Patientenseminar Heidelberg, 28. September 2014

Multiples Myelom - Grundbegriffe Hartmut Goldschmidt Sektion Multiples Myelom Medizinische Klinik, Universität Heidelberg Nationales Centrum für Tumorerkrankungen Heidelberg

Multiples Myelom maligne hämatologische Systemerkrankung verursacht durch eine monoklonale Proliferation von Plasmazellen und deren Vorstufen 5600 Neuerkrankungen in Deutschland

Plasmazelle - Morphologie

Carr und Rodak: Clin Hematol Atlas

Plasmazelluläre Neoplasien 1988

solitär extramedullär: 4%

AL-Amyloidose 13 Monate

multifokal: 10% 47 Monate

130 Monate

sarkomatös: 3%

solitär medullär: 3% 110 Monate

8 Monate

Multiples Myelom: 80% 31 Monate

Prof. Bartl 1988, Prof. Hastka 2001

Definitionen Monoklonale Gammopathie Unbestimmter Signifikanz (MGUS)

Smoldering Myeloma

•

•

•

< 3g/dl M Gradient und < 10% Plasmazellen

•

Multiples Myelom

> 3g/dl M Gradient oder > 10% Plasmazellen

•10% Plasamzellen •M Gradient +

UND

Keine Calcium (Kalziumerhöhung) Renal Insufficiency (Nierenfunktionsverschlechterung) Anemia (Blutarmut) Bone disease (Knochenschädigung)

Vorhanden Calcium Renal Insufficiency Anemia Bone disease

Krankheitsverlauf

Stadieneinteilung nach Durie und Salmon Stadium I:

alle nachfolgenden Kriterien Hb > 10 g/dl Calcium normal höchstens eine Osteolyse IgG < 50 g/l, IgA < 30 g/l, Bence-Jonce < 4 g/Tag

Stadium II:

weder Stadium I noch Stadium III

Stadium III:

mindestens eines der nachfolgenden Kriterien Hb < 8,5 g/dl Calcium > 3 mMol/l multiple Osteolysen IgG > 70 g/l, IgA > 50 g/l, Bence-Jonce > 12 g/Tag

A: Kreatinin < 2 mg/dl; B: Kreatinin > 2 mg/dl

International Staging System: 2M / S. Alb

Stage 1

Niedriges 2M < 3.5* und Serum-Albumin** > 3.5 g/DL

Stage 2

2M < 3.5 aber Albumin < 3.5 or 2M höher: 3.5 – < 5.5

Stage 3

Hohes 2M > 5.5 mg/DL

* mg/DL, ** g/DL B. Durie 2003

Prognosefaktoren beim Multiplen Myelom •

Albumin/Beta2-Mikroglobulin im Serum

•

C-Reaktives Protein (CRP)

•

LDH

•

Alter

•

Chromosomale Veränderungen mittels FISH Zytogenetik

•

Zirkulierende Myelomzellen

•

Extramedulläre Manifestationen (Weichteilherde)

•

“Micro array classification” = Gene Expression Profiling (GEP)

•

Bildgebung (Kernspin-Tomographie (MRI) oder PositronenEmisson-Tomogrphie (PET))

B. Durie 2003

Diagnostik

MM Diagnostische Veränderungen 1950s N

p53

MGUS

MM

Del 13q

Exposed surface Hidden surface

2008

% recurrence

t 4;14

46 amplicons – 658 genes

Chr.1

Free Light Chain

FISH

MRI

2

3 4 5 6 7 8 9 10 11 1213 15 17 19 21 X

Expression Profile & aCGH Professor Munshi, 2008

Pathologische Frakturen

“Whole Body CT” ist Standard!

Wolf et al., Acta Oncol. 2014

Multiples Myelom – MRT

courtesy of J. Hillengaß, S. Delorme

MM – GMRT (Übersicht)

courtesy of J. Hillengaß, S. Delorme

MM – Röntgen und GMRT

courtesy of J. Hillengaß, S. Delorme

Whole Body MRI Methode Body Matrix Coil

courtesy of J. Hillengaß, S. Delorme

Vergleich von spinalem MRI und whole body MRI Localisation der focal lesions

axial

extra-axial Bäuerle T et al. Radiology 2009

Fragestellung – MRT (PET) „Frühere Erkennung“ von Myelomherden in und außerhalb des Knochenmarks (Bedeutung für Therapiebeginn) Definition biologischer Subentitäten Neue Klassifikation mittels MRT/PET Bessere Therapiekontrolle (Kontrastmittelaufnahme) Gewinnung (Punktion) von „Tumorzellen“ zur Diagnostik Bedeutung für Prognose

Thalidomid A D

B

E

C

F courtesy of T. Möhler

Dynamisches MRT: T-CED Therapie

before

after

courtesy of J. Hillengass, T. Möhler

Zytogenetik und globale GenExpressionsanalysen

Sortierung CD138+ KM-Zellen

60-80 ml KM-Aspirat (Anteil CD138+ Plasmazellen 0,05-10%)

3,8% CD138+

MACS-angereicherte Zellen (Anteil CD138+ Plasmazellen 90-100%)

97,2% CD138+

courtesy of D. Hose

FISH –Darstellung von Chromosomenregionen Normal:

2 homologe Chromosomen

2 Spots

Zusätzliche Kopie von 11q23

Normal

Färbung von intracytoplasmat. kappa-light Ketten del(13)(q14)

DNA-microarray – Technische Grundlagen

HG U133 2.0 DNA microarray

Affymetrix platform

Osteolysen: Unsupervised Clustering

MM mit >3 Osteolysen (n=20)

Normalspender (n=4)

MM ohne Osteolysen (n=10)

Medikamentöse Therapie

Entwicklung der Therapie des MM Proteasome Inhibitors immunomodulatory Agents

Hoch-Dosis Therapie mit autologem Stamm-Zellsupport

ABMT VAD

Bisphosphonate Hoch-Dosis Melphalan Hoch-Dosis Dexamethason

Thalidomide

Melphalan und Prednison

1962

1983 1984

1986

1996

1999

2000+

Barlogie B et al. N Engl J Med. 1984;310:1353; Berenson JR et al. N Engl J Med. 1996;334:488; Alexanian R et al. Ann Intern Med. 1986;105:8; Bergsagel D. Cancer Chemother Rep. 1962;21:87; Salmon SE et al. Cancer Chemother Rep. 1967;51:179; Rousselot P et al. Cancer Res. 1999;59:1041;McElwainTJ, Powles RL. Lancet. 1983;2:822

Multiples Myelom - Lenalidomid ECOG-E4A03: Dosierung und Einnahmemodus Zyklustag Len/Dex hoch-dosiert

1

8

15

22

28

Lenalidomid 25 mg, oral an Tag 1-21 Dex

Dex

Dex

Tag 1-4

Tag 9-12

Tag 17-20

480 mg Dexamethason/Zyklu s

Lenalidomid 25 mg, oral an Tag 1-21

Len/Dex niedrig-dosiert

D ex

D ex

D ex

D ex

Tag 1

Tag 8

Tag 15

Tag 22

160 mg Dexamethason/Zyklu s

Rajkumar SV et al., ASCO 2007

Multiples Myelom - Lenalidomid ECOG E4A03-Studie, MM 1st line Gesamt-Überleben

Patienten (%)

87% vs 96%

Gesamt-Überleben (Monate) Rajkumar SV et al., ASCO 2007

Verbesserung der CR-Rate nach Auto-SZT Induktion

Konsolidierung

Bor‐Dex Bor‐Cyclo‐Dex Bor‐ADM‐Dex Bor‐Thal‐Dex Thal‐Dex Thal‐Cyclo‐Dex Len‐Dex RAD

Erhaltung Thalidomid IMF 99/02

Mel 200

Mel 200

VTD VRD Len 25

Lenalidomid IMF 2005‐02, CALGB Bortezomib DSMM XI Hovon‐65/ GMMG‐HD4

CR = komplette Remission; Bor = Bortezomib; Dex = Dexamethason;  Cyclo = Cyclophosphamid; ADM = Adriamycin;  Thal = Thalidomid; Len = Lenalidomid; RAD = Lenalidomid/Adriamycin/Dexamethason; Mel = Melphalan;  VTD = Bortezomib/Thalidomid/Dexamethason; VRD = Bortezomib/Lenalidomid/Dexamethason

Wirkmechanismen von Thalidomid

Raye N, NEJM 1999; 341: 1606

PS-341 (Bortezomib) hemmt das Proteasom

PS-341 (green) binds active site in the proteasome core

Multiples Myelom - Lenalidomid Thalidomid

Lenalidomid

Richardson et al, DeVita PPO updates. Feb 2001

Monoklonale Antikörper CD38 CD138 CD56 PC

CD20 CD19 HM1.24 IL6-R

IL6

WU-1

Monoklonale Antikörper Cell Surface Targets

Growth Factors IL‐6 RANKL VEGF IGF‐1 SDF‐1 BAFF,  APRIL

C56 CD40

Anti‐CD56 anti‐CD40  PRO‐001 or Chir‐258 CS1 HuLuc63 anti‐CD138‐DM1 CD138 Anti‐IGF1R IGF1R Bevacizumab

VEGFR CD38

MM cell Adhesion ICAM‐1 VCAM‐1 Fibronectin

LFA‐1 MUC‐1 VLA‐4

BMSC Raab et al., Lancet 2009

Verbesserung der therapeutischen Möglichkeiten Heilung?! Chronizität

New Targets and Drugs1 Protein catabolism

Palliation

2nd generation PIs

Carfilzomib, Ixazomib, Marizomib

DUB inhibitors

P5091

Bortezomib

Aggresome inhibitors

Vorinostat, Panobinostat, ACY1215

Thalidomide

Immune modulation

PLD Revlimid

Thalidomide

BP

BP

Mini-ALLO

ALLO

Mini-ALLO

ASCT

ASCT

ASCT

HDC

1

HDC

HDC

VAD

138

VAD

VAD

Steroids

Steroids

Steroids

Steroids

RTX

K-1

RTX

RTX

RTX

MP

FF

MP

MP

MP

BP

NKL

1950–1960s

1970–1980s

1990s

2000s

ALLO, allogeneic SCT; BP, bisphosphonates; HDC, high-dose chemotherapy; MO, melphalan, prednisone; RTX, radiotherapy

1. Adapted from Munshi NC, Anderson KC. Clin Cancer Res. 2013 Jul 1;19(13):3337-44.

ImiDs

Pomalidomide

mAbs CD 38 CS CD IL6/

Daratumumab, SAR650984, MOR202 Elotuzumab BT062 Siltuximab BHQ880 Tabalumumab Denusomab

R DK BA RA Vaccination vaccines

2014 Idiotype proteins, Sp17, MAGE-1, NY-ESO, Xbp-1, CD138, DKK-1, CS1

Other BRD4, BTK

JQ1, Ibrutinib

Myelomzentrum HD

Myelomzentrum Heidelberg Erste unizentrische Hochdosistherapie-Studie 1992 4700 Patienten mit MM, Plasmozytom, MGUS diagnostiziert oder behandelt 350 Patienten stellen sich pro Jahr neu in Heidelberg vor HD zählt zu den größten Myelom-Zentren der Welt Diagnostik: Kernspintomographie/Computertomographie, PET, Zytogenetik, MRD Diagnostik, Sequenzierung, Genexpression 80% Patientenanteil in Diagnostik- und Therapiestudien German-speaking Myeloma Multicenter Group (GMMG) Studiengruppe mit derzeit über 70 (42) Zentren und 100 Subzentren in Deutschland (überwiegend Studien zur Hochdosischemotherapie mit anschließender autologer Blutstammzelltransplantation)

Myelomzentrum Heidelberg Therapie:

unizentrisch – neue Medikamente z. B: Plitidepsin,

Carfilzomib, Antikörper - Transplantationsprogramme

(autolog und allogen)

- Lenalidomid und Bortezomib in Kombination mit neuen Substanzen multizentrisch – GMMG (Umsetzung neuer, auch personalisierter Therapiekonzepte: MM5, HD6, ReLApsE, BPV, PERSPECTIVE, BIRMA) - Company Sponsored Trials (Derzeit sind 7 Studien zur Therapie des MM aktiviert)

Myelomzentrum Heidelberg Personalisierte Behandlungsoptionen für Patienten mit hohem Risiko für einen frühen Rückfall und für Patienten, die refraktär gegen viele Medikamente oder Medikamenten-Kombinationen sind (PERMyT) Therapieprogramme für Patienten mit Vorformen der Myelomerkrankung Programme für dialysepflichtige Patienten und Patienten mit ALAmyloidose Therapie von Komplikationen und supportive Therapien Kyphoplastie Spezialisierte Diagnostik- und Therapie-Sprechstunde zur Reduktion von Nebenwirkungen der Myelomerkrankung im NCT

symptomatic MM 1st line treatment 18-70a

MM5-Trial

Randomization

A1 + B1

3 x PAd

3 x VCD

A2 + B2

1)

1) CAD + leukapheresis

Standard intensification according to local protocol (GMMG standard)

HDM + TPL

2. HDM + TPL (if no nCR/CR)

2 x Lenalidomide A1

Lenalidomide

B1

Lenalidomide if no CR

for 2 years

1) High Risk Patients, optional in Phase II trial

A2

Lenalidomide

B2

Lenalidomide if no CR

for 2 years

Flowsheet 31.03.2011

N  500 patients  3 years recruitment

symptomatic MM 1st line treatment 18-70a

HD6‐Trial

A-I + A-II

4 x VRD

Randomization 4 x VRD + Elotuzumab 1)

1) Cy or CAD + G-CSF + leukapheresis

GMMG standard intensifica tion

HDM + TPL

2. HDM + TPL (if no nCR/CR)

A-I

2 x VRD consolidation

Rev. MT

B-I + B-II

A-II

B-I

2 x VRD + Elo. consolidation Rev. MT + Elotuzumab

B-II

2 x VRD consolidation

Rev. MT

1) high risk patients, optional in phase II trial VRD= Bortezomib/Lenalidomid/Dexamethasone; Elo=Elotuzumab; Rev.MT= Lenalidomid maintenance

2 x VRD + Elo. consolidation Rev. MT + Elotuzumab Flowsheet 04/2014

PAD (Vel/Dex) zur Erstlinienbehandlung von Patienten mit multiplen Myelom „Standard für die Induktionstherapie war bislang VAD, so dass

der Ersatz der ohnehin nicht sehr wirksamen Substanz Vincristin durch Bortezomib entsprechend dem GMMG/HOVON-Protokoll als neuer Standard für die Induktionstherapie anzusehen ist. Dies entspricht auch der Bewertung der deutschen Studien-gruppe GMMG.“ MDK Gutachten Prof. Heyll, August 2009

Studienübersicht

Datenmanagement Myelomzentrum Basisdokumentation Identifizierende Daten

Klinische Daten

StammDB

BasisDB MySam

Studien-Daten der GMMGStudiengruppe

MySQL Klinisches Dokumentationssystem

MySQL Standardisierte Datendefinitionen

ISH*Med

myMDMS

Projektspezifische Dokumentationen

Zytogenetik (MySQL)

Labor (MySQL)

Bildgebung (MySQL)

GEP (Excel)

MRD / SNP (Excel)

… (Excel)

46

Workplan CLIOMMICS

Plus imaging (CT; MRI, PET-CT, PET-MRI)

SFB Transregio 79 Werkstoffe für die Geweberegeneration im systemisch erkrankten Knochen ( D. Hose, H. Goldschmidt) •

Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG)

•

Nachfolgeantrag (2014 bis 2018)

•

Positive und einstimmige Entscheidung des DFG Senats

Danksagung •

Bundesministerium für Bildung und Forschung

•

Deutsche Forschungsgemeinschaft

•

Dietmar Hopp Stiftung

•

International Myeloma Foundation

•

Deutsche Krebshilfe

•

Mildred-Scheel-Stiftung der Deutschen Krebshilfe

•

Sander Stiftung

•

Thyssen Stiftung

•

Deutsche José Carreras Leukämie-Stiftung

•

Europäische Union – Forschungsförderung

•

Forschende Pharmazeutische Industrie

•

Patienten

Danksagung Herzlichen Dank für die einzigartige Förderung durch das Klinikum Heidelberg und die Dietmar Hopp Stiftung!

Herkunft der Patienten Deutschlandweite Herkunft der in Heidelberg

autolog

transplantierten Multiplem

Patienten

Myelom,

Stand: 02.07.2012

mit

n=1501