MINIGUÍAS DE TRATAMIENTO EN COAGULOPATÍAS CONGÉNITAS S. Haya, C. Alonso, A. Lancharro, I. Cano, L. López, A.R. Cid Unidad de Trombosis y Hemostasia. Servicio de Hematología y Hemoterapia. Hospital Universitari i Politècnic La Fe. Valencia

Tratamiento de hemofilia Generalidades Elección del producto •A  NTIFIBRINOLÍTICOS: En hemorragias mucosas (gingivorragias, epistaxis, menorragias, procedimientos odontológicos…). Ver Anexo 1 para manejo general. •D  ESMOPRESINA (DDAVP): En ciertos pacientes con hemofilia A leve en los que se ha comprobado su eficacia con un test de respuesta previo. Ver Anexo 2 para manejo general. •T  RATAMIENTO SUSTITUTIVO: FACTOR VIII/IX – A ser posible el mismo factor que utilice el paciente habitualmente. – Tipos de factores: - Plasmáticos (derivados de plasma de donantes). - Recombinantes (obtenido por ingeniería genética). – Asociado o no a antifibrinolíticos. • EN HEMOFILIA EVITAR: – Tratamiento con AAS y AINE. – Inyecciones intramusculares.

Cálculo de dosis • RECUPERACIÓN de los factores de la coagulación: –F  actor IX: 50% → por cada 1 UI/kg que se administra, el factor aumenta 1 UI/dL en plasma. (Excepto Benefix: por cada 1 UI/kg que se administra, aumenta 0,7 UI/dL en plasma.)

–F  actor VIII: 100% → por cada 1 UI/kg que se administra, el factor aumenta 2 UI/dL en plasma. • TRATAMIENTO: DOSIS INICIAL – Valor basal de FVIII/FIX del paciente: - Hemofilia leve → 6-40 UI/dL - Hemofilia moderada → 1-5 UI/dL - Hemofilia grave → 1-2 UI/dL. – Transformar hemofilia grave en hemofilia moderada (los déficits moderados evolucionan raramente a artropatía hemofílica grave). • DOSIS DE FACTOR – HEMOFILIA A: 25-40 UI/kg de FVIII a días alternativos o bien 3 veces por semana.

Tratamiento de las complicaciones Tratamiento de los problemas articulares Sinovitis •C  oncepto: hipertrofia de la membrana sinovial como consecuencia de hemartrosis de repetición que favorece la aparición de resangrado. • Diagnóstico: ecografía y/o RMN si se precisa. • Tratamiento: – Indicación: sinovitis hipertrófica crónica. – SINOVIORTESIS - Eficacia: 75-80%. - No existe contraindicación por edad, pero se prefiere a partir de los 5-7 años. -O  bjetivo: estabilizar la membrana sinovial, disminuyendo el exceso de vascularización y, en consecuencia, disminuir el número de hemartros en la articulación problema.

• HEMOFILIA B: 25-40 UI/kg de FIX 2 veces por semana. •T  RATAMIENTO DE HEMORRAGIAS INTERCURRENTES – Ver tratamiento de episodios hemorrágicos agudos. • ¿CUÁNDO SUSPENDER PROFILAXIS? – No criterios claros. Individualizar. – Valorar en ciertos casos suspensión al inicio de edad adulta. • VENTAJAS – Prevención del deterioro articular asociado a hemartros frecuentes. – Vida social con menos limitaciones (ejercicio físico, menor absentismo escolar…). • INCONVENIENTES – Necesidad de un acceso venoso. En niños, se requiere la colocación de Port-a-Cath® en ocasiones, lo cual puede asociarse a complicaciones (infección, trombosis…). – Coste mayor a corto plazo. • CONSIDERACIONES – Administrar profilaxis los días de actividad física más intensa. – Iniciar profilaxis, siempre que sea posible, fuera del periodo de vacunación (la activación del sistema inmunitario se ha relacionado con el desarrollo de inhibidores).

A demanda • Tratamiento de los episodios hemorrágicos (ver tratamiento de episodios hemorrágicos agudos). • Profilaxis secundaria intermitente si requiere.

-C  oncepto: actualmente se emplea la radiosinoviortesis, que consiste en una inyección intraarticular de un radioisótopo: itrio-90 (rodillas) o renio-186 (codos y tobillos). -P  reparación: mantener factor VIII en torno a 60 UI/dL (valor objetivo): · 1 dosis antes de sinoviortesis y otra dosis a las 24 horas. · Si hemofilia A grave: 3 dosis más a días alternos. · Si hemofilia B grave: 2 dosis más cada 72 horas. – SINOVECTOMÍA - Indicación: después del fracaso repetido de la sinoviortesis. -C  oncepto: resección de la membrana sinovial mediante cirugía abierta (codo y tobillo) o artroscopia (rodilla).

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Artropatía grave

Pseudotumores

• Concepto: destrucción articular severa. • Diagnóstico: radiografía simple/RMN. •E  stadiaje: existen diversas escalas para valorar el grado de afectación articular, según criterios clínicos y radiológicos (clasificación de Gilbert y Pettersson). • Tratamiento de elección: quirúrgico. – Codo: resección cabeza radial. – Cadera y rodilla: prótesis total. – Tobillo: artrodesis, prótesis total.

•C  oncepto: formaciones quísticas progresivas producidas por hemorragias musculares recurrentes y que afectan al hueso. • Localización: proximales más frecuentes que distales. • Diagnóstico: ecografía/TAC/RMN. • Tratamiento: – Inmovilización y tratamiento sustitutivo con factor. – Si no hay mejoría, valorar otras opciones de tratamiento: cirugía, radioterapia o embolización.

Tratamiento de las hemorragias en pacientes con inhibidores

Factores bypass: rFVIIa / CCPa

Elección del producto

• No hay evidencia de superioridad del factor VII recombinante activado (rFVIIa) o concentrado de complejo protrombínico activado (CCPa). Se pueden utilizar indistintamente. Valorar la respuesta individual a cada uno de los fármacos. •E  l CCPa (FEIBA®): es un derivado plasmático y contiene trazas de FVIII, puede desencadenar respuesta anamnésica (aproximadamente en un 30% de los casos). –D  OSIS: La dosis dependerá de la gravedad de la hemorragia. -H  emorragia leve: dosis única de unas 50 U/kg. -H  emorragias moderadas (por ejemplo: hemartros): lo más frecuente es utilizar una dosis de 50-70 U/kg, diaria o cada 12 h. -H  emorragia grave: en este tipo de hemorragias habitualmente se utiliza una dosis inicial de unas 75-100 U/kg y luego 50-60 U/kg/8 h, en los primeros días; después descenso paulatino. Se recomienda no sobrepasar la dosis de 200 U/ kg al día. – Cuidado con el uso concomitante de antifibrinolíticos. • El rFVIIa (NOVOSEVEN®): es un compuesto recombinante y no produce respuesta anamnésica. –D  OSIS: 90-120 µg/kg cada 2-3 horas hasta el control de la hemorragia. -H  emorragias leves-moderadas: generalmente la hemorragia se controla con 1-4 dosis. -H  emorragias graves: el tratamiento durará de 7 a 14 días (puede prolongarse más). A medida que transcurren los días con la hemorragia controlada, las dosis de rFVIIa se van distanciando.

Factor VIII

Algoritmo terapéutico

• En bajos respondedores se puede utilizar FVIII a dosis altas, aportando la cantidad necesaria para neutralizar el título de inhibidor más la dosis necesaria para obtener unas cifras de FVIII en valores terapéuticos. Se recomienda una monitorización frecuente de los valores de factor.

• En el caso de los pacientes con inhibidores, la profilaxis hemorrágica ante procedimientos invasivos/cirugía, así como la profilaxis primaria/secundaria, se realizará con una pauta basada en factores bypass, y en el caso de hemorragia activa intercurrente se procederá de la forma indicada previamente.

Conceptos generales Inhibidores • Son anticuerpos (aloanticuerpos) frente a los factores de la coagulación exógenos aportados. • Se desarrollan principalmente en las primeras exposiciones al factor. Más frecuentes en hemofilia A. • Se debe sospechar ante una respuesta menor de la esperada ante la administración de factor, clínica (no mejoría o empeoramiento de procesos hemorrágicos presentes a pesar de la correcta dosificación de factor) o analítica (no se alcanzan los valores plasmáticos de factor esperados para la dosis administrada). • Se confirma su presencia con las pruebas de detección de inhibidores. Se puede utilizar la técnica de Kasper como cribado. Para la cuantificación del inhibidor el método actualmente empleado es la técnica de Bethesda con la modificación de Nijmegen, que cuantifica los inhibidores en unidades Bethesda (UB/mL).

Los pacientes pueden encuadrarse en dos grupos •B  ajo respondedor: título de inhibidor SIEMPRE < 5 UB/ mL. •A  lto respondedor: título de inhibidor > 5 UB/mL en algún momento o ante estímulo de factor. –C  on bajo título:  5 UB/mL

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habituales (90 µg/kg para el rFVIIa y de 50-100 U/kg para el FEIBA). • En el paciente hemofílico con inhibidores nos plantearemos un objetivo inmediato, el tratamiento de los episodios hemorrágicos, y otro a largo plazo, la eliminación del inhibidor de forma permanente. Para conseguir esta erradicación del inhibidor los tratamientos actuales están basados en la exposición al factor desencadenante, el factor deficitario, de forma más o menos intensiva pero continuada; esto es lo que se conoce como tratamientos de inducción de inmunotolerancia. Los esquemas de tratamiento cambian sobre todo en las dosis empleadas que suelen oscilar entre las 50 UI/kg tres veces por semana, pasando por las 100 UI/kg tres veces a la semana o diario y hasta las 200 UI/kg/24 h, o bien esta dosis partida en 100 UI/ kg/12 h.

Las profilaxis más habituales están basadas en administraciones 3 días por semana, aunque también puede aplicarse diariamente. Las dosis aplicadas suelen ser las

DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND Introducción • La enfermedad de von Willebrand (EvW) es la diátesis hemorrágica congénita más frecuente. Consiste en un defecto cualitativo o cuantitativo del factor von Willebrand (FvW). El FvW es una glicoproteína que tiene dos funciones: una plaqueto-dependiente, facilitando la unión de las plaquetas al subendotelio, y otra como transportadora del FVIII. • Existe una gran diversidad de fenotipos que condicionan una amplia variabilidad clínica, siendo pre-

dominantes los casos leves. Su herencia es de carácter autosómico dominante en la mayoría de los casos. • Existen también formas adquiridas, asociadas habitualmente a otras enfermedades o trastornos. • Habitualmente cursa con hemorragias mucosas levesmoderadas, sangrados postexodoncias y otros procesos invasivos y posparto. Son menos frecuentes los hemartros y los hematomas musculares.

Calsificación Subtipo

Descripción

Tipo 1

Deficiencia cuantitativa parcial del FvW

Tipo 2

Defectos cualitativos del FvW

2A

Descenso de la actividad del FvW dependiente de las plaquetas con un defecto selectivo de los multímeros de alto peso molecular

2B

Descenso de la actividad dependiente de las plaquetas con incremento de la afinidad del FvW por el receptor plaquetario Ib. RIPA aumentado

2M

Descenso de la actividad dependiente de las plaquetas del FvW con presencia de los multímeros de alto peso molecular del FvW

2N

Marcado descenso de la fijación del FVIII por el FvW

Tipo 3

Deficiencia completa del FvW

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Diagnóstico Pruebas de cribaje

Pruebas especiales

• Recuento plaqueta y TTPa • PFA-100 • FVIII • FVW:Ag, FVW: RCo, FVW: CBA. • Grupo sanguíneo AB0

• Unión del FVIII por el FvW • RIPA • Multímeros de alto peso molecular • Propéptido

Algoritmo diagnóstico

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Diagnóstico diferencial El diagnóstico diferencial se plantea con: 1. Síndrome de von Willebrand o enfermedad de von Willebrand adquirida: asociado en ocasiones a múltiples procesos (SLP, gammapatías, SMPC…). 2. Hemofilia A leve-moderada: puede confundirse con el subtipo 2N en el que el FVIII suele estar

descendido. Se diferencian con la prueba de fijación del FVIII por el FvW. El estudio genético y la historia familiar también puede ser útil. 3. Trombocitopenias y pseudo-von Willebrand: puede confundirse con el subtipo 2B.

Tratamiento Opciones terapéuticas Medidas higienicodietéticas • Adecuada higiene bucal. • Hemostasia local con compresión. • Evitar AAS. • Evitar ejercicios violentos con alto riesgo de traumatismo. • Vacunación anti-VHA y VHB en seronegativos.

Recursos terapéuticos

Producto/compañía

FVW:RCo/ FVIII

Vial 1.000 UI: FvW:RCo

Vial 1.000 UI: FVIII

Haemate-P (CSL-Behring)

2,2-2,6

2.400 UI

1.000 UI

1,48

1.500 UI

1.000 UI

1

1.000 UI

1.000 UI

Fanhdi (Grifols) Wilate (Octopharma)

• La inyección de 1 UI/kg de FvW produce un aumento aproximado de 2 UI/dL (2%) en plasma. Unidades necesarias: peso en kg x aumento deseado de FvW (UI) x 0,5.

Antifibrinolíticos Útil en hemorragias mucocutáneas. Ver Anexo 1 para manejo general.

Desmopresina (DDAVP) • Útil en el 70-80% de pacientes con EvW: – Buena respuesta en tipo 1. – En variantes con aclaramiento aumentado: buena respuesta, pero muy transitoria. – Respuesta variable en tipo 2A y 2M, ya que aumenta los valores de FvW que es anómalo en su función. – Respuesta más transitoria en tipo 2N. – Uso controvertido en tipo 2B (puede aumentar la trombocitopenia). – No útil en tipo 3. • Debe evaluarse la respuesta con el test de DDAVP (nivel basal de FvW, a la hora, 2 horas y 4 horas de su administración). • Ver Anexo 2 para manejo general.

Tratamiento hormonal Anticonceptivos orales y DIU hormonal. • Útil en hipermenorreas y menorragias.

Ejemplo de administración de concentrado de FVIII con FvW para cirugía mayor: • Peso: 70 kg. • Valores basales de FvW: 10 UI/dL. • Valor deseado de FvW: 80 UI/dL. • Aumento deseado de FvW: 70 UI/dL. Unidades necesarias: 70 (kg) x 70 (aumento deseado) x 0,5 = 2.450 UI • Si Haemate-P, se precisará la administración de un vial de 1.000 UI (aproximadamente 2.400 UI de FVW:RCo). • Si Fanhdi, se administrarán un vial de 1.000 UI + un vial de 500 UI (aproximadamente 2.250-3.000 UI de FVW:RCo). – En niños debe administrarse un 20% más de dosis por su mayor volumen plasmático. – Es recomendable monitorizar los valores de FvW y FVIII, ya que estos últimos puede elevarse desproporcionadamente y permanecer en valores altos más de 48 horas por la liberación del FVIII endógeno.

Concentrados de FVIII y FvW Haemate-P®, Fanhdi®, Wilate® • Indicados cuando el tratamiento con DDAVP es ineficaz o contraindicado. • Cada concentrado tiene una proporción diferente de FVIII/FvW. Se recomienda que la dosis se calcule en base a las unidades de FvW. Puede administrarse IV lento (bolus) o infusión continua.

Plaquetas • Indicadas en caso de hemorragia grave que no cesa pese a normalización de valores de FVIII y FvW.

Concentrado de FVII activado recombinante (FVIIar) • Se podría utilizar en casos graves como la EvW tipo 3 con aloanticuerpos.

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• Dosis: 90 µg/kg/2-3 horas hasta control de la hemorragia.

-D  urante el embarazo: valores mayores de 30 UI/dL suponen mínimo riesgo de sangrado. Debe plantearse la posibilidad de profilaxis ante cualquier procedimiento invasivo. - E pidural: se puede realizar con valores mayores de 50-60 UI/dL. NO permitida en general en tipos 2 y 3 a no ser que se asegure la hemostasia con la administración de concentrados FVIII con FvW. - E n el parto: en general, todas las pacientes con valores inferiores a 50 UI/dL deberán recibir profilaxis antes del parto, sea cual sea la vía empleada. - E n el postparto: inmediatamente después del parto y durante 3 días en parto vaginal y 5 días en las cesáreas, se deben mantener valores superiores a 50 UI/dL. También pueden asociarse antifibrinolíticos. -N  eonato: evitar medidas cruentas durante el parto en el tipo 1 grave, tipo 2 y tipo 3. ·O  btener una muestra de sangre de cordón umbilical si se espera una EvW grave. · Se recomienda administrar la vitamina K v.o. y las vacunas vía s.c. · Si antecedentes de EvW tipo 3 se puede realizar asesoramiento genético.

Tratamiento en situaciones especiales Ante un sangrado hay que tener en cuenta varias consideraciones: • Naturaleza de la hemorragia. • Valores de FVIII y FvW. • Respuesta a DDAVP o tratamientos previos. • Presencia de inhibidores. • Riesgos del tratamiento. EPISTAXIS Y GINGIVORRAGIAS • Medidas hemostáticas locales. • Amchafibrin oral ± tópico. • DDAVP o concentrados de FVIII con FVW si no es suficiente con las medidas anteriores. PROCEDIMIENTOS ODONTOLÓGICOS • Amchafibrin: desde 12 horas antes hasta 1-7 días, en función de la magnitud del sangrado. • Dosis única de DDAVP (o concentrados de FVIII con FvW en su defecto). Objetivo: conseguir valores plasmáticos > 50 UI/dL, mejor > 70 UI/dL. MENORRAGIAS E HIPERMENORREAS • Anticonceptivos orales o DIU hormonal. • Amchafibrin los días de mayor sangrado ± DDAVP. • Ablación endometrial o histerectomía. EMBARAZO Y PARTO •T  ipo 1: aumentan los valores de FVIII y FvW a lo largo del embarazo. En el tercer trimestre suelen ser normales en la mayoría de las pacientes. •T  ipo 2: aumentan los valores de un FvW anómalo, por lo que pueden necesitar tratamiento de cara al parto. •T  ipo 3: No aumentan los valores de FvW y siempre precisan tratamiento sustitutivo. – Es necesario monitorizar los valores, al menos antes de procedimientos cruentos, en el primer trimestre y otra determinación en torno a la semana 36 de gestación. – Se recomienda vigilancia clínica estrecha de la hemorragia posparto.

Tipo de hemorragia

Tratamiento

Objetivo

Dosis inicial orientativa (UI/kg)

Cirugía mayor

DDAVP o FVIII-FvW ± antifibrinolíticos

• FVIII: 80-100 UI/dL 2 primeros días • FVIII: 50 UI/dL hasta cicatrización

40-60

c/ 12 horas

Cirugía menor

DDAVP o FVIII-FvW ± antifibrinolíticos

• FVIII > 50 UI/dL 2 primeros días • FVIII > 30 UI/dL hasta cicatrización

30-60

c/ 24 horas

Procedimientos odontológicos

DDAVP o FVIII-FvW + antifibrinolíticos

FvW: 50-70 UI/dL

–

• Dosis única • Nueva dosis según intensidad procedimiento

Parto y postparto: vaginal y cesárea

DDAVP (tras clampar cordón umbilical) o FVIII-FvW + antifibrinolíticos

FvW > 50 UI/dL

30-60

Mantener tratamiento posparto: • Vaginal: 3 días • Cesárea: 5 días

Sangrado menor: • Antifibrinolíticos oral ± tópico epistaxis/gingivorragia • DDAVP/FVIII-FvW

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CIRUGÍA • Con afectación de mucosas: valorar preferentemente los valores de FVW a alcanzar. • Sin afectación mucosa: valorar preferentemente los valores de FVIII a alcanzar. – Menor: mantener por encima de 50 UI/dL. – Mayor: mantener valores iniciales en torno a 70-100 UI/dL durante las primeras 48 horas y posteriormente en torno a 50 UI/dL hasta los 7-10 días postoperatorios – Se puede valorar asociar antifibrinolíticos, sobre todo si hay afectación mucosa. Precaución con los valores aumentados de FVIII que se producen con la reposición mantenida de FvW, ya que aumenta el riesgo de trombosis.

Mantenimiento

–

–

• Valorar según necesidad

–

• Valorar según necesidad

Menorragias e hipermenorreas

• ACO o DIU hormonal • Antifibrinolíticos • DDAVP/FVIII-FvW

–

Anestesia epidural

• DDAVP o FVIII-FvW

FVIII: 80-100 UI/dL FvW > 50 UI/dL

40-60

• Dosis única • Nueva dosis según necesidad

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DÉFICIT DE OTROS FACTORES DE LA COAGULACIÓN Globalidades Epidemiología Prevalencia

1/500.000-1/2.000.000 Más prevalente en zonas de consanguinidad Los casos leves son más frecuentes

Herencia

Autosómica recesiva (salvo algunos casos en disfibrinogenemia)

Clínica Generalidades Sangrado tras procedimientos invasivos

Exodoncias, cesárea, intervenciones quirúrgicas, anestesia epidural, etc.

Hemorragias mucosas

Epistaxis, menorragias, sangrado intestinal, etc.

Específicas Retraso en la cicatrización de las heridas

Déficit de factor XIII

Clínica trombótica

Déficit de factor I,II y VII (después de tratamiento con concentrados de factores podría haber eventos trombóticos)

Hemorragias graves • Hemoperitoneo, hemorragia del SNC • Hemorragia del cordón umbilical

Déficit de factor I, II, X y XIII Déficit de factor I y XIII

Correlación clínica y niveles de factor Pobre

FV y FVII

Muy pobre

FXI

Diagnóstico Clínico Historia familiar hemorrágica Clínica sugestiva (ver cuadro de arriba)

Laboratorio Déficit de FVII

TP alargado Diagnóstico diferencial • Déficit de factor VII adquirido • Déficit de vitamina K moderado • Hepatopatía • Toma de antagonistas de la vitamina K • Inhibidores de factor VII • Anticoagulante lúpico (raro, es más típico TTPa prolongado; se asocia más a clínica trombótica, más que a procesos hemorrágicos)

Déficit de FXI

TTPa alargado Diagnóstico diferencial • Déficits de factores VIII, IX • Déficits de factor XII, precalicreína o cininógeno HMW (no se asocia con clínica hemorrágica) • Enfermedad de von Willebrand (variable) • Administración de heparina • Inhibidores de factores VIII, IX, XI o XII • Enfermedad de von Willebrand adquirida • Anticoagulante lúpico (se asocia más a clínica trombótica que a procesos hemorrágicos)

Déficit de FI, FII, FV y FX Déficit de FVIII y FV

TP y TTPa alargado Diagnóstico diferencial • Hepatopatía • Coagulación intravascular diseminada • Dosis de anticoagulantes supraterapéuticas • Déficit de vitamina K grave • Administración conjunta de heparina y antagonistas de la vitamina K • Argatrobán con/sin administración de warfarina • Inhibidor de protrombina, fibrinógeno o factores V o X • Amiloidosis primaria-asociada a déficit de factor X

Déficit de FI

Cuantificación de fibrinógeno funcional (Clauss)

Déficit de FXIII

• TTPa, TP y tiempo de sangrado normal • Cuantificación por técnica cromogénica

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Recomendaciones generales Evitar AINE y AAS. Evitar inyecciones intramusculares Ofertar consejo genético a las familias afectadas Evitar maniobras traumáticas en el parto Tratamiento invasivo ante el sangrado no esperado Vacunación de hepatitis A y B vía subcutánea • En hemorragias menores, siempre que sea posible, se emplearán antifibrinolíticos • El tratamiento sustitutivo debe restringirse a sangrados importantes y cirugía mayor siempre que sea posible o ante el fracaso de las medidas previas • La pauta terapéutica dependerá tanto de la clínica como de los valores plasmáticos • En líneas generales, el tratamiento deberá mantenerse: – En caso de hemorragia, hasta su resolución – En cirugía menor, dos-tres días – En cirugía mayor, hasta la correcta cicatrización de la herida

Tratamiento. Generalidades Crioprecipitados

Contienen factores I, VIII, XIII, factor von Willebrand, fibronectina

Inconvenientes: Riesgo de transmisión de enfermedades víricas en la transfusión, al no estar sometidos a inactivación viral robusta. En desuso actual

Plasma fresco congelado

La actividad de los factores de la coagulación en el PFC se mantiene por encima del 70 UI/dL normalmente, el fibrinógeno suele tener valores > 200 mg/dL

Inconvenientes: • La inactivación en ellos es menos robusta que en los concentrados liofilizados • Sobrecarga de volumen. Precaución en pacientes con cardiopatía

Concentrados del complejo protrombínico (CCP)

En nuestro medio, CCP que contienen factor II, VII, IX y X

Inconvenientes: • Riesgo de trombosis. Usar con precaución en pacientes sometidos a cirugía, que han sufrido traumatismo, pacientes con cáncer, CID, fallo hepático grave, etc. Uso cauteloso de antifibrinolíticos

Concentrados de factor deficitario

Disponemos de concentrado de factor I, VII, XI y XIII de forma unitaria: • Concentrados de fibrinógeno: – Riastap-P® CSL Behring • Factor VII activado recombinante (NovoSeven) (por medicación extranjera hay concentrados plasmáticos de FVII) • Concentrados de factor XI (medicación extranjera): – Factor XI BPL (Bio-Products Laboratory-BPL) – Hemoleven® (LFB-Biomedicaments) • Concentrado de FXIII (Fibrogramin®) – Uso de CCP para déficit de factor II – Factor IX/X BEHRING para déficit de factor X (medicación extranjera)

Ventajas: • Volumen de infusión pequeño. Pocas reacciones alérgicas. Sometidos a procedimientos de inactivación viral • No disponemos de concentrado de factor V

Concentrados recombinantes

• FVIIa humano recombinante • La subunidad A del factor XIII recombinante

Ventaja: Carencia de proteínas humanas Tratamiento adyuvante a) Antifibrinolíticos

b) Preparados hormonales de estrógenos-progesterona de larga duración

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• Indicados en hemorragia mucosa (gingivorragias, epistaxis, menorragias, procedimientos invasivos…) • Dosis y vía de administración (elección en función de la gravedad de la hemorragia): – Oral: 20-25 mg/kg/8 horas – Intravenoso: 10-15 mg/kg/8 horas – Tópico • Contraindicados en hemorragia de tracto urinario superior (riesgo de formación de coágulos) y se deben usar con mucha precaución en su uso conjunto con complejo protrombínico por su potencial trombogénico. Ajustar pauta en función de insuficiencia renal • Tratamiento de las menorragias

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Factor deficitario

Valor hemostático

Vida plasmática (horas)

Tratamiento de episodios hemorrágicos

I

50-100 mg/dL

72

Concentrado de fibrinógeno

30-50 mg/kg/24 h*

II

20-30 UI/dL

70

CCP PFC

• 10-25 UI/kg dosis inicial, luego si necesario unas 5-10 UI/kg/24 h • 15-20 mL/kg + 10 mL/kg cada 24-48 h

V

15-25 UI/dL

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PFC Concentrado de plaquetas

• PFC 10-15 mL/kg + 5 mL/kg cada 12 h • Si compromiso vital

VII

15-25 UI/dL

3-6

Concentrado de FVII rFVIIa

• 10-25 UI/kg/6-12 h • 7-15 µg/kg/4-6 h

X

15-25 UI/dL

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CCP PFC FX (IX-X). Medicación extranjera

• 10-25 UI/kg/dosis inicial; luego, si necesario, unas 5-10 UI/kg/24 h • 10-15 mL/kg + 5-10 mL cada 24-5-10 UI/kg cada 24 h

XI

≈ 45 UI/dL

48

Concentrado de FXI PFC

15-30 UI/kg dosis inicial, luego si necesario unas 10-15 UI/kg/24 h 6-20 mL/kg/24 h

XIIIII

5-10 UI/dL

7-10

Concentrado de FXIII PFC

20-25 UI/kg 2-3 mL/kg

Dosis

Nota*: La dosis inicial dependerá de la gravedad de la hemorragia: en hemorragias moderadas se debe alcanzar valores plasmáticos en torno a 50 mg/dL; con dosis única puede ser suficiente. En graves, en torno a 100 mg/dL. En estos casos, monitorizamos y solemos poner un tercio de la dosis del primer día cada 24 horas.

Tratamiento específico por déficit Déficit de factor I Cálculo de dosis aproximada

• Dosis (gramos) = incremento deseado (g/dL) x volumen plasma • Volumen plasma = 0,07 x (1-hematocrito) x peso (kg)

Regla aproximada

• Para elevar la concentración de fibrinógeno 1 g/L, se necesita una dosis de 50-60 mg/kg para una persona de 70 kg • Considerando la vida media del fibrinógeno (3-4 días), se debe administrar un tercio de la dosis inicial cada 24 horas, para mantener valores similares a los conseguidos inicialmente

Profilaxis primaria

No indicada

Profilaxis secundaria

En casos de hemorragias graves por el riesgo de recurrencia (por ejemplo, hemorragia cerebral) y en hemorragias recurrentes con alteración de la calidad de vida del paciente

Cirugía

• Afibrinogenemia: valores en torno a 100 mg/dL los 3-4 primeros días para garantizar la hemostasia y mantenerlos por encima de 50 mg/dL hasta la correcta cicatrización • Disfibrinogemia: tratar si el paciente tiene historia de sangrado para alcanzar la misma indicación que en afibrinogenemia. Considerar profilaxis con HBPM por riesgo trombótico • Cirugía mayor: valores ≈ 100 mg/dL • Cirugía menor: valores ≈ 50 mg/dL

Trombosis

Anticoagulación con HBPM

Embarazo:

La afibrinogenemia requiere profilaxis, la hipofibrinogenemia dependerá de los valores y la disfibrinogenemia dependerá de la historia de la paciente

Disfibrinogenemia: Según valores e historia personal/familiar de sangrado o trombosis • Si historia de hemorragia positiva

Profilaxis en el embarazo. Alcanzar valores superiores a 50 mg/dL, especialmente en tercer trimestre

• Si historia trombótica

Profilaxis antitrombótica desde inicio de gestación con HBPM

• Asintomática (disfibrinogenemia)

Observar y sólo tratar si ocurre sangrado o realizar profilaxis si la historia familiar es positiva

Déficit de factor II Cálculo de dosis aproximada

• CCP: aproximadamente, 1 unidad de protrombina por unidad de factor IX. Recomendable ver prospecto • Se estima que 1 unidad de protrombina elevará el valor de protrombina en plasma 1,5-2 UI/dL

Regla aproximada

CCP: dosis de 10-25 UI/kg para alcanzar valores hemostáticos suficientes (20-30 UI/dL)

Profilaxis primaria

No recomendada

Embarazo

Antes del parto, alcanzar valores superiores a 25 UI/dL

Déficit de factor V Cálculo de dosis aproximada

Plasma fresco congelado en dosis de 10-15 mL/kg para alcanzar valores superiores a 15 UI/dL. Se puede repetir dosis si persiste sangrado a pesar de alcanzar valores adecuados

No hay concentrado de factor disponible Cirugía

• PFC previo a intervención o niveles inferiores a 1 UI/dL o en pacientes con déficit parcial si tienen historia hemorrágica • Mantener valores superiores a 15 UI/dL hasta la correcta cicatrización de la herida • Dosis profilaxis: PFC 15-20 mL/48 h

Embarazo

• PFC en pacientes con valores < 1 UI/dL que presentan trabajo de parto y monitorizar valores • Repetir dosis y mantener valores hemostáticos hasta el parto, y en caso de cesárea hasta la correcta cicatrización de la herida • En casos de déficit parcial y no historia de sangrado, se puede mantener actitud expectante

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Déficit de factor VII Hemorragias graves

Factor VII activado recombinante: dosis de 7-15 µg/kg/4-6 horas

No se recomienda el uso de CCP

Riesgo trombótico

Cirugía

• Factor VII activado recombinante: dosis de 7-15 µg/kg/4-6 horas • Duración según tipo de procedimiento

Profilaxis

• En España, no está aprobada la indicación. Uso compasivo • Profilaxis: 20-30 µg/kg dos veces por semana

Déficit de factor X Cálculo de dosis aproximada

• PFC: dosis inicial de 15 mL/kg seguido de 3-6 mL/kg dos veces al día son suficientes • CCP: se estima que 1 UI FX/kg eleva el nivel de FX un 1,5 UI/dL del basal en plasma

Cirugía

15-20 UI/kg para elevar el valor preoperatorio a 35 UI/dL y dosis posteriores de 10-15 UI/kg para mantener el FX por encima de 20 UI/dL

Embarazo

Pacientes con valores > 10 UI/dL o con valores menores pero sin historia hemorrágica, actitud expectante

Profilaxis primaria

En pacientes con FX:C < 1%

Déficit de factor XI Mala correlación clínica entre valores y clínica

Tratar según fenotipo hemorrágico

Cálculo de dosis aproximada

Valores hemostáticos: en cirugía menor, > 30 UI/dL; en cirugía mayor, > 45 UI/dL

Cirugía

Se aconseja administrar factor si los valores son bajos ( 100-120 x 109/L y se recomienda siempre realizar un control paralelo con el mismo número de plaquetas. •C  ONTENIDO Y LIBERACIÓN DE NUCLEÓTIDOS PLAQUETARIOS: La medida del contenido y liberación de ATP/ADP es útil en el diagnóstico de alteraciones en el almacenamiento y secreción de las plaquetas. Una agregación plaquetaria normal no excluye estas alteraciones. •C  ITOMETRÍA DE FLUJO: Sirve para medir tanto la activación plaquetaria como las GP de membrana, la liberación de los gránulos a, expresión de fosfolípidos

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y producción de microvesículas. Una de las principales ventajas de esta técnica es que requiere pequeñas cantidades de sangre, con lo que es muy útil en estudios en niños. •M  ICROSCOPIA ELECTRÓNICA: Es útil en la valoración de las alteraciones de los gránulos plaquetarios y cambios en la ultraestructura plaquetaria. •A  NÁLISIS MOLECULARES: Son útiles en algunas familias con alteraciones plaquetarias graves, las cuales se pueden beneficiar de un diagnóstico antenatal y un adecuado consejo genético.

Enfermedad de von Willebrand tipo plaquetaria

Trombocitopenias congénitas

Trombastenia de Glanzmann

Síndromes de macrotrombocitopenia relacionados con el gen MYH9

Trastorno autosómico recesivo caracterizado por la deficiencia o disfunción de la GP IIb/IIIa plaquetaria, la cual media la agregación de las plaquetas activadas a través del FB o del FvW. Los genes que codifican para estas glicoproteínas y que están alterados en esta enfermedad son denominados ITGA2B y ITGB3 y se localizan en el cromosoma 17. La agregación plaquetaria está ausente con todos los inductores plaquetarios, aunque mantiene la aglutinación plaquetaria con ristocetina normal. El diagnóstico definitivo se puede realizar por citometría de flujo al constatar la ausencia de GP IIb y IIIa con los anticuerpos monoclonales CD41 y CD61 respectivamente. La clínica hemorrágica suele ser grave y suele manifestarse en la infancia e incluso en el periodo neonatal.

Se trata de macrotrombocitopenias que se transmiten con herencia autosómica dominante e incluye las entidades previamente denominadas anomalía de MayHegglin y síndromes de Epstein, Flechtner y Sebastian. Se deben a mutaciones dentro del gen MYH9 que codifica la cadena pesada de la miosina II-A no muscular, que es componente de citoesqueleto de los megacariocitos y plaquetas, entre otros. Los pacientes suelen presentar un fenotipo hemorrágico leve, aunque en ocasiones puede ser más intenso de lo esperado por la trombocitopenia presente debido a cierta disfunción plaquetaria. Las características clínicas de estas anomalías pueden incluir pérdida auditiva neurosensorial, glomerulonefritis y cataratas. En sangre periférica se pueden observar cuerpos tipo Döhle en neutrófilos.

Otras trombocitopenias congénitas Las características de otras trombocitopenias congénitas se reflejan en la Tabla 1.

Trombocitopatías congénitas Síndrome de Bernard-Soulier Trombocitopatía congénita con trasmisión fundamentalmente autosómica recesiva y una incidencia de un caso por millón de habitantes. La anormalidad de las plaquetas se debe a la ausencia o disfunción del complejo Ib/IX/V por alteraciones en genes GPIBA (Cr 17), GPIBB (Cr 22) y BP9 (Cr 3), que conlleva una incapacidad de unión de la plaquetas al FvW. Cursa con macrotrombocitopenia y clínica hemorrágica grave en general desde la infancia. Es característica la ausencia de aglutinación a la activación con ristocetina y la agregación plaquetaria normal como respuesta al resto de inductores plaquetarios. La citometría de flujo puede confirmar la ausencia de GPIb en la superficie plaquetaria.

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Raro trastorno congénito de carácter autosómico dominante que afecta también al complejo GP Ib/IX/V por mutaciones en el gen de la GPIba. Es característica la hiperagregabilidad a la ristocetina y el fenotipo de la enfermedad es igual al de la EvW tipo 2B. Es importante al realizar el diagnóstico diferenciar entre estas dos entidades, ya que en este caso el tratamiento de los episodios hemorrágicos precisa concentrados de plaquetas (CP).

Defectos en otros receptores plaquetarios y en la transmisión de señales Se han descrito defectos en otros receptores plaquetarios, entre ellos el receptor del tromboxano A2, ADP (receptor P2Y12), colágeno (GPVI y GPIa/IIa) e incluso de receptores adrenérgicos. Existen además trastornos en la transmisión de señales, como son las deficiencias congénitas de fosfolipasa A2 y de ciclooxigenasa o tromboxano sintetasa. Producen diversas alteraciones en la agregometría, como se describe en la Tabla 2. En general cursan con clínica hemorrágica leve.

Defectos de los gránulos plaquetarios (trastorno del pool de almacenamiento) Se trata de un grupo de alteraciones en la función de las plaquetas por deficiencias en el número o contenido de los gránulos. Suelen cursar con diátesis hemorrágica moderada y anormalidades variables de la agregación plaquetaria, a veces indistinguibles de los trastornos de transmisión de señales.

Alteraciones en los gránulos densos (d) Pueden ser un trastorno plaquetario hereditario o un componente de enfermedades multisistémicas. Cursan con ausencia de segunda onda en la agregación ante la adrenalina y el ADP, retraso o reducción en respuesta

MINIGUÍAS DE TRATAMIENTO EN COAGULOPATÍAS CONGÉNITAS | S. HAYA ET AL.

al colágeno y alteración con bajas concentraciones de otros agonistas. También es característica una reducción en contenido de nucleótidos con una ratio ADP/ATP disminuida con lumiagregación. La microscopia electrónica confirmará la ausencia/depleción de gránulos. •E  nfermedad gránulos d idiopática: probablemente se trata de un grupo misceláneo de enfermedades y cursan con un fenotipo hemorrágico leve. •S  índrome de Chediak-Higashi: es una enfermedad que se transmite con herencia autosómica recesiva que se debe a mutaciones en el gen LYST (regulador del tráfico lisosomal). Se presenta con albinismo oculocutáneo, gránulos lisosomales gigantes e infecciones frecuentes. •S  índrome de Hermansky-Pudlak: cursa con albinismo oculocutáneo, acúmulo excesivo de material tipo ceroide en células del sistema mononuclear-fagocítico, fibrosis pulmonar variable, enfermedad inflamatoria intestinal y diátesis hemorrágica. Se ha asociado a mutaciones en ocho genes implicados en el tráfico intracelular de vesículas.

Alteraciones de los gránulos a •D  eficiencias congénitas de los gránulos a (síndrome de plaqueta gris): se caracteriza por macrotrombocitopenia moderada o severa con plaquetas pálidas y agranulares y formas ovales por la ausencia de gránulos a. Presentan deficiencia de las proteínas contenidas en estos gránulos (P-selectina, FB, FvW, factor 4 plaquetario…). La agregación plaquetaria puede ser normal o presentarse asociada a defectos en la agregación en uno o más agonistas. •S  índrome de Quebec: trastorno plaquetario autosómico dominante, descrito en dos familias canadienses, con bajos niveles de factor V (FV) en los gránulos a, aunque valores normales a nivel plasmático. Este defecto está causado por la sobreexpresión del activador del plasminógeno tipo urocinasa (uPA) con mayor activación de la plasmina (esta proteasa escinde multímeros, los cuales estabilizarían al FV). Puede cursar con trombocitopenia moderada y sangrado mucocutáneo severo y diferido que responde mal a las transfusiones de plaquetas, pero puede responder a antifibrinolíticos (dada la etiología del déficit).

racteriza por la incapacidad de promover la actividad tenasa y protrombinasa en la superficie plaquetaria. Se produce por la exposición disminuida de fosfolípidos de carga negativa en la superficie, junto con una reducida generación de microvesículas en las plaquetas activadas.

Síndrome de Stormoken En contraposición al anterior, las plaquetas de una familia reportada muestran una alta actividad procoagulante por la elevada exposición de fosfatidilserina en ausencia de activación con valores aumentados de microvesículas circulantes. Paradójicamente estos pacientes no se presentan con tendencia trombótica, y sí con una tendencia hemorrágica moderada.

Tratamiento Medidas higienicodietéticas • Adecuada higiene bucal. • Hemostasia local con compresión. • Evitar AAS y AINE. • Evitar ejercicios violentos con alto riesgo de traumatismo. • Vacunación anti-VHA y VHB en seronegativos. • Suplementos de hierro, sobre todo en niños con sangrados mucosos reiterados y en mujeres con metrorragias. • Control de la hipermenorrea y las menorragias con anticonceptivos orales y DIU hormonal.

Recursos terapéuticos Antifibrinolíticos Útiles en hemorragias mucocutáneas. En el síndrome de Quebec podría ser el tratamiento de elección. Ver Anexo 1 para manejo general.

Desmopresina (DDAVP) Útil en muchos de los problemas hemorrágicos de los trastornos plaquetarios leves o moderados. Ver Anexo 2 para manejo general.

Alteraciones combinadas de los gránulos a y d

Concentrados de plaquetas

Existen muy pocos casos reportados con una alteración combinada de ambos gránulos. Parece que el fenotipo clínico y las anormalidades de laboratorio son semejantes a la deficiencia de gránulos densos.

Utilizados en casos de fallo de las medidas anteriores y en general en los sangrados de trombocitopatias y trombocitopenias graves. Pacientes sometidos a múltiples transfusiones de concentrados de plaquetas (CP) y especialmente las trombocitopatías que cursan con pérdida de GP plaquetarias (fundamentalmente el síndrome de Bernard-Soulier y la trombastenia de Glanzmann) pueden desarrollar anticuerpos frente a antígenos del sistema HLA o contra la GP ausente. Por este motivo, se puede recomendar la transfusión de CP con compatibilidad HLA, al menos en casos graves que precisan frecuente administración de plaquetas.

Otros defectos en la funcionalidad plaquetaria Síndrome de Scott Defecto extremadamente raro (tres casos descritos en la literatura) con transmisión autosómica recesiva. Se ca-

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Factor VII activado recombinante

Otras medidas

Está aprobado su uso en pacientes con trombastenia de Glanzmann y refractariedad a la transfusión de CP por la presencia de anticuerpos antiplaquetarios.

Hay un número de alteraciones plaquetarias que se pueden beneficiar del trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH). Esto puede ser debido a que se trata de trombocitopenias que pueden progresar a anemia aplásica o transformación maligna, o en casos de trombocitopatías graves que son refractarios al uso de CP y presentan sangrados potencialmente letales.

Tabla 1. Trombocitopenias congénitas Síndrome

Mutación

Herencia

MYH9 [22q12-13]

HAD

Síndrome de Wiskott-Aldrich

WAS [Xp 11,22]

Ligada a X

Tp amegacariocítica congénita

C-MPL [1p34]

MYH9 • Anomalía de May-Gegglin • Síndrome de Epstein • Síndrome de Flechtner • Síndrome de Sebastian

Fenotipo

Tratamiento

• Macrotrombocitopenia moderada • Inclusión neutrófilos • Nefritis, cataratas, hipoacusia

CP (en caso de sangrado)

• Microtrombocitopenia • Eczema • Inmunodeficiencia

CP

HAR

• Tp severa • Pancitopenia progresiva • Ausencia de megacariocitos

• CP • TPH

HOXA11 [7p15-14]

HAD

• Tp severa • Sinostosis radioulnar

• CP • TPH

Tp con aplasia de radio

Gran deleción [1q21.1]

HAR/(HAD)

• Tp severa el primer año (corrección posterior) • Ausencia bilateral radio

CP

Tp con diseritropoyesis

GATA-1 [Xp 11, 23]

Ligada a X

• Macrotrombocitopenia severa • Anemia diseritropoyesis • b-talasemia • MO hipocelular

• CP • TPH

Tp con sinostosis radioulnar

Tp: trombocitopenia; CP: concentrados de plaquetas; TPH: trasplante progenitores hematopoyéticos.

Tabla 2. Morfología plaquetaria y agregación plaquetaria en diferentes trombocitopatías Enfermedad

Defecto

Agregometría Risto

ADP

Col

TxA2

AA

Epi

Plaquetas

DEFECTOS MEMBRANA • Síndrome de Bernard-Soulier

Complejo GP Ib/IX/V

Aus

N

N

N

N

N

Grandes (trombocitopenia)

• Trombastenia de Glanzmann

GP IIb/IIIa

N

Aus

Aus

Aus

Aus

Aus

Normal

• Déficit receptor colágeno

GP Ia/IIa o GP VI

N

N/D

D

N/D

D

N

Normal

• AINE

Inhibición COX

N

D

D

N

D

D

Normal

• Déficit receptor TxA2

Receptor del TXA2

N

D

D

D

Aus

D

Normal

• Déficit receptor ADP

P2Y12

N

Aus

N/D

N/D

N/D

Aus

Normal

• Síndrome de Scott

Fosfolípidos de membrana

N

N

N

N

N

N

Normal

• Síndrome de plaqueta gris

Ausencia gránulos alfa

N

N/D

D/N

N

N

N/D

Grandes (hipogranulares y pálidas)

• Déficit de gránulos ad

Ausencia gránulos densos y alfa

N

D

D/N

N

N/D

D

Hipogranulares

• Déficit de gránulos d: – Idiopático – Síndrome de Hermansky-Pudlak – Síndrome de Chediak-Higarshi

Ausencia gránulos densos

N

D

D/N

N

N/D

D

Normales

DEFECTOS RECEPTORES Y/O METABÓLICOS

DEFECTOS LIBERACIÓN (DÉF. GRÁNULOS)

Rist: ristocetina; Col: colágeno; TxA2: tromboxano A2; AA: ácido araquidónico; Epi: epinefrina; Aus: ausente, N: normal; D: disminuido.

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ANEXO 1: ANTIFIBRINOLÍTICOS Productos disponibles •Á  cido tranexámico (Amchafibrin®): más utilizado por su vida media más larga y mayor potencia. •Á  cido épsilon aminocaproico (Caproamin®).

Indicaciones • TIPO DE HEMORRAGIA: Hemorragias mucosas (gingivorragias, epistaxis, menorragias…), procedimientos odontológicos o cirugías. • PATOLOGÍA: En general, en todas las coagulapatías que cursan con mayor tendencia hemorrágica (hemofilia, enfermedad de von Willebrand, deficiencias de factores de coagulación, trombocitopatías…). • ADMINISTRACIÓN: en problemas hemorrágicos se suele mantener hasta 2-3 días tras el cese del sangrado. En caso de procedimientos odontológicos o cirugía se inicia su administración unas 8 horas antes y se mantiene entre 3 y 7 días después según el tipo de intervención.

Contraindicaciones • Evitar su administración en hemorragia del tracto urinario superior por el riesgo de formación de coágulos y obstrucción ureteral. • Precaución cuando se utiliza asociado a los concentrados del complejo protrombínico activado.

Posología • ÁCIDO TRANEXÁMICO: – Oral: 20-25 mg/kg/8 horas. – Intravenoso: 10-15 mg/kg/12 horas. – Tópico (local, enjuagues…). • ÁCIDO ÉPSILON AMINOCAPROICO: – Inicial: 4-5 g v.o. o i.v. – Posterior: 1 g/h i.v. o 4-6 g/4-6 h v.o.

Situaciones especiales • Ajustar pauta de tratamiento en caso de INSUFICIENCIA RENAL. • Se recomienda administrar con precaución en su uso en el embarazo y la lactancia.

ANEXO 2: DESMOPRESINA (DDAVP) Indicaciones • HEMOFILIA TIPO A LEVE en las que se ha demostrado respuesta con el test de estimulación con esta sustancia. •E  NFERMEDAD DE VON WILLEBRAND, en general en la tipo 1 leve-moderada y en subtipos 2 en los que se ha comprobado su respuesta con el test de estimulación. No es efectiva en la EvW tipo 3. •T  ROMBOCITOPATÍAS, fundamentalmente en las leves y moderadas. No suele existir respuesta en las trombocitopatías graves.

Contraindicaciones • Pacientes de edad avanzada con factores de riesgo cardiovascular o antecedentes de insuficiencia cardiaca. • En general no se suele administrar en niños por debajo de los 2-4 años por el riesgo de hiponatremia y convulsiones.

Posología •D  ESMOPRESINA IV (Minurin®): 0,3 µg/kg (diluido en 50-100 mL de SF a pasar en 20-30 min).

• DESMOPRESINA IN (Octostim®): – Paciente < 50 kg: dosis de 150 mg (una pulverización en un orificio nasal). – Pacientes > 50 kg: dosis de 300 mg (una pulverización en cada orificio nasal).

Efectos adversos • Enrojecimiento facial. • Hipotensión. • Retención hídrica, hiponatremia y convulsiones.

Consideraciones especiales • Dado que produce retención hídrica, se recomienda realizar restricción de fluidos cuando se administre. • Inicialmente se puede administrar cada 12 horas, y posteriormente pasar a administrar cada 24 horas. •F  ENÓMENO DE TAQUIFILAXIA: Ya que la desmopresina produce la liberación de factor VIII y factor von Willebrand de sus depósitos, su administración repetida hace que haya una disminución de la respuesta en los días sucesivos.

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Bibliografía Batlle J, Rocha E, Guía práctica de coagulopatías congénitas, 2001. World Federation of Haemophilia Guidelines for the Management of Haemophilia Colvin BT, Astermark J, Fischer K, et al. European principles of haemophilia care. Haemophilia 2008; 14: 361-74. Blanchette VS. Prophylaxis in the haemophilia population. Haemophilia 2010;16(Suppl. 5):181-8 Fischer K, Valentino L, Ljung R, Blanchette V. Prophylaxis for severe haemophilia: clinical challenges in the absence as well as in the presence of inhibitors. Haemophilia 2008; Gouw SC, van der Bom JG, van den Berg HM for the CANAL Study group. Treatmentrelated risk factors of inhibitor development in previously untreated patients with hemophilia A: the CANAL cohort study. Blood 2007;109(11):4648-4654 Collins PW, Chalmers E, Hart DP, Liesner R, Rangarajan S, Talks K et al. Diagnosis and treatment of factor VIII and IX inhibitors in congenital haemophilia: (4th edition). UK Haemophilia Centre Doctors Organization. Br.J.Haematol. 2013;160:153-70. Teitel JM, Carcao M, Lillicrap D, et al. Orthopaedic surgery in haemophilia patients with inhibitors: a practical guide to haemostatic, surgical and rehabilitative care. Haemophilia 2009;15:227-39. Raffini L, Manno C. Modern management of haemophilic arthropathy. British Journal of Haematology 2007;136(6):777-87. Rodriguez-Merchan EC. Orthopedic management in hemophilia: a Spanish outlook. Seminars in Hematology 2008;45(2 Suppl. 1):S58-63. Négrier C, Goudemand J, Lambert T (editors) Special Issue: Haemophilic Arthropathy, from A to Z. Haemophilia 2008;14(Suppl. 4):1 - 27 Sadler JE, Budde U, Eikenboom JC, et al. Update on the phatophysiology and classification of von Willebrand disease: a report of the Subcommittee on von Willebrand Factor. J Thromb Haemost 2006; 4(10): 2103-2114. Laffan M, Brown SA, Collins PW, et al. The diagnosis of von Willebrand disease: a guideline from the UK Haemophilia Centre Doctor’s Organization. Haemophilia 2004; 10: 199-217. Pasi KJ, Colins PW, Keeling DM, et al. Management of von Willebrand disease: a guideline from the UK Haemophilia Centre Doctor’s Organization. Haemophilia 2004; 10: 218-231. Nichols WL, Hultin MB, James AH, et al. Von Willebrand disease: evidence-based Diagnosis and management guidelines, the National Heart, Lung, and Blood Institute. Expert Panel report. Haemophilia 2008; 14: 171–232. Haya S, Casaña P, Cid AR, Cabrera N y Aznar JA. Enfermedad de von Willebrand. Criterio diagnóstico actual.Estrategia terapéutica. I Curso de Formación Continuada en Trombosis y Hemostasia. Capítulo VI. Sociedad Española de Trombosis y Hemostasia 2007; 77-90. Nichols WL, Rick ME, Ortel TL, et al. Clinical and laboratory diagnosis of von Willebrand disease: A synopsis of the 2008 NHLBI/NIH guidelines. American Journal of Hematology 2009; 368-370.

48

Peyvandi F, DI MD, Bolton-Maggs PH, Lee CA, Tripodi A, Srivastava A. Classification of rare bleeding disorders (RBDs) based on the association between coagulant factor activity and clinical bleeding severity. J.Thromb.Haemost. 2012;10:1938-43. Peyvandi F, Palla R, Menegatti M, Siboni SM, Halimeh S, Faeser B et al. Coagulation factor activity and clinical bleeding severity in rare bleeding disorders: results from the European Network of Rare Bleeding Disorders. J.Thromb.Haemost. 2012;10:615-21 Broos K, Feys HB, De Meyer SF et al. Platelets at work in primary hemostasis. Blood Rev. 2011; 25: 155-167. Goggs R, Poole AW. Recent advances in platelet signaling and the control of hemostasis and thrombosis. European Hematology Association 2012; 6: 307-318. Stasi R. How to approach thrombocytopenia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2012; 2012: 191-197. Gernsheimer TB. Thrombocytopenia in pregnancy: is this immune thrombocytopenia or…?. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2012; 2012: 198-202. Rodeghiero F, Michel M, Gernsheimer T et al. Standardization of bleeding assessment in immune thrombocytopenia: report from the International Working Group. Blood 2013; 121: 2596-2606. Hayward CP. Diagnostic evaluation of platelet function disorders. Blood Rev. 2011 Jul; 25: 169-173. Harrison P, Mackie I, Mumford A, et al. Guidelines for the laboratory investigation of heritable disorders of platelet function. Br J Haematol 2011; 155: 30-44. Bolton-Maggs PH, Chalmers EA, Collins PW et al. A review of inherited platelet disorders with guidelines for their management on behalf of the UKHCDO. Br J Haematol 2006; 135: 603-633. Van Geet C and Freson K. Inherited platelet functions disorders. European Hematology Association 2012; 6: 319-324. Dawood BB, Lowe GC, Lordkipanidzé M et al. Evaluation of participants with suspected heritable platelet function disorders including recommendation and validation of a streamlined agonist panel. Blood 2012; 120: 5041-5049. Brass L. Understanding and Evaluating Platelet Function. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2010; 2010: 387-396. Greinacher A and Selleng K. Thrombocytopenia in the Intensive Care Unit Patient. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2010; 2010: 135-43. Balduini CL, Savoia A, Seri M. Inherited thrombocytopenias frequently diagnosed in adults. J Thromb Haemost 2013; 11: 1006-1019. Bussel J. Diagnosis and management of the fetus and neonate with alloimmune thrombocytopenia. J Thromb Haemost 2009; 7: 253-257. George JN. Platelets. Lancet 2000; 355: 1531-1539. McGlasson DL, Fritsma GA. Whole Blood Platelet Aggregometry and Platelet Function Testing. Semin Thromb Hemost 2009; 35: 168-180, Number 2. Levi M. Thrombocytopenia in Critically Ill Patients. Semin Thromb Hemost 2008; 34: 417–424. Hui P, Cook DJ, Lim W et al. The Frequency and Clinical Significance of Thrombocytopenia Complicating Critical Illness A Systematic Review. CHEST 2011; 139: 271–278.