study. Neurology 2001; 56(1): 97-99. 29. Meriggioli MN, Ciafaloni E, Al-Hayk KA, et al. Mycophenolate mofetil for myasthenia gravis: an analysis of efficacy, safety, and tolerability. Neurology 2003; 61(10): 1438-1440. 30. Sanders DB, Hart IK, Mantegazza R, et al. An international, phase III, randomized trial of mycophenolate mofetil in myasthenia gravis. Neurology 2008; 71(6): 400-406.

34. De Feo LG, Schottlender J, Martelli NA, Molfino NA. Use of intravenous pulsed cyclophosphamide in severe, generalized myasthenia gravis. Muscle Nerve 2002; 26(1): 31-36. 35. Evoli A, Di Schino C, Marsili F, Punzi C. Successful treatment of myasthenia gravis with tacrolimus. Muscle Nerve 2002; 25(1): 111-114.

Klinik Gelişim

36. Tsukaguchi M, Shimamura M, Ikeda K, et al. Low-dose tacrolimus for two cases of myasthenia gravis with invasive thymoma that relapsed shortly after thymectomy. J Neurol Sci 2005; 231(1-2): 85-88. 37. Illa I, Diaz-Manera J, Rojas-Garcia R, et al. Sustained response to Rituximab in anti-AChR and anti-MuSK positive Myasthenia Gravis patients. J Neuroimmunol 2008; 201-202: 90-94. 38. Nelson RP, Jr., Pascuzzi RM, Kessler K, et al. Rituximab for the treatment of thymoma-associated and de novo myasthenia gravis: 3 cases and review. J Clin Neuromuscul Dis 2009; 10(4): 170177. 39. Pasnoor M, Barohn RJ, Herbelin L, et al. Methotrexate in the treatment of myasthenia gravis: Retrospective analysis. International Conference on Myasthenia Gravis, Program and Abstracts. Paris, 2009: 80. 40. Gajdos P, Chevret S, Clair B, et al. Clinical trial of plasma exchange and high-dose intravenous immunoglobulin in myasthenia gravis. Myasthenia Gravis Clinical Study Group. Ann Neurol 1997; 41(6): 789-796.

Klinik Gelişim

41. Stricker RB, Kwiatkowska BJ, Habis JA, Kiprov DD. Myasthenic crisis. Response to plasmapheresis following failure of intravenous gamma-globulin. Arch Neurol 1993; 50(8): 837-840. 42. Wegner B, Ahmed I. Intravenous immunoglobulin monotherapy in long-term treatment of myasthenia gravis. Clin Neurol Neurosurg 2002; 105(1): 3-8. 43. Evoli A, Tonali PA, Padua L, et al. Clinical correlates with antiMuSK antibodies in generalized seronegative myasthenia gravis. Brain 2003; 126(Pt 10): 2304-2311. 44. Sanders DB, El-Salem K, Massey JM, et al. Clinical aspects of MuSK antibody positive seronegative MG. Neurology 2003; 60(12): 1978-1980. 45. Deymeer F, Gungor-Tuncer O, Yilmaz V, et al. Clinical comparison of anti-MuSK- vs anti-AChR-positive and seronegative myasthenia gravis. Neurology 2007; 68(8): 609-611. 46. Evoli A, Batocchi AP, Minisci C,et al. Therapeutic options in ocular myasthenia gravis. Neuromuscul Disord 2001; 11(2): 208-216.

109