Multiples Myelom Leitlinie

Empfehlungen der Fachgesellschaft zur Diagnostik und Therapie hämatologischer und onkologischer Erkrankungen

Herausgeber DGHO Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie e.V. Alexanderplatz 1 10178 Berlin Geschäftsführender Vorsitzender: Prof. Dr. med. Mathias Freund Telefon: +49 (0)30 27 87 60 89 - 0 Telefax: +49 (0)30 27 87 60 89 - 18 [email protected] www.dgho.de

Ansprechpartner Prof. Dr. med. Bernhard Wörmann Medizinischer Leiter

Quelle www.dgho-onkopedia.de

Die Empfehlungen der DGHO für die Diagnostik und Therapie hämatologischer und onkologischer Erkrankungen entbinden die verantwortliche Ärztin / den verantwortlichen Arzt nicht davon, notwendige Diagnostik, Indikationen, Kontraindikationen und Dosierungen im Einzelfall zu überprüfen! Die DGHO übernimmt für Empfehlungen keine Gewähr.

Inhaltsverzeichnis 1 Was ist das? .................................................................................. 2 1.1 Was ist ein Multiples Myelom? ....................................................................... 2 1.1.1 Wie häufig ist die Krankheit? ...................................................................... 3 1.1.2 Welche Formen gibt es? .............................................................................. 3 2 Krankheitszeichen ......................................................................... 4 2.1 Welche Krankheitszeichen sind typisch?........................................................ 4 3 Untersuchungen ............................................................................ 5 3.1 Wann spricht man von einem Multiplen Myelom?.......................................... 6 3.1.1 Was bedeuten die verschiedenen Krankheitsstadien? ................................ 6 3.1.2 Welche Untersuchungen sind erforderlich?................................................. 8 3.1.3 Was könnte es sonst noch sein? ................................................................. 9 4 Behandlung ................................................................................... 9 4.1 Nach welchen Regeln werden Patienten behandelt?.................................... 10 4.1.1 Wann muss behandelt werden? ................................................................ 10 4.1.1.1 Welche Medikamente werden zuerst eingesetzt? .................................. 11 4.1.1.2 Was ist eine Hochdosistherapie mit eigenen Stammzellen? Bei wem ist sie sinnvoll? ....................................................................................................... 11 4.1.1.3 Ist eine weitere Behandlung erforderlich, wenn die Krankheit nicht oder kaum noch nachweisbar ist? .............................................................................. 12 4.1.1.4 Welche neuen Medikamente gibt es? Wie wirken sie? ........................... 12 4.1.1.5 Was tun bei Nierenschwäche oder Nierenversagen? ............................. 13 4.1.1.6 Wie werden Sonderformen behandelt? .................................................. 13 4.1.2 Was kann man bei einem Rückfall machen? ............................................. 13 4.1.3 Wann ist eine Bestrahlung sinnvoll? ......................................................... 14 4.1.4 Welche Medikamente gibt es zum Schutz der Knochen? .......................... 14 4.1.5 Bei wem ist eine Hochdosistherapie mit fremden Stammzellen sinnvoll?. 15 5 Nachsorge ................................................................................... 15 5.1 Welche Kontrollen sind erforderlich? ............................................................ 15 5.1.1 Wie wird das Ansprechen auf die Behandlung gemessen? ....................... 15 6 Kurzfassung ................................................................................ 17 7 Weitere Infos ............................................................................... 17 8 Wer behandelt? ........................................................................... 17 8.1 Onkologische Zentren .................................................................................. 17 8.2 DGHO Mitgliederdatenbank ......................................................................... 18 8.3 Verfasser der Leitlinie .................................................................................. 18

1

Multiples Myelom

Stand der Version: Oktober 2011

1 Was ist das?

Knochenmarkpunktat mit zwei Myelomzellen (‚Spiegelei-Form‘)

1.1

Was ist ein Multiples Myelom?

Das Multiple Myelom ist eine Erkrankung des Knochenmarks. Andere Namen sind Plasmozytom oder Morbus Kahler. Das Multiple Myelom entsteht durch die bösartige Entartung von Plasmazellen. Plasmazellen sind zuständig für die Herstellung von Eiweißstoffen des Immunsystems, den Immunglobulinen. Die bösartigen Plasmazellen vermehren sich im Knochenmark. Das führt zu • Verdrängung anderer Zellen im Knochenmark • Zerstörung von Knochen • Herstellung großer Mengen von krankhaftem Eiweiß (Protein) Diese krankhaften Eiweißstoffe (Proteine) lassen sich im Blut und im Urin finden. Im Blut werden sie auch als Paraprotein, als monoklonales Protein oder als MGradient bezeichnet. Der Name für das krankhafte Eiweiß im Urin ist Bence Jones Eiweiß oder Bence Jones Protein.

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1.1.1

Wie häufig ist die Krankheit?

Das Multiple Myelom ist eine seltene Krankheit. Pro Jahr erkranken in Europa etwa 4 - 5 Personen auf 100.000 Einwohner. Ab dem 50. Lebensjahr steigt das Risiko deutlich an. Männer sind häufiger als Frauen betroffen. In der schwarzen Bevölkerung der USA tritt ein Multiples Myelom doppelt so häufig wie in der weißen Bevölkerung auf. Die Gründe hierfür sind nicht ausreichend bekannt. Abbildung 1 zeigt die Häufigkeit des Multiplen Myeloms in verschiedenen Altersgruppen. Abbildung 3: Häufigkeit und Altersverteilung des Multiplen Myeloms in Deutschland

Vorstufe des Multiplen Myeloms ist die Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS), siehe Leitlinie Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz. Bei vielen Patienten wird das Multiple Myelom aber nicht im Stadium dieser Vorstufe, sondern erst nach Ausbruch der Erkrankung entdeckt. 1.1.2

Welche Formen gibt es?

Normale Plasmazellen sind für die Herstellung von Eiweißstoffen des Immunsystems, den Immunglobulinen oder Antikörpern, zuständig. Vollständige Immunglobuline bestehen aus einer schweren Kette und aus einer leichten Kette. Darüber hinaus gibt es bei den schweren Ketten fünf Unterformen mit den Buchstaben A (Alpha), D (Delta), E (Epsilon), G (Gamma) und M (Mu) und bei den leichten Ketten die zwei Unterformen Kappa (K) und Lambda (L). Daraus leiten sich die Bezeichnungen der Immunglobuline ab. Ein Immunglobulin mit einer schweren Kette G und einer leichten Kette kappa heißt IgG kappa. Ein Immunglobulin mit einer schweren Kette A und einer leichten Kette lambda heißt IgA lambda, usw. Jede Gruppe oder jeder Klon von Plasmazellen kann ein bestimmtes Immunglobulin produzieren. Wenn innerhalb dieser Gruppe eine Zelle bösartig wird und sich ungehindert verbreitet, wird auch dieser Typ von Immunglobulinen in großer Menge hergestellt. Bei etwa 80 % der Patienten werden die vollständigen Immunglobuline gebildet. Am häufigsten beim Multiplen Myelom sind die Typen

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Immunglobulin G (IgG) und Immunglobulin A (IgA). Immunglobulin D (IgD), Immunglobulin E (IgE) und Immunglobulin M (IgM) werden selten gefunden. Bei etwa 20 % der Patienten werden nicht die vollständigen Eiweiße, sondern nur die leichten Ketten von den Myelomzellen hergestellt. Diese Erkrankung wird als Leichtketten-Myelom bezeichnet. Der Eiweiß - Typ eines Multiplen Myeloms wird am Anfang festgestellt und ändert sich im Verlauf der Krankheit in der Regel nicht. Das Multiple Myelom ist eine Erkrankung des Knochenmarks und findet sich bei den meisten Patienten an verschiedenen Stellen des Körpers. Sonderformen sind • asekretorisches Myelom: Bei 1 - 3 % der Patienten werden die Eiweißstoffe in den bösartigen Plasmazellen zwar hergestellt, aber nicht in das Blut abgegeben oder im Urin ausgeschieden. Bei diesen Patienten sind weder die kompletten Immunglobuline noch Leichtketten nachweisbar • extramedulläres Myelom: insbesondere in späteren Krankheitsstadien kann sich das Multiple Myelom auch außerhalb des Knochens zeigen • solitäres Myelom: bei dieser Form ist nur ein einzelner Knochenherd nachweisbar. Selten kann sich ein solcher Herd auch außerhalb des Knochens finden, siehe extramedulläres Myelom. Das Knochenmark ist bei diesen Patienten nicht betroffen. • Plasmazell-Leukämie: bösartige Myelomzellen (Plasmazellen) sind im Blut wie bei einer Leukämie nachweisbar.

2 Krankheitszeichen

Sinterung des zweiten Lendenwirbelkörpers

2.1

Welche Krankheitszeichen sind typisch?

Das Multiple Myelom kann sich bei Patienten sehr unterschiedlich zeigen. Die typischen Krankheitszeichen sind durch das Verhalten der bösartigen Zellen im Knochenmark zu erklären, siehe Was ist ein Multiples Myelom? Bei etwa 60 % der Patienten ist das Blutbild verändert. Am häufigsten ist eine Blutarmut (Anämie). Typische Beschwerden bei Blutarmut sind Einschränkungen der körperlichen Leistungsfähigkeit und eine blasse Hautfarbe. Weitere Beschwerden bei Patienten mit Multiplem Myelom können das vermehrte Auftreten von Infektionen

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aufgrund eines Mangels an normalen Eiweißstoffen des Immunsystems (Immunglobulinen) sein. Bei fortgeschrittener Erkrankung kann es auch zu einer vermehrten Blutungsneigung durch eine zu niedrige Zahl von Blutplättchen (Thrombozyten) kommen. Die Zerstörung des Knochens kann zu Knochenschmerzen, aber auch bis zu Knochenbrüchen oder zum Zusammensacken von Wirbeln mit Abnahme der Körpergröße führen. Durch den gesteigerten Knochenabbau steigt auch das Kalzium im Blut. Stark erhöhtes Kalzium führt zu psychischen Veränderungen, gesteigertem Durstgefühl, vermehrter Urinausscheidung und zu Muskelkrämpfen. Wenn das Blut zu viel krankhaftes Eiweiß enthält, wird es dickflüssig. Diese Patienten können unter Sehstörungen, Gedächtnisstörungen, Schwindel, Engegefühl in der Brust (Angina pectoris), Krämpfen im Bauch oder einer vermehrten Blutungsneigung leiden. Der Urin schäumt, wenn er sehr viel Eiweiß enthält. Etwa 20 % der Patienten haben keine Beschwerden. Bei ihnen wird die Krankheit zufällig bei einer Blutuntersuchung festgestellt.

3 Untersuchungen

Eiweiß-Elektrophorese mit einem hohen Paraprotein

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3.1

Wann spricht man von einem Multiplen Myelom?

Es gibt verschiedene Formen des Multiplen Myeloms. Die Merkmale zu ihrer Unterscheidung sind in Abbildung 2 zusammengefasst. Abbildung 6: Formen des Multiplen Myeloms

3.1.1

Was bedeuten die verschiedenen Krankheitsstadien?

Im Jahre 1975 haben die beiden amerikanischen Ärzte Salmon und Durie eine Einteilung des Multiplen Myeloms in die Stadien I bis III eingeführt, siehe Tabelle 1. Mit dieser Einteilung ist eine grobe Abschätzung der Masse kranker Zellen im Körper möglich. Zusätzlich werden die beiden Bezeichnungen A und B unterschieden, diese richten sich nach der Nierenfunktion. Tabelle 1: Stadieneinteilung nach Salmon und Durie

Kriterien

Stadium I

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• • • •

Hämoglobin über 10 g / dl und Kalzium im Blut normal und normale Struktur der Knochen oder höchstens ein Herd und krankhaftes Eiweiß niedrig, d. h. ◦ IgG unter 50 g / l im Blut oder ◦ IgA unter 30 g / l im Blut oder ◦ Bence Jones Eiweiß unter 4 g / 24 Stunden im Urin

Tabelle 1: Stadieneinteilung nach Salmon und Durie

Stadium Wenn die Krankheit eines Patienten weder in das Stadium I noch II in das Stadium III eingeordnet werden kann, wird sie als Stadium II bezeichnet.

Stadium III

• • • •

Hämoglobin unter 8,5 g / dl oder Kalzium im Blut erhöht oder mehrere, fortgeschrittene Herde im Knochen oder krankhaftes Eiweiß hoch, d. h. ◦ IgG über 70 g / l im Blut oder ◦ IgA über 50 g / l im Blut oder ◦ Bence Jones Eiweiß über 12 g / 24 Stunden im Urin

Zusatzbezeichnung A Nierenfunktion normal Zusatzbezeichnung B Nierenfunktion eingeschränkt, d. h. Kreatinin größer als 2 mg / dl Eine Internationale Arbeitsgruppe hat 2005 ein neues System entwickelt, das eine bessere Unterscheidung nach der Prognose erlaubt. Dieses System stützt sich auf Beta 2-Mikroglobulin und auf Albumin, siehe Tabelle 2. Tabelle 2: International Staging System (ISS)

Konzentration im Blut

Stadium I

Beta 2-Mikroglobulin < 3,5 mg/l und

mittlere Überlebenszeit (Monate)*

62

Albumin > 3,5 g/dl

Stadium II

weder Stadium I noch Stadium III

44

Stadium III

Beta 2-Mikroglobulin > 5,5 mg /l

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* Die mittleren Überlebenszeiten stammen aus der Zeit vor dem Einsatz der neuen Medikamente.

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3.1.2

Welche Untersuchungen sind erforderlich?

Wenn der Verdacht auf ein Multiples Myelom besteht, werden folgende Untersuchungen empfohlen: Allgemein • Krankengeschichte • gründliche körperliche Untersuchung Labor • • • • • • • • • •

großes Blutbild Natrium, Kalium, Kalzium Nierenwerte (Kreatinin einschl. berechneter Filtrationsrate, Harnstoff) Gesamteiweiß und Albumin im Blut Elektrophorese (Auftrennung der Eiweiße) mit Bestimmung des M-Gradienten; Immunfixations-Elektrophorese im Blut und im Urin Immunglobuline (IgG, IgA, IgM) freie Kappa- Leichtketten und Lambda-Leichtketten im Blut 24 h-Sammelurin zur Messung der Eiweißausscheidung und zur Messung der Leichtkettenausscheidung LDH, GPT Beta 2-Mikroglobulin im Blut

Bilder (Röntgen und anderes) • Röntgenaufnahmen folgender Knochen nach dem sogenannten „Pariser Schema“: Schädel, Halswirbelsäule, Brustwirbelsäule, Lendenwirbelsäule, Oberarme, Oberschenkel, Becken, Rippen oder • Computertomographie (CT), sogenanntes Niedrigdosis - Knochen - CT; die Computertomographie ist empfindlicher als Röntgenaufnahmen, bedeutet aber auch eine höhere Strahlenbelastung • Kernspintomographie (oder Magnetresonanztomographie (MRT)) bei Verdacht auf ein Multiples Myelom außerhalb der Knochen • Ultraschall des Herzens (Echokardiographie) vor Chemotherapie und bei Verdacht auf eine Herzbelastung durch Eiweißstoffe Probeentnahme • Entnahme von Gewebe aus dem Knochenmark (Knochenmarkpunktion) oder • Entnahme von Gewebe aus einem anderen Bereich, wenn der Verdacht auf ein solitäres Myelom oder ein extramedulläres Multiples Myelom besteht Genetische Untersuchung aus dem Knochenmark

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Aus dem Knochenmark können heute weitergehende genetische Untersuchungen durchgeführt werden. Dazu gehört auch die Untersuchung der Chromosomen in den bösartigen Plasmazellen. Bestimmte Veränderungen können auf einen ungünstigen Verlauf der Krankheit hindeuten. Diese Untersuchungen sind aufwändig und teuer. Bisher haben sie keinen Einfluss auf die Behandlung, außer in Studien. Deshalb werden sie nicht als Standard bei Verdacht auf ein Multiples Myelom empfohlen. 3.1.3

Was könnte es sonst noch sein?

Bei den meisten Patienten wird zuerst ein Paraprotein gefunden, daraus ergibt sich der Verdacht auf ein Multiples Myelom. Es gibt andere Krankheiten, bei denen Paraproteine auftreten können. Hierzu gehören unter anderem: • • • • •

Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) Morbus Waldenström plasmozytisches Marginalzonenlymphom primäre AL-Amyloidose POEMS-Syndrom

4 Behandlung

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4.1

Nach welchen Regeln werden Patienten behandelt?

Die Regeln für die Behandlung von Patienten mit Multiplem Myelom haben sich in den letzten Jahren verändert. Hauptgrund sind neue, wirksamere Medikamente. Viele Fragen dieser neuen Behandlungen sind noch nicht abschließend geklärt. Ein Gerüst für Entscheidungen ist in Abbildung 3 dargestellt. Wenn möglich, sollten Patienten im Rahmen von klinischen Studien behandelt werden. Abbildung 8: Empfehlungen für die erste Behandlung

Legende: 1AZ - Allgemeinzustand;2Alter - Alter in Jahren: entscheidend für die

Behandlung ist das biologische Alter;3ISS International Staging System, siehe: Welche Krankheitszeichen sind typisch?4Behandlung: A - Doxorubicin, ASZT autologe Stammzelltransplantation, Bo - Bortezomib, D - Dexamethason, HD Hochdosistherapie; M - Melphalan, P - Prednisolon, T - Thalidomid;5SD - stabile Erkrankung; PR - partielle Remission; 4.1.1

Wann muss behandelt werden?

Nicht jeder Patient mit einem Multiplen Myelom muss sofort behandelt werden! Entscheidend ist, ob das Multiple Myelom im Körper Schäden angerichtet hat. Eine internationale Arbeitsgruppe (International Myeloma Working Group (IMWG)) hat festgelegt, ab wann eine Behandlung erforderlich ist und benutzt dafür die sogenannten CRAB Kriterien. Diese vier Buchstaben leiten sich aus englischen Begriffen ab: • C für hyper c alcemia = erhöhtes Kalzium im Blut • R für r enal insufficiency = Nierenversagen • A für a nemia = Blutarmut

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• B für b one lesions = Knochenbeteiligung Wenn eines dieser Krankheitszeichen bei Patienten mit Multiplem Myelom auftritt, ist der Beginn der Behandlung sinnvoll. Weitere Gründe sind • Dickflüssigkeit des Blutes (Hyperviskosität) • allgemeine Krankheitszeichen, z. B. Gewichtabnahme von mehr als 10 % in den letzten 6 Monaten, Nachtschweiß, Fieber mit Temperatur > 38,50C ohne erkennbare Ursache • andere Komplikationen, die durch Zurückdrängen der Myelom - Erkrankung gebessert werden können. 4.1.1.1

Welche Medikamente werden zuerst eingesetzt?

Ziel der Behandlung ist zuerst die Kontrolle des Multiplen Myeloms und die Rückbildung aller Komplikationen, die durch die Erkrankung verursacht wurden, z. B. Einschränkung der Nierenfunktion, erhöhtes Kalzium oder Blutarmut. Vor Beginn der Behandlung sollten die behandelnden Ärzte einen Gesamtplan erstellen, in dem auch spätere Behandlungen wie eine Hochdosistherapie und eine Stammzelltransplantation berücksichtigt werden. Die neuen Medikamente Bortezomib, Lenalidomid und Thalidomid verbessern die Ansprechraten im Vergleich zur klassischen Chemotherapie. Ihr Einsatz muss gegen das Risiko von späteren Nebenwirkungen abgewogen werden. Dazu gehören auch mögliche Spätnebenwirkungen, die heute noch nicht bekannt sind. Bei Patienten mit niedrigem Risiko (ISS 1) wird die Kombination aus einem Chemotherapie-Medikament und einem Kortison-Präparat empfohlen. Bei Patienten mit einem höheren Risiko (ISS 2 oder 3) kann die Chemotherapie mit Bortezomib kombiniert werden. Wenn eine Hochdosistherapie mit Stammzelltransplantation geplant ist, soll vorher kein Melphalan eingesetzt wird. Es erschwert eine spätere Behandlung mit eigenen Stammzellen. Bei Patienten, die für eine Hochdosistherapie mit Stammzelltransplantation nicht in Frage kommen, wird die Kombination von Melphalan mit einem KortisonPräparat empfohlen. Die zusätzliche Behandlung mit Thalidomid oder Bortezomib verbessert die Ansprechraten, erhöht aber auch das Risiko von Nebenwirkungen. 4.1.1.2 Was ist eine Hochdosistherapie mit eigenen Stammzellen? Bei wem ist sie sinnvoll? Die Hochdosistherapie mit eigenen Stammzellen wird als autologe Stammzelltransplantation bezeichnet. Die Hochdosistherapie selbst wird mit Medikamenten der Chemotherapie durchgeführt. Gelegentlich wird zusätzlich auch eine Bestrahlung eingesetzt. Durch die intensive Behandlung werden die Zellen des Multiplen Myeloms sehr wirksam abgetötet. Die Hochdosistherapie führt aber auch zu einer massiven Unter-

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drückung des normalen Knochenmarks. Deshalb müssen dem Patienten vorher Knochenmarksstammzellen entnommen und eingefroren werden. Diese Knochenmarksstammzellen werden heute aus dem Blut gewonnen und in flüssigem Stickstoff eingefroren. Nach der Hochdosistherapie werden sie aufgetaut und den Patienten wie bei einer Blutübertragung zurückgegeben. Dadurch wird eigenes Knochenmark in ungefähr 10 Tagen wieder aufgebaut. Einige Wochen nach der Hochdosistherapie wird eine Kontrolle der Aktivität der Multiplen Myeloms in Blut, Urin und Knochenmark durchgeführt. Wenn Patienten keine komplette Rückbildung (CR) oder keine sehr gute teilweise Rückbildung (VGPR) erreicht haben, ist eine zweite Hochdosistherapie sinnvoll. Diese sogenannte Tandemtransplantation verringert das Rückfallrisiko und verlängert die Überlebenszeit. 4.1.1.3

Ist eine weitere Behandlung erforderlich, wenn die Krankheit

nicht oder kaum noch nachweisbar ist? Trotz einer erfolgreichen ersten Behandlung ist das Rückfallrisiko bei Patienten mit Multiplem Myelom hoch. Deshalb wird intensiv über eine sogenannte Erhaltungstherapie diskutiert. Sie soll Reste der Erkrankung im Körper unterdrücken und dadurch einen Rückfall verzögern. Als wirksame Medikamente haben sich Interferon alpha, Lenalidomid und Thalidomid. Erwiesen. Der aktuelle Stand ist: • Interferon alpha verlängert die Zeit bis zum Rückfall und die Gesamtüberlebenszeit. Die Studien wurden aber vor der Einführung der neuen Medikamente durchgeführt. Da Interferon alpha zu erheblichen Nebenwirkungen führen kann, hat es sich nicht als Standard durchgesetzt. • Lenalidomid verlängert die Zeit bis zum Rückfall. Ob es auch die Gesamtüberlebenszeit verlängert wird, ist nicht geklärt. Unklar ist auch das Risiko von Langzeitnebenwirkungen. • Thalidomid wurde bei jüngeren und bei älteren Patienten untersucht. Es verlängert die Zeit bis zum Rückfall und kann auch die Gesamtüberlebenszeit verlängern. Eine kritische Nebenwirkung von Thalidomid ist das Risiko von Nervenschäden. Zum jetzigen Zeitpunkt ist nicht geklärt, ob die Chancen einer Erhaltungstherapie das Risiko von Nebenwirkungen aufwiegen. Deshalb wird die Erhaltungstherapie zum jetzigen Zeitpunkt nicht empfohlen. 4.1.1.4

Welche neuen Medikamente gibt es? Wie wirken sie?

Bortezomib Bortezomib ist der erste Vertreter einer neuen Gruppe von Medikamenten, den Proteasomen-Inhibitoren. Es kann auch bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion unter engmaschiger Überwachung eingesetzt werden. Sehr häufige Nebenwirkungen sind Nervenschädigung (Neuropathie), Rückgang der Blutplättchen (Thrombozyten) und Herpes-Infektionen, z. B. eine Gürtelrose. Zur Vorbeugung der Herpes-Infektionen wird die regelmäßige Einnahme von Aciclovir empfohlen. Seltene Nebenwirkungen sind eine chemische Lungenentzündung oder ein akutes Lungenversagen.

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Thalidomid Thalidomid war in Deutschland in den 50er Jahren als Schlafmittel zugelassen. Bei Einnahme in der frühen Schwangerschaft führte es zu schweren Knochenmissbildungen bei den Neugeborenen. In den 90er Jahren wurde Thalidomid als eines der wirksamsten Medikamente zur Behandlung des Multiplen Myeloms wiederentdeckt. Sehr häufige Nebenwirkungen sind Infektionen, Nervenschädigung (Neuropathie), Müdigkeit, Fatigue, Thrombosen und Embolien. Zur Vorbeugung der Thrombosen und Embolien wird die regelmäßige Gabe von gerinnungshemmenden Medikamenten während der ersten 4 Behandlungskurse empfohlen. Am häufigsten wird Heparin gegeben. Wegen der Contergan - Vorgeschichte darf Thalidomid nur auf besonderen Rezepten, sogenannten T-Rezepten, von dafür registrierten Ärzten verordnet werden. Lenalidomid Lenalidomid ist eine Weiterentwicklung von Thalidomid. Es wird auch in Tablettenform eingenommen. Sehr häufige Nebenwirkungen sind Rückgang der weißen Blutkörperchen (Leukozyten) und der Blutplättchen (Thrombozyten) sowie Thrombosen und Embolien. Aktuell wird über ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Zweittumoren diskutiert. Zur Vorbeugung der Thrombosen und Embolien wird die regelmäßige Gabe von gerinnungshemmenden Medikamenten empfohlen. Am häufigsten wird Heparin gegeben. Alternativ ist auch ASS bei Patienten mit niedrigem Risiko wirksam. Lenalidomid darf nur auf besonderen Rezepten, sogenannten T-Rezepten, von dafür registrierten Ärzten verordnet werden. 4.1.1.5

Was tun bei Nierenschwäche oder Nierenversagen?

Das krankhafte Eiweiß belastet die Nieren. Wenn die Funktion durch das Multiple Myelom eingeschränkt wird, muss umgehend behandelt werden. Ziel ist eine möglichst schnelle Rückbildung des Multiplen Myeloms und damit eine schnelle Verminderung der schädigenden Eiweiße. Zusätzlich werden weitere Maßnahmen eingeleitet, um die Nieren zu schonen: vermehrte Flüssigkeit, Behandlung von erhöhtem Kalzium, schonender Einsatz von anderen Nieren-belastenden Medikamenten u. a.. Ob Leichtketten auch durch eine Blutwäsche vermindert werden können, ist unklar. 4.1.1.6

Wie werden Sonderformen behandelt?

Ein solitäres Myelom (Plasmozytom) wird mit Bestrahlung behandelt, eventuell in Kombination mit einer Operation. Etwa die Hälfte der Patienten entwickelt innerhalb von 10 Jahren einen Rückfall in Form eines Multiplen Myeloms. 4.1.2

Was kann man bei einem Rückfall machen?

Für den Rückfall werden folgende Behandlungen empfohlen:

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• Bortezomib allein; Bortezomib in Kombination mit liposomalen Doxorubicin bei Patienten, die mindestens eine vorangegangene Therapie erhalten haben und die sich bereits einer Hochdosistherapie mit Stammzelltransplantation unterzogen haben bzw. dafür ungeeignet sind. • Lenalidomid / Dexamethason für Patienten, die mindestens eine vorausgegangene Therapie erhalten haben. • Bendamustin in Kombination mit Prednison. Auch andere Kombinationen von Bortezomib oder Lenalidomid können bei einem Rückfall erfolgreich eingesetzt werden. Patienten sollten, wenn möglich, in Studien eingeschlossen werden. 4.1.3

Wann ist eine Bestrahlung sinnvoll?

Das Multiple Myelom spricht auf eine Bestrahlung gut an. Sie wirkt aber nur am Ort der Bestrahlung. Sie wird eingesetzt • • • • •

wenn ein Knochenbruch droht bei chirurgisch versorgten Knochenbrüchen bei einem Wirbelbruch mit Verletzung des Rückenmarks bei Multiplem Myelom außerhalb der Knochen bei starken Schmerzen.

Wenn eine spätere Hochdosistherapie mit Stammzelltransplantation geplant ist, sollte die Bestrahlung zurückhaltend erfolgen. 4.1.4

Welche Medikamente gibt es zum Schutz der Knochen?

Bisphosphonate sind eine eigene Gruppe von Medikamenten. Sie werden empfohlen für Patienten, bei denen mindestens eine Knochenveränderung nachweisbar ist. Bisphosphonate vermindern das Risiko von Komplikationen aufgrund einer Zerstörung der Knochen, z. B. Knochenbrüche, Wirbelbrüche mit Verletzung des Rückenmarks, Notwendigkeit einer Bestrahlung oder einer Operation, erhöhtes Kalzium. Als Medikamente zugelassen sind Pamidronat (intravenös), Zoledronat (intravenös) und Clodronat (Tabletten). Diese Medikamente sollen über zwei Jahre gegeben werden. Danach wird individuell über eine Fortsetzung der Behandlung entschieden. Bei einem Rückfall wird die Bisphosphonat- Therapie wieder aufgenommen. Eine Behandlung mit dem neuen Medikament Denosumab wird bei Patienten mit Multiplem Myelom nicht empfohlen. Eine belastende Nebenwirkung von Bisphosphonaten ist die Zerstörung von Kieferknochen, sog. Kieferosteonekrosen. Sie können bei bis zu 5 % der Patienten auftreten. Durch optimale Zahnpflege und Mundhygiene kann das Risiko deutlich gesenkt werden. Notwendige zahnärztliche Behandlungen sollten vor einer Bisphosphonattherapie durchgeführt werden. Während einer Bisphosphonattherapie sollten möglichst keine Zähne gezogen werden. Wenn eine solche Maßnahme unvermeidlich ist, sollte die Bisphosphonattherapie gestoppt und erst nach der Wundheilung wieder aufgenommen werden.

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Bei einer deutlichen Einschränkung der Nierenfunktion können Bisphosphonate nur in niedrigerer Dosis oder gar nicht gegeben werden. 4.1.5 Bei wem ist eine Hochdosistherapie mit fremden Stammzellen sinnvoll? Bei der allogenen Stammzelltransplantation werden nicht die eigenen Stammzellen des Patienten, sondern Stammzellen von Verwandten oder passenden Spendern eingesetzt. Der Vorteil der Verwendung allogener Stammzellen liegt vor allem darin, dass das transplantierte Immunsystem auch die Zellen des Multiplen Myeloms wirksam bekämpft. Die allogene Stammzelltransplantation ist die einzige Behandlung, mit der ein fortgeschrittenes Multiples Myelom geheilt werden kann. Das größte Risiko der allogenen Stammzelltransplantation liegt darin, dass auch gesunde Organe des Körpers durch das transplantierte Immunsystem angegriffen werden können (Graft versus Host Disease). Dies führt zu erheblichen Nebenwirkungen bis zu dem Risiko, an den Folgen der Transplantation zu sterben. Patienten, bei denen eine allogene Stammzelltransplantation in Frage kommt, sollten frühzeitig in einem Transplantationszentrum vorgestellt werden. Empfohlen wird diese Form der Transplantation bei jüngeren und fitten Patienten mit einem Rückfall innerhalb von einem Jahr nach einer Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation.

5 Nachsorge 5.1

Welche Kontrollen sind erforderlich?

Im Verlauf werden vor allem die Befunde kontrolliert, die vor einer Behandlung auffällig waren. Dazu gehören regelmäßige Untersuchungen von Blut, Urin und Knochenmark. 5.1.1

Wie wird das Ansprechen auf die Behandlung gemessen?

2006 wurden durch die International Myeloma Working Group (IMWG) folgende Festlegungen vereinbart: Vollständige Rückbildung (komplette Remission (CR)) • negative Immunfixation im Urin und Blut • kein Myelom außerhalb der Knochen • weniger als 5% Plasmazellen im Knochenmark. Besonders strenge Maßstäbe für eine vollständige Rückbildung (sCR) ◦ Erfüllung aller CR Kriterien ◦ normalisierter FLC Quotient ◦ immunhistochemisch kein Nachweis klonaler Plasmazellen im Knochenmark.

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Sehr gute teilweise Rückbildung (VGPR) • Rückgang des krankhaften Eiweiß in der Eiweiß-Elektrophorese im Blut um mehr als 90 % und Rückgang des krankhaften Eiweiß im Urin auf weniger als 100 mg / 24 Stunden oder • normale Eiweiß - Elektrophorese, aber noch Nachweis des krankhaften Eiweiß in der Immunfixation Teilweise Rückbildung (Partielle Remission (PR)) • Rückbildung des krankhaften Eiweiß in der Eiweiß-Elektrophorese im Blut um mindestens 50 % und im Urin um mindestens 90 % oder auf weniger als 200 mg / 24 Stunden ◦ wenn kein M-Gradient bestimmbar ist, werden die freien Leichtketten, die Zahl von Plasmazellen im Knochenmark oder die Rückbildung von Myelom außerhalb der Knochen zur Bestimmung der Rückbildung genutzt Fortschreitende Erkrankung / Rückfall (progrediente Erkrankung (PD)) • Anstieg des M-Gradienten im Blut um mindestens 25 % (oder um 0,5g/ 100ml) und/oder • Anstieg des M-Gradienten im Urin um mindestens 25 % (oder um 200mg/ 24h) und/oder • Anstieg der beteiligen Leichtketten um mindestens 25 % gegenüber der nicht beteiligten Leichtkette und/oder • Anstieg der Plasmazellen im Knochenmark um mindestens 25 % und absoluter Anstieg um mindestens 10% sowie bei • Auftreten neuer Knochenveränderungen oder von Myelom außerhalb der Knochen oder deutliche Vergrößerung von bestehenden Veränderungen • Auftreten einer Hyperkalzämie, ausgelöst durch das Multiple Myelom Stabile Erkrankung (SD) • weder sCR, CR, VGPR, PR noch PD. Weiterhin wurden folgende Festlungen vereinbart: Kein Ansprechen auf die Behandlung (refraktäres Myelom) • Fortschreiten der Erkrankung unter Behandlung oder innerhalb von 60 Tagen nach Ende einer Behandlung Geringes Ansprechen (Minor response (MR)) nach einem Rückfall • Rückbildung des M-Gradienten im Blut um mindestens 25%, aber um höchstens 49% und

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• Rückbildung des M-Gradienten im Urin um 50 - 89 % (absolut um mehr als 200 mg/24h) • Rückbildung von Myelom außerhalb des Knochen um 24-49% • keine Zunahme in Anzahl und Größe von Knochenveränderungen Übergang eines Schleichenden Myeloms (Smoldering Myeloma) in ein aktives Myelom • fortschreitende Erkrankung (PD), siehe oben, oder • positive CRAB Kriterien oder • Entwicklung von Myelom außerhalb der Knochen

6 Kurzfassung Die Kurzfassung kann als Druckversion hier aufgerufen werden: Kurzfassung Multiples Myelom

7 Weitere Infos Arbeitsgemeinschaft Plasmozytom / Multiples Myelom : http://www.myelom.org/

Deutsche Leukämie- & Lymphom-Hilfe : http://www.leukaemie-hilfe.de/

Europäisches Netzwerk von Myelom-Patientengruppen : http://www.myeloma-euronet.org/

8 Wer behandelt? 8.1

Onkologische Zentren Liste zertifizierter Onkologischer Zentren: http://www.onkologie-zertifizierung.de/

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8.2

DGHO Mitgliederdatenbank DGHO Mitgliederverzeichnis : http://www.dgho.de/aerzte/

8.3

Verfasser der Leitlinie

Dr. med. Martin Kortüm Medizinische Klinik und Poliklinik II Universitätsklinikum Oberdürrbacher Str. 6 97080 Würzburg Tel.: 0931/201-40001 Fax: 0931/201-640001 [email protected] Prof. Dr. med. Hermann Einsele Medizinische Klinik und Poliklinik II Universitätsklinikum Oberdürrbacher Str. 6 97080 Würzburg Tel.: 0931 / 201-40001 Fax: 0931 / 201-640001 [email protected] Prof. Dr. med. Ralph Naumann Zentrum für Innere Medizin Stiftungsklinikum Mittelrhein gGmbH Evangelisches Stift Sankt Martin Johannes-Müller-Str. 7 56068 Koblenz Tel.: 0261 / 137-3403 Fax: 0261 / 137-1688 [email protected] Prof. Dr. med. Dietrich Peest Hämatologie, Hämostaseologie, Onkologie und Stammzelltransplantation Medizinische Hochschule Hannover Carl-Neuberg-Str. 1 30625 Hannover Tel.: 0511 / 532-3020 Fax: 0511 / 532-8041 [email protected]

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PD Dr. med. Peter Liebisch Klinik für Hämatologie & Internistische Onkologie Evangelisches Bethesda Johanniter-Klinikum Kreuzacker 1-7 47228 Duisburg Tel.: 02065 / 97-0 Fax: 02065 / 65971 [email protected] Prof. Dr. med. Hartmut Goldschmidt Medizinische Klinik V Universitätsklinikum Heidelberg und Nationales Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) Im Neuenheimer Feld 410 69120 Heidelberg Tel.: 06221 / 56-8003 Fax: 06221 / 56-5467 [email protected]

Disclaimer: richtet sich an Patienten, Angehörige und alle Interessierten. Es basiert auf den aktuellen Leitlinien der DGHO Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie e. V. für Ärzte, zusammengefasst in . Diese werden in Kooperation mit der OeGHO Österreichische Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie, der SGMO Schweizerische Gesellschaft für Medizinische Onkologie und der SGH+SSH Schweizerische Gesellschaft für Hämatologie, erstellt. Fachbegriffe und Medikamente sind in einem getrennten Verzeichnis erklärt.

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