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Muskelglykogenosen Klinik, Diagnostik und Therapie Matthias Vorgerd1, Manfred W. Kilimann2, Jochen Zange3, Jean-Pierre Malin1

Zusammenfassung Muskelglykogenosen sind eine Gruppe erblicher Stoffwechselerkrankungen, die neben der klinisch führenden Beteiligung der Skelettmuskulatur auch mit Kardiomyopathie, ZNS-Symptomen, chronischer Hämolyse, Hepatopathie und Hautveränderungen assoziiert sein können. Das klinische Spektrum reicht von früh letalen multisystemischen Erkrankungen bis zur milden Form der Belastungsintoleranz mit normaler Lebenserwartung. Mutationen in den Genen der am Glykogen- oder Glukosemetabolismus beteiligten Enzyme verursachen eine abnorme Speicherung von Glykogen, die den Stoffwechsel und die Struktur der betroffenen Gewebe beeinträchtigt. Molekulargenetische Analysen, die nichtinvasive Phosphor-Magnetresonanz-Spektroskopie und die Muskelbiopsie ermöglichen heutzutage eine präzise Dia-

G

lykogenosen werden durch erbliche Defekte von Enzymen verursacht, die direkt oder indirekt am Glykogen- oder Glukose-Stoffwechsel beteiligt sind. Dadurch wird vermehrt normales oder atypisches Glykogen in den betroffenen Geweben gespeichert. Die Enzymdefekte können im Hauptweg des Glykogenmetabolismus, aber auch im Nebenweg des hydrolytischen Abbaus in den Lysosomen (saure Maltase), oder im weiterführenden Stoffwechselweg der Glykolyse liegen (Grafik 1). Glykogenosen kommen mit einer Inzidenz von 1 auf 20 000 bis 25 000 Geburten in Europa vor. Etwa 80 Prozent aller Glykogenosen betreffen primär die Leber (Leberglykogenosen). In dieser Gruppe überwiegen der Glukose-Phosphatase-Mangel (Glykogenose Typ I, von Gierke-Erkrankung) und Enzymdefekte des Leberphosphorylase-Systems, auf die hier nicht näher eingegangen wird. Bevorzugt den Muskel befallende Glykogenosen kommen dagegen weitaus seltener vor, wobei die häufigsten Muskelglykogenosen mit etwa 15 Prozent vom Typ II (saure Malta-

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gnostik, die in abgestufter Weise erfolgen sollte. Die symptomatische und multidisziplinäre Therapie steht momentan im Vordergrund der Behandlung. Die Entwicklung von gentherapeutischen Verfahren und Enzymersatz-Therapien legt die Basis für zukünftige kausale Behandlungsformen. Schlüsselwörter: Diagnosestellung, Glykogen, Glykolyse, Muskelglykogenose, Molekularbiologie, Therapiekonzept

Summary Muscle Glycogenoses: Clinical Phenotype, Diagnostics and Therapy Muscle glycogenoses are a group of inherited metabolic disorders which, beside the clinically predominant symptoms of skeletal myopathy,

se-Mangel, M. Pompe) sind, gefolgt vom Typ V (Myophosphorylase-Mangel, McArdle-Erkrankung) mit circa zwei Prozent aller Glykogenspeicherkrankheiten (1, 2, 3).

Biochemische Grundlagen Die quergestreifte Skelettmuskulatur ist das Gewebe mit dem größten Anteil an der menschlichen Körpermasse. Die gut 300 Skelettmuskeln machen bis zu 45 Prozent der Körpermasse aus und üben Halte- und Bewegungsfunktionen aus. Der Muskelstoffwechsel dient vorrangig dazu, Adenosintriphosphat (ATP) für diese Aufgaben bereitzustellen. Die Hauptenergielieferanten der

1 Neurologische Universitätsklinik, BG-Kliniken Bergmannsheil (Direktor: Prof. Dr. med. Jean-Pierre Malin) der Ruhr-Universität, Bochum 2 Institut für Physiologische Chemie (Direktor: Prof. Dr. med. Ludwig Heilmeyer) der Ruhr-Universität, Bochum 3 Deutsches Zentrum für Luft- und Raumfahrt, Institut für Luft- und Raumfahrtmedizin (Direktor: Prof. Dr. med. Rupert Gerzer), Köln

can be associated with cardiomyopathy, CNS symptoms, chronic hemolysis, hepatopathy and skin changes. The clinical spectrum varies from early lethal multisystemic variants to mild forms of exercise intolerance with a normal life span. Mutations within the genes for glyco (geno)lytic enzymes lead to an increased storage of glycogen which impairs metabolism and structure of the affected tissues. Molecular genetic analysis, non-invasive phosphorousmagnetic resonance spectroscopy and muscle biopsy allow a precise diagnosis. Current therapeutic management is characterized by a symptomatic, multidisciplinary approach. Development of enzyme replacement or gene therapies may allow more causal treatments in the future. Key words: diagnosis, glycogen, glycolysis, muscle glycogenosis, molecular biology, therapeutic concept

Muskelkontraktion sind Glukose (vor allem in weißen, nichtoxidativen, phasischen Muskelfasern) und Fettsäuren (in roten, oxidativen, tonischen Fasern). Glykogen ist ein strauchförmig verzweigtes Makromolekül und speichert Glukose in der Zelle. Es kann schnell für den Energiestoffwechsel des Muskels mobilisiert werden (Grafik 1), wobei der Glykogenabbau durch das Zusammenspiel von zwei Enzymen (Phosphorylase und Debranching-Enzym) erfolgt. Dadurch wird Glukose-1-phosphat beziehungsweise Glukose etwa im Verhältnis 10 : 1 freigesetzt. Glukose-1phosphat und Glukose werden zu Glukose-6-phosphat konvertiert und dieses in der Glykolyse zu Pyruvat unter ATPGewinnung verstoffwechselt. Bei aerober Stoffwechsellage (mäßige Muskelarbeit) wird Pyruvat in den Mitochondrien unter Sauerstoffverbrauch mit hoher ATP-Ausbeute vollständig zu CO2 und Wasser abgebaut. Bei intensiver Arbeit entsteht im Muskel eine anaerobe Stoffwechsellage. Dann wird Pyruvat teilweise oder ganz ohne weitere ATP-Gewinnung zu Laktat reduziert,

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das im Blut gespeichert wird, und von ausreichend sauerstoffversorgten Skelettmuskeln via Pyruvat zur mitochondrialen ATP-Gewinnung genutzt. Die Funktion von Glykogen im Skelettmuskel besteht also vor allem in der kurzfristigen Bereitstellung großer Substratmengen für die Glykolyse bei schneller, intensiver Arbeit.

Grafik 1

Klinisches Bild und Klassifikation Bislang sind elf Enzymdefekte bekannt, die vor allem den Skelettmuskel betreffen (3) (Tabelle). Jede dieser Muskelglykogenosen ist wiederum in sich heterogen, sowohl hinsichtlich der Mutationsformen, der enzymatischen Restaktivität, wie auch der klinischen Ausprägung. Allerdings lassen sich hierbei zwei klinische Hauptsyndrome abgrenzen: zum einen progrediente Muskelschwächen der Extremitäten- und Rumpfmuskulatur, wobei oft die äußeren Augenmuskeln und Gesichtsmuskeln verschont bleiben; zum anderen Belastungsintoleranzen mit vorzeitiger Muskelschwäche, Myalgien und Muskelkrämpfen, bei körperlicher Anstrengung manchmal gefolgt von Muskelzellnekrose und Myoglobinurie. Das klinische Spektrum der Muskelglykogenosen soll hier exemplarisch anhand der häufigsten Enzymdefekte der sauren Maltase, Muskelphosphorylase und der Phosphofruktokinase verdeutlicht werden. Bei der Muskelglykogenose II (saure Maltase-Mangel, M. Pompe) werden drei Verlaufsformen unterschieden (7). Die infantile Form beginnt bereits in den ersten Lebensmonaten und betrifft mehrere Organsysteme. Es kommt vor allem zur Hepatomegalie, Kardiomyopathie, nebst massiver Glykogenspeicherung in der Skelettmuskulatur. Diese Variante verläuft rasch progredient und innerhalb der ersten zwei Lebensjahre letal meist aufgrund kardio-respiratorischer Komplikationen. Die Symptomatik der spätinfantilen, juvenilen und adulten Formen beginnt dagegen deutlich später und ist durch eine langsam progrediente Myopathie mit zunehmenden Muskelatrophien und Paresen gekennzeichnet. Häufig kommt es im Verlauf dieser Erkrankung durch

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Glykogenmetabolismus und Glykolyse (modifiziert nach Stryer L: Biochemie, 4. Auflage, Heidelberg, Berlin, Oxford: Spektrum, Akademischer Verlag, 1996). Römische Ziffern bezeichnen Muskelglykogenosen: II, saure Maltase-Mangel; III, Debranching-Mangel; IV, Branching-Mangel; V, Myophosphorylase-Mangel; VII, Phosphofruktokinase-Mangel; VIII, Phosphorylase-Kinase-Mangel; IX, Phosphoglycerat-Kinase-Mangel; X, Phosphoglycerat-Mutase-Mangel; XI, Laktatdehydrogenase-Mangel; XII, Aldolase-Mangel; XIII, Enolase-Mangel; AMP, Adenosinmonophosphat; ADP, Adenosindiphosphat; ATP, Adenosintriphosphat; UDPG, Uridindiphosphat-Glukose; PLD, Phosphorylase limitiertes Dextrin.  Jg. 99  Heft 36  6. September 2002 Deutsches Ärzteblatt

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Mitbeteiligung der Atemmuskulatur zur beatmungspflichtigen respiratorischen Insuffizienz (Abbildung 1). Das klinische Bild der Glykogenose V (Muskelphosphorylase-Mangel, McArdle-Erkrankung) und auch der Glykogenose VII (Phosphofruktokinase-Mangel, Tarui-Erkrankung) ist dagegen deutlich milder und durch Symptome wie belastungsabhängige Myalgien, vorzeitige Ermüdung der Skelettmuskulatur, schmerzhafte unwillkürli´

Tabelle

che Muskelkontraktionen bei Belastung (Muskelkontrakturen), häufig auch rezidivierende Myoglobinurien gekennzeichnet (9). Meist beginnen diese beiden Glykogenosen bereits vor dem zehnten Lebensjahr, und ihr Verlauf ist in der Regel gutartig (Abbildung 2). Letal verlaufende infantile oder erst spät im Erwachsenenalter manifestierende Formen mit progredienten Muskelschwächen kommen jedoch auch bei diesen Glykogenosen vor, sind aller-

dings ausgesprochen selten. Bei der Glykogenose VII wird neben der Myopathie typischerweise auch eine kompensierte Hämolyse angetroffen, da der Enzymdefekt – wie bei den meisten anderen Glykolysedefekten – auch die Erythrozyten betrifft. Daher gehört die Hämolysediagnostik (Retikulozyten, Laktatdehydrogenase, indirektes Bilirubin, Urobilinogen) mit zur diagnostischen Abklärung jeder verdächtigen Stoffwechselmyopathie.

´

Klassifikation und Klinik der Muskelglykogenosen Erkrankung

Betroffenes Enzym

Erbgang

Chromosomale Lokalisation

Klinik

AR

17q23

Infantile Form: Multiorganbefall (vor allem H, K, M), juvenile, adulte Form: M, Ateminsuffizienz

Störung im Glykogenmetabolismus

II (M. Pompe)

Lysosomale α-1,4-1,6-Glukosidase (saure Maltase)

III (M. Cori-Forbes)

Debranching-Enzym AR (Entzweigungsenzym; Oligo-1,4-1,4 Glukantransferase, Amylo-1,6-Glukosidase)

1p21

H (Hepatomegalie, Wachstumsverzögerung, Nüchternhypoglykämie), M (distal betont) oder BI, PNP (selten)

IV (M. Anderson)

Branching-Enzym: (Verzweigungsenzym, Amylo-1,4-1,6Transglykosidase)

AR

3

M, daneben auch K- und H-Verlaufsformen, APBD (selten)

V (McArdleErkrankung)

Phosphorylase (Muskel-Isoform)

AR

11

BI, M (später Beginn, selten), infantile schwere Verlaufsform (selten)

VIII

Phosphorylase-Kinase

XR

Xq13, α BI, seltener M (Muskel)-Untereinheit

AR

16q13 H dominierend, M selten β-Untereinheit

VII Phosphofruktokinase (Tarui-Erkrankung) (Muskel-Isoform)

AR

1

BI, cH, M (selten), infantile schwere Verlaufsform (selten)

IX

Phosphoglycerat-Kinase

XR

Xq13

BI, cH; zudem Verlauf mit ZNS-Symptomen (Oligophrenie, verzögerte motorische Entwicklung, Epilepsie), cH

X

Phosphoglycerat-Mutase (Muskel-Isoform)

AR

7p12

BI

XI

Laktat-Dehydrogenase (Muskel-Isoform)

AR

11

BI, Hautbeteiligung

XII

Aldolase

AR

16

BI, cH

XIII

Enolase

AR

17p11

BI, cH

Störung der Glykolyse

H, Hepatopathie; K, Kardiomyopathie; M, Myopathie mit permanenten Muskelschwächen und Atrophien; BI, Belastungs-Intoleranz (vorzeitige Muskelschwächen, Myalgien bei Belastung); cH, chronische Hämolyse; PNP, Polyneuropathie;APBD, adulte Polyglukosan-Körper-Erkrankung (Zeichen einer Schädigung des ersten und zweiten Motoneurons, PNP, Demenz, Harninkontinenz).AR, autosomal rezessiv; XR, x-chromosomal rezessiv

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Moderne Stufendiagnostik In Grafik 2 ist das diagnostische Stufenschema bei Muskelglykogenosen zusammenfassend dargestellt. Am Anfang stehen immer klinische Untersuchungen, einfache Laborsuchverfahren (Kreatinkinase- [CK-]Bestimmung im Serum, standardisierter Arbeitstest mit Bestimmungen von Laktat und Ammoniak nach Belastung der Armmuskulatur) und neurophysiologische Messungen (Nervenleitgeschwindigkeiten, Elektromyographie). Muskelglykogenosen geben sich meist durch CK-Erhöhungen (in Ruhe teilweise bis zu 30 000 U/L oder auch höher) und im Arbeitstest durch fehlende Laktatanstiege nach einer Muskelkontraktion zu erkennen. Hierbei ist zu beachten, dass der Arbeitstest am Arm nicht mehr – wie bisher üblich – unter ischämischen Bedingungen durch Anlage einer Blutleere am Oberarm durchgeführt werden sollte. Infolge dieses Tests wurden mehrfach Komplikationen bis hin zu Rhabdomyolysen und Kompartmentsyndromen der Unterarmmuskulatur beschrieben (5). Vielmehr ist ein standardisierter Arbeitstest zu empfehlen, bei dem der Patient die Unterarmflexoren isometrisch ohne Blutleere kontrahiert und danach Laktat- und Ammoniakmessungen erfolgen (4). Bei normalen CK-Werten oder unauffälligem Arbeitstest ist eine Muskelglykogenose zwar unwahrscheinlich, aber nicht ausgeschlossen und kann erst durch weitere Spezialverfahren nachgewiesen werden. Wenn diese Basisuntersuchungen den begründeten Verdacht auf eine Muskelglykogenose lenken, ist die weitere Diagnostik vom Einzelfall abhängig. Die Muskelbiopsie ist und bleibt weiterhin der diagnostische Goldstandard. Wenn erforderlich, steht sie immer am Schluss der Diagnostik und Abbildung 1: 56-jähriger Patient mit saurer Maltase-Defizienz (adulte Verlaufsform der Glykogenose II, M. Pompe). Generalisierte Muskelatrophien, Tracheostoma wegen respiratorischer Insuffizienz. In der Muskelbiopsie Mangel der sauren Maltase (-1,4-Glukosidase) mit 10 Prozent der mittleren Normalaktivität. Molekulargenetischer Nachweis von zwei Mutationen (Compound -Heterozygotie) im Gen der sauren Maltase

Trp). (IVS 1[-13T G] und Gly638

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in Leukozyten, Messung der Phosphofruktokinase oder der Debranching-Aktivität in Erythrozyten), apparative Untersuchungen wie die 31PhosphorMagnetresonanz-Spektroskopie (31P-MRS), und schließlich die Gendiagnostik sinnvoll eingesetzt werden können. Diese Untersuchungen können heutzutage gezielt zur nichtinvasiven Diagnostik von Muskelglykogenosen angewendet werden und im Einzelfall die invasive Muskelbiopsie ersetzen. Die 31P-MRS des Skelettmuskels ist ein neueres VerDiagnostisches Stufenschema bei Muskelglykogenosen. fahren, das in den 80er-Jahren CK, Kreatinkinase; TSH, thyreoidstimulierendes Hormon; entwickelt und mittlerweile BSG, Blutsenkungsgeschwindigkeit; EMG, Elektromyosehr erfolgreich zur nichtinvagramm; NLG, Nervenleitgeschwindigkeit siven Diagnostik und Therapiekontrolle von Stoffwechsollte in spezialisierten Zentren erfol- sel-Myopathien eingesetzt werden gen, die Erfahrungen in der licht- und kann. Die 31P-MRS ermöglicht in vivo elektronenmikroskopischen Auswer- nichtinvasive, fortlaufende und schnelle tung wie auch der enzymologischen Messungen phosphathaltiger SubstanAnalyse haben. Es sollte immer ge- zen im Skelettmuskel des Menschen. prüft werden, ob zunächst nichtinvasive Mithilfe einer Oberflächenspule von Spezialuntersuchungen, wie die En- beispielsweise 5 cm Durchmesser, die zymdiagnostik an Blutzellen (zum Bei- auf den zu untersuchenden Muskel spiel Messung der Branching-Aktivität platziert wird, werden dabei aus einem Muskelvolumen von circa 35 mL (je nach Spulendurchmesser) Spektren mit Signalen aller niedermolekularen Phosphate aufgenommen, die in millimolaren Konzentrationen in den Muskelfasern vorkommen (Grafik 3). Es ist dabei besonders vorteilhaft, dass alle phosphathaltigen SubGrafik 2

Abbildung 2: 24-jähriger Patient mit Phosphofruktokinase-Mangel (Glykogenose VII, Tarui-Erkrankung). Seit der Kindheit Symptome der Belastungsintoleranz mit vorzeitiger Schwäche der Muskulatur und Myalgien bei Belastung, außerdem laborchemische Zeichen der chronischen Hämolyse. In der Muskelbiopsie ausgeprägte vakuoläre Myopathie mit PAS-positivem Glykogen und Nachweis eines vollständigen Phosphofruktokinase-Mangels. Molekulargenetischer Nachweis von zwei Mutationen im Gen der Phosphofruktokinase (IVS 5(+1G A) und delC in Pro667).  Jg. 99  Heft 36  6. September 2002 Deutsches Ärzteblatt

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stanzen natürlicherweise zu fast 100 Prozent das nichtradioaktive, jedoch magnetresonanzsensitive 31P-Isotop enthalten. Anders als zum Beispiel bei der Positronenemissionstomographie (PET), müssen daher für die 31P-MRSStoffwechselmessungen keine markierten Substanzen appliziert werden. Unter den gemessenen Phosphaten befinden sich die wichtigsten Energieträger des Muskels, das Adenosintriphosphat ATP und das Phosphokreatin (PCr). Ferner werden Signale des anorganischen Phosphats und als so genannte Phosphomonoester die Zuckerphosphate der Glykolyse empfangen. Die einzelnen Substanzen unterscheiden sich durch ihre Resonanzfrequenz. Das Integral der Signale ist ein direktes Maß der Konzentration. Das anorganische Phosphat verändert aufgrund seiner chemischen Eigenschaften als Puffersubstanz bei Änderungen des pH-Wertes seine Resonanzfrequenz. Da anorganisches Phosphat weit überwiegend im Intrazellularraum vorkommt, ermöglicht die genaue Bestimmung der Resonanzfrequenz dieser Substanz auch eine präzise Messung des intrazellulären pH-Wertes (bis auf 0,03 pHEinheiten). Daher kann die Muskelansäuerung bei Arbeit durch die Laktatbildung beurteilt werden. Während einer 31P-MRS-Untersuchung führen die Patienten in einer speziell für die Spektroskopie erweiterten Magnetresonanztomographie-Anlage einen standardisierten Wadenmuskel-Belastungstest durch, um den Muskelstoffwechsel untersuchen zu können. Bei Muskelglykogenosen können krankheitsspezifische Veränderungen im pH-Wert und der Verbrauchsrate von Phosphokreatin während der Muskelbelastung gemessen werden (Grafik 4). Anhand der Kinetik der Phosphomonoester kann zudem ein Defekt des Glykogenabbaus von einem Defekt der Glykolyse abgegrenzt werden (Grafik 5). Da die 31PMRS am Skelettmuskel nur an wenigen Zentren in Deutschland durchgeführt werden kann, muss die Indikation zur Muskelspektroskopie im Einzelfall sorgfältig überprüft und begründet werden. Sie kann gezielt zur nichtinvasiven Suchdiagnostik und Diagnosebestätigung eingesetzt werden, wie auch zur Therapiekontrolle von Muskelglykoge-

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Grafik 3

31Phosphor-Magnetresonanz-Spektroskopie (31P

MRS) bei einer Normalperson in Ruhe und nach isometrischer, ischämischer Muskelarbeit bei 30 Prozent der willkürlichen Maximalkraft (MVC). PCr, Phosphokreatin; Pi, anorganisches Phosphat; ATP, Adenosintriphosphat; PME, Phosphomonoester (Zuckerphosphate der Glykolyse wie Glukose-6-Phosphat und Fruktose-6-Phosphat), pH-Wert kann aus dem Abstand zwischen Phosphat- und PCr-Signal errechnet werden. a. u., arbitrary unit. Grafik 4

Verlauf des pH-Wertes im gesunden Muskel (n = 36, Mittelwert mit Standardabweichung) und beim Myophosphorylase-Mangel (Glykogenspeicherkrankheit V, McArdle-Erkrankung, n = 19) während aerober und ischämischer Muskelkontraktion mit 30 Prozent der Maximalkraft. Deutlicher pH-Anstieg bei den Patienten im Vergleich zu Normalpersonen.  Jg. 99  Heft 36  6. September 2002 Deutsches Ärzteblatt

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nosen entscheidend beitragen. Die molekulare Genetik hat das diagnostische Spektrum auch bei Muskelglykogenosen entscheidend erweitert. Mittlerweile sind für alle in der Tabelle aufgeführten Muskelglykogenosen Mutationen in den Genen der betroffenen Enzyme nachgewiesen worden. Meist ist die Mutationssuche aufgrund der Größe der zu untersuchenden Genbereiche zeit- und kostenintensiv und wird nur von wenigen Speziallabors angeboten. Bei manchen Muskelglykogenosen (II, V, und VII) kommen jedoch bestimmte Mutationen häufiger vor, sodass hierbei eine raschere Gendiagnostik möglich ist. Die molekulargenetischen Untersuchungen zum Mutationsnachweis sind nicht nur von wissenschaftlichem Interesse, sondern auch zur diagnostischen Absicherung und prognostischen Beurteilung des Krankheitsverlaufes klinisch relevant. Sie sind allerdings nicht für jeden Patienten zwingend erforderlich und immer im Einzelfall abzuwägen.

Grafik 5

31P

Therapie

MR-Spektren von Patienten mit Glykogenspeicherkrankheit (GSD) V (Defekt im Glykogenabbau) und mit GSD VII (Defekt in der Glykolyse). Die Spektren wurden in Ruhe und nach isometrischer, ischämischer Muskelarbeit bei 30 Prozent der willkürlichen Maximalkraft (MVC) aufgenommen. PCr, Phosphokreatin; Pi, anorganisches Phosphat; ATP, Adenosintriphosphat; PME, Phosphomonoester (Zuckerphosphate der Glykolyse bzw. Inosinmonophosphat); PDE, Phosphodiester (Membranlipide). Deutlich höherer PCr-Abfall bei beiden Patienten im Vergleich zum gesunden Muskel (Grafik 3). Beim Patienten mit Glykogenspeicherkrankheit VII führt der Defekt der Phosphofruktokinase zur massiven Akkumulation von Hexose-Phosphaten (zum Beispiel Glukose-6Phosphat, Fruktose-6-Phosphat), die im Spektrum als PME sichtbar werden. a. u., arbitrary unit.

Die Behandlung der Muskelglykogenosen erfolgt bislang ausschließlich symptomorientiert. Bei permanenten Paresen ist eine individuell angepasste Physiotherapie angezeigt, bei orthopädischen Komplikationen (Kontrakturen, Skoliose) sind gegebenenfalls korrigierende Maßnahmen notwendig. Zur symptomatischen Behandlung wurden außerdem Substanzen mit unterschiedlichen Wirkmechanismen eingesetzt, allerdings sind deren Therapieerfolge nur in wenigen überzeugenden kontrollierten Studien geprüft worden. Dazu gehören D-Ribose, Vitamin B6, Verapamil, Dantrolen und verzweigtkettige Aminosäuren (Leucin, Isoleucin,Valin). Diese Substanzen verbesserten die klinische Symptomatik nur in Einzelfällen. Eine neuere symptomatische Therapie betrifft die Substitution mit Kreatin. Durch die Gabe von niedrigen Kreatindosen (60 mg/kg/Tag) veränderten sich bei Patienten mit der Muskelglykogenose V (McArdle-Erkrankung) objektivierbare, ergometrische Parameter wie das Kraft-Zeit-Integral der Muskelkontraktion (8). Jedoch

kam es bei diesen Patienten während der hochdosierten Gabe von Kreatin (150 mg/kg/Tag) zur Verschlechterung der Belastungsintoleranz, sodass von einer hohen Kreatinsubstitution bei Muskelglykogenosen abgeraten werden muss (10). Bei Muskelglykogenosen wird anfangs schnell ein Zustand nahe der Erschöpfung erreicht, weil das Muskelglykogen als Energiequelle nicht genutzt werden kann. Jedoch kann sich die Muskulatur bei fortgesetzter Aktivität wieder erholen, weil sie dann Blutzucker und Fettsäuren als Energielieferanten aufnimmt und verstoffwechselt („second wind“-Phänomen). Hier kann eine gezielte Nahrungsergänzung zur Unterstützung intakter Energiestoffwechselwege (zum Beispiel Einnahme von Glukose oder Fruktose) als Vorbereitung auf eine kurzfristig geplante körperliche Tätigkeit ansetzen, um die Belastbarkeit und Ausdauerleistung dieser Patienten nachhaltig zu fördern. Diät-Maßnahmen mit eiweißreicher Ernährung zielen bei Muskelglykoge-

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nosen darauf ab, alternative Stoffwechselwege zu fördern, um den glyko(geno)lytischen Defekt zu kompensieren. Diese sind individuell auf den jeweiligen Patienten in Kenntnis des Enzymdefektes abzustimmen. Bei einer GSD III (Debranching-Mangel) beziehungsweise GSD VIII (Phosphorylase-Kinase-Mangel) sind gegebenenfalls auch nächtliche Sonderfütterungen erforderlich, um Hypoglykämien im Rahmen der Leberbeteiligungen zu meiden. Eine erste klinische Pilotstudie zur Enzymersatztherapie (regelmäßige intravenöse Zufuhr von gentechnisch erzeugtem Protein) bei der infantilen Verlaufsform der Glykogenose II (M. Pompe) hat klinische, enzymologische und kardiologische Besserungen gezeigt (6). Das exogen zugeführte Protein wurde von der betroffenen Muskulatur der Patienten aufgenommen, war dort enzymologisch aktiv und bildete die krankheitstypischen Gewebsveränderungen teilweise zurück. Diese vorläufigen Ergebnisse müssen allerdings zunächst noch in weiteren kontrollierten Studien überprüft

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werden, um abschließend die klinischen Einsatzmöglichkeiten dieser neuartigen Behandlung bewerten zu können. Für betroffene Personen und deren Familien ist der Kontakt zur Deutschen Gesellschaft für Muskelkranke e.V. (Im Moos, 79112 Freiburg) und zur Selbsthilfegruppe Glykogenosen e.V. (Schartonerstraße 21, 33142 Büren) mit einer Vielzahl von Informations- und Beratungsangeboten empfehlenswert. Manuskript eingereicht: 12. 3. 2002, revidierte Fassung angenommen: 6. 5. 2002

❚ Zitierweise dieses Beitrags: Dtsch Arztebl 2002; 99: A 2328–2340 [Heft 36] Literatur 1. Chen YT, Burchell A: Glycogen Storage Diseases. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D: The metabolic and molecular basis of inherited disease. New York: Graw-Hill 1997; 935-965. 2. DiMauro S, Servei S, Tsujino S: Disorders of carbohydrate metabolism: glycogen storage diseases. In: Rosenberg RN, Prusinger SB, DiMauro S, Barchi RL: The molecular and genetic basis of neurological disease. Boston: Butterworth-Heinemann 1997; 1067–1097. 3. DiMauro S, Haller RG: Metabolic Myopathies. Substrate use defects. In: Shapira AHV, Griggs RC: Blue Books of Practical Neurology. Muscle Diseases. Boston: Butterworth-Heinemann 1999; 225–250. 4. Hogrel JY, Laforet P, Ben Yaou R, et al.: A non-ischemic forearm exercise test for the screening of patients with exercise intolerance. Neurology 2001; 56: 1733–1738. 5. Lindner A, Reichert N, Eichhorn M, Zierz S: Acute compartment syndrome after forearm ischemic work test in a patient with McArdle's disease. Neurology 2001; 56: 1779–1780. 6. Van Den Hout, JMP, Reuser AJJ, De Klerk JBC et al.: Enzyme therapy for Pompe disease with recombinant human-glucosidase from rabbit milk. J Inherit Metab Dis 2001; 24: 267–275. 7. Vorgerd M, Burwinkel B, Reichmann H et al.: Adult onset glycogen storage disease type II: phenotypic and allelic heterogeneity in German patients. Neurogenetics 1998; 1: 205–211. 8. Vorgerd M, Grehl T, Jäger M et al.: Creatine therapy in myophosphorylase deficiency (McArdle disease). A placebo-controlled crossover trial. Arch Neurol 2000; 57: 956–963. 9. Vorgerd M, Kubisch C, Burwinkel B et al.: Mutation analysis in myophosphorylase deficiency (McArdle's disease). Ann Neurol 1998; 43: 326–331. 10. Vorgerd M, Zange J, Kley J et al.: Effect of high-dose creatine therapy on symptoms of exercise intolerance in McArdle disease. Arch Neurol 2002; 59: 97–101. Anschrift für die Verfasser: Priv.-Doz. Dr. med. Matthias Vorgerd Neurologische Universitätsklinik Kliniken Bergmannsheil Bürkle-de-la-Camp-Platz 1 44789 Bochum E-Mail: [email protected]

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Risikostratifizierung bei nichttransmuralem Myokardinfarkt

Die nachträgliche Auswertung einer Subgruppe von Patienten der InTIME-2Studie mit nichttransmuralem Myokardinfarkt ergab eine einfache Risikostratifizierung für diese Krankheitsentität. Mit alleiniger Betrachtung der drei Parameter Alter, Herzfrequenz und Blutdruck konnte bei dieser heute als STEMI bezeichneten Patientengruppe ein Index erstellt werden, der eine zuverlässige Aussage sowohl hinsichtlich der zu erwartenden 24-Stunden-Mortalität als auch der 30-Tage-Mortalität ermöglicht. Dies sollte nach Ansicht der Autoren bei diesem Krankheitsbild, dass häu-

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Morrow DA et al.: A simple risk index for rapid initial triage of patients with ST-elevation myocardial infarction: an InTIME II substudy. Lancet 2001; 358: 1571–1575. Dr. David A. Morrow, TIMI Trials Group, Cardiovascular Division, Department of Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA 02115, USA.

Kein erhöhtes Lymphomrisiko bei Morbus Crohn

Die Autoren führten eine vergleichende Studie durch, in die 6 605 Patienten mit Morbus Crohn, 10 391 mit Colitus ulcerosa und 60 506 Kontrollpersonen eingingen, die zwischen 3,7 und 4,4 Jahre lang nachbeobachtet wurden. Dabei wurde das Auftreten von Morbus Hodgkin und Non-Hodgkin-Lymphomen analysiert. Bei beiden chronisch entzündlichen Darmerkrankungen fand sich kein erhöhtes Lymphomrisiko, selbst wenn eine mindestens zweijährige Behandlung

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fig aufgrund der fehlenden klassischen EKG-Zeichen klinisch unterschätzt wird, bereits bei Krankenhausaufnahme Einfluss auf eine rasche Zuordnung dieser Patienten zu einer entsprechenden Therapieoption (wie Koronarangiographie mit Angioplastie, Thrombolyse, Inacc tensivüberwachung) haben.

mit 6-Mercaptopurin oder Azathioprin in einer durchschnittlichen Dosierung von 106 mg pro Tag über zwei Jahre w durchgeführt worden war. Lewis JD, Bilker WB, Brensinger C et al.: Inflammatory bowel disease is not associated with an increased risk of lymphoma. Gastroenterology 2001; 121: 1080–1087. Dr. James D. Lewis, University of Pennsylvania, Center for Clinical Eppidemiology and Biostatistics, 7th Floor, Blockley Hall, 423 Guardian Drive, Philadelphia, Pennsylvania 19104–6021, USA, E-Mail: [email protected]

Adjuvante Therapie beim Pankreaskarzinom

Eine europäische Multicenterstudie untersuchte bei radikal operierten Patienten mit Pankreaskarzinom den Wert einer adjuvanten Radiochemotherapie oder alleinigen Chemotherapie. Neben der alleinigen zweiwöchigen Radiochemotherapie (20 Gy, flankiert von 5-Flurouracil[5-FU] und einer sechsmonatigen Chemotherapie (5-FU und Folinsäure) wurde auch eine Kombination aus anfänglicher kombinierter Radiochemotherapie mit nachfolgender Chemotherapie untersucht. Als Kontrolle dienten operierte Patienten ohne Nachbehandlung. Nur die Patienten mit adjuvanter

Chemotherapie profitierten von der Therapie. Ihre Überlebensraten betrugen im Median 19,7 Monate nach Therapiebeginn, gegenüber 14,0 bis 16,1 Monaten bei den anderen Patienten. Weitere Untersuchungen mit adjuvanten Chemotherapien, so die Autoren, sind auch beim acc Pankreaskarzinom gerechtfertigt. Neoptolemos JP et al.: Adjuvant chemoradiotherapy and chemotherapy in resectable pancreatic cancer: a randomised controlled trial. Lancet 2001; 358: 1576–1585. Dr. David A. Morrow, TIMI Trials Group, Cardiovascular Division, Department of Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA 02115, USA.

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