emergencias 1999;11:315-319

Nota Clínica

Intoxicación mortal por metanol M. Varona Peinador, J.C. Sanz Prieto, M. García Cuevas(*), A. Gutiérrez Macías, J. Aguirre Herrero, F. Ugalde García, M. Martínez Ortíz de Zárate SERVICIOS DE URGENCIAS. HOSPITAL DE BASURTO Y HOSPITAL DE GALDAKAO(*). BILBAO.

RESUMEN

ABSTRACT Mortal poisoning from methanol

l metanol es un alcohol de bajo peso molecular con múltiples aplicaciones tanto industriales como domésticas. A pesar de su accesibilidad, la intoxicación por este producto es rara. La presentación clínica es relativamente uniforme y permite sospechar el cuadro e instaurar el tratamiento sin esperar a la confirmación diagnóstica. Presentamos cinco casos de intoxicación mortal por metanol diagnosticados en los Servicios de Urgencias de dos hospitales en un período de dos años, revisando sus características clínicas, el tratamiento utilizado y las opciones terapéuticas disponibles.

E

Palabras Clave: Intoxicación por metanol.

INTRODUCCIÓN El metanol es un alcohol de bajo peso molecular con múltiples aplicaciones tanto en la industria como formando parte de diversas sustancias de uso doméstico1-3. Es el principal componente del llamado “alcohol de quemar”, y su popularidad toxicológica deriva de haber sido utilizado como adulterante de bebidas alcohólicas, dando lugar a intoxicaciones epidémicas4. A pesar de su accesibilidad, la intoxicación por este producto es rara en la actualidad; se describen casos esporádicos con una mortalidad muy elevada. La exposición al tóxico se observa de forma casi exclusiva tras la ingesta oral, aunque la absorción transdérmica y pulmonar pueden dar lugar a una intoxicación2-4. La susceptibilidad a los efectos tóxicos del metanol es variable, pero la ingesta de una pequeña cantidad puede dar lugar a una intoxicación grave1,2,4. La presentación clínica es relativamente uniforme y permite sospechar el cuadro e instaurar el tratamiento sin esperar a la confirmación del diagnósCorrespondencia: M. Varona. Servicio de Urgencias. Hospital de Basurto. Avenida de Montevideo, 18. 48013 Bilbao.

ethanol is low molecular weight alcohol with many applications in both industrial and domestic areas. In spite of its accessibility, poisoning due to this product is rare. The clinical form is relatively uniform and makes it possible to suspect the picture and initiate treatment without waiting for diagnostic confirmation. We present five cases of mortal poisoning due to methanol diagnosed in the Emergency Services of two hospitals in a period of two years and review their clinical characteristics, the treatment used and the therapeutic options available.

M

Key Words: Methanol poisoning.

tico; por otra parte, la precocidad de la administración de las medidas terapéuticas es de vital importancia ante la gravedad de la intoxicación. Presentamos cinco casos de intoxicación mortal por metanol diagnosticados en los Servicios de Urgencias de dos hospitales en un período de dos años, revisando sus características clínicas y el tratamiento utilizado.

OBSERVACIONES CLÍNICAS Se presentan cinco casos de intoxicación mortal por metanol, 4 mujeres y un hombre. La edad media fue de 33 años (límites de 27-39 años). Los datos clínicos y de laboratorio más significativos se exponen en la Tabla 1. Caso 1. Mujer de 34 años de edad con antecedentes de trastorno psiquiátrico no especificado con episodios previos de intoxicación por fármacos. Acude a urgencias por náuseas, vómitos, disnea, alteración del comportamiento y disminución Fecha de recepción: 27-1-1999 Fecha de aceptación: 19-6-1999

315

emergencias 1999;11:315-319

TABLA 1. Intoxicación por metanol. Datos clínicos y de laboratorio más significativos E/S

Coma

Convulsiones

Midriasis

Shock

pH

CO3H

Metanol sérico

(mEq/L)

(g/L) 1,49

Caso 1

34/M

S’

No

S’

S’

6,99

3,1

Caso 2

33/M

S’

S’

S’

S’

6,6

4,2

2,8

Caso 3

27/M

S’

S’

S’

S’

6,57

1,4

1,68

Caso 4

32/H

S’

S’

S’

S’

6,78

7,8

0,4

Caso 5

39/M

S’

No

S’

No

6,74

2,4

0,5

E: Edad. S: Sexo

del nivel de conciencia de unas horas de evolución. Sus acompañantes referían que había ingerido horas antes una cantidad de aproximadamente 75 mL de “alcohol de quemar”. En la exploración destacaba coma, con una punturación de 3 en la Escala de Coma de Glasgow (ECG), midriasis arreactiva bilateral e hipotensión. Fue sometida a intubación orotraqueal y ventilación mecánica; se administraron líquidos intravenosos, bicarbonato, drogas vasopresoras, etanol en perfusión y ácido folínico y se realizó hemodiálisis. La paciente evolucionó favorablemente durante los primeros días. Se practicó una tomografía axial computadorizada (TAC) craneal que fue normal. Posteriormente presentó una neumonía nosocomial, distress respiratorio y fracaso multiorgánico (FMO), que condujo a su fallecimiento a los 40 días del ingreso. Caso 2. Mujer de 33 años de edad con antecedente de etilismo crónico y síndrome depresivo con intentos autolíticos previos. Acude a urgencias tras presentar varias crisis convulsivas generalizadas, sin que se pudiera determinar la existencia de síntomas previos. A su llegada a urgencias se observaba cianosis, hipotermia, hipotensión y coma con una puntuación de 3 en la ECG y pupilas midriáticas y arreactivas. En los datos de laboratorio destacaban acidosis metabólica, con hiato aniónico (AGAP) elevado y aumento del lactato sérico. La detección de otros tóxicos fue negativa. En el servicio de urgencias presentó un episodio de asistolia del que fue recuperada con adrenalina, atropina y masaje cardíaco externo. Se procedió a recalentamiento activo externo, intubación orotraqueal y ventilación mecánica; se administró diazepam, difenilhidantoína, bicarbonato, drogas inotrópicas, perfusión de etanol y ácido folínico y se realizó hemodiálisis. El fallecimiento se produjo a las 32 horas del ingreso. Caso 3. Mujer de 27 años de edad, sin antecedentes de interés excepto síndrome de ansiedad en tratamiento con benzodiacepinas. Es traída a urgencias por vómitos, tendencia al sueño e inestabilidad en la marcha. A su ingreso presentó una crisis convulsiva tónico-clónico generalizada y coma con ECG

316

de 3 puntos. En la exploración destacaban pupilas midriáticas y arreactivas e hipotensión. Fue intubada y conectada a ventilación mecánica, se practicó TAC craneal y punción lumbar que fueron normales. En los datos de laboratorio destacaban acidosis metabólica con AGAP alto y concentraciones de lactato elevadas. Se realizaron determinaciones de antidepresivos tricíclicos, benzodiacepinas, salicilatos, barbitúricos, carboxihemoglobina, etanol, cianuro y etilenglicol, que fueron negativos. La determinación de metahemoglobinemia fue del 1,5%. La paciente fue tratada con difenilhidantoína, bicarbonato, drogas inotrópicas y azul de metileno. La muerte se produjo a las 20 horas del ingreso, en situación de shock refractario. Caso 4. Varón de 32 años de edad sin antecedentes de interés excepto probable hepatopatía alcohólica. Acude a urgencias por cuadro de 24 horas de evolución consistente en cefalea, somnolencia, vómitos, disminución de agudeza visual y disnea. A su llegada al hospital estaba consciente y orientado con una puntuación de 15 en la ECG, presentaba una midriasis bilateral arreactiva y taquipnea a 24 respiraciones por minuto. Durante su estancia en urgencias, presentó status epiléptico controlado con diazepam, difenilhidantoína y pentobarbital, hipotensión grave y coma con una puntuación en la ECG de 3 puntos. Entre las determinaciones de laboratorio destacaba una acidosis metabólica. Se procedió a intubación orotraqueal y ventilación mecánica y se administró tratamiento con bicarbonato, tiamina, piridoxina, perfusión de etanol y fármacos vasopresores que no revirtieron la situación de shock. El paciente falleció a las 48 horas del ingreso. Caso 5. Mujer de 39 años de edad con antecedentes de etilismo crónico y síndrome depresivo con episodios previos de intoxicación medicamentosa. Es traída a urgencias por cuadro de vómitos, dolor abdominal y disminución del nivel de conciencia. A su llegada a urgencias se objetiva una tensión arterial normal, taquipnea, depresión del nivel de conciencia con una puntuación de 6 en la ECG y midriasis bilateral arre-

M. Varona Peinador, et al. INTOXICACIÓN MORTAL POR METANOL

activa. Se inició tratamiento con flumazenil (con mejoría parcial del nivel de conciencia), lavado gástrico y administración oral de carbón activado. En las exploraciones complementarias destacaban acidosis metabólica con AGAP elevado y creatinina de 2 mg/dL. Posteriormente presentó una parada cardíaca en asistolia, resuelta con masaje cardíaco, intubación orotraqueal y ventilación mecánica, así como adrenalina y atropina. La detección de otros tóxicos en sangre y orina mostró únicamente la existencia de benzodiacepinas en orina. Se inició tratamiento con bicarbonato, hemodiálisis y ácido fólico. En un TAC realizado a los 12 días del ingreso se ponía de manifiesto una amplia necrosis de la sustancia blanca subcortical y profunda de disposición simétrica. El curso clínico posterior se vio complicado con una neumonía con sepsis y FMO que condujo a su fallecimiento a las 3 semanas del ingreso.

DISCUSIÓN La intoxicación por metanol sigue siendo en la actualidad un problema de gran interés toxicológico. Forma parte de numerosos productos de uso industrial y doméstico, como anticongelantes, disolventes de pintura, barnices, lacas, líquidos de impresión, aditivos de gasolina, líquidos limpiaparabrisas, combustibles para calefacción doméstica, etc 1-4. La dosis tóxica es variable; debe considerarse mortal una dosis de 30 mL de metanol al 100% en adultos y como tóxica, o posiblemente mortal, cualquier dosis ingerida. No hay unidad de criterio respecto a los niveles plasmáticos tóxicos; en general se consideran tóxicas las concentraciones superiores a 0,2 g/L, cifras superiores a 0,5 g/L indican envenenamiento grave y las superiores a 0,9 g/L son potencialmente letales2-5. Por lo común aparecen síntomas neurológicos cuando las concentraciones rebasan 0,2 g/L; los problemas oculares se relacionan con concentraciones mayores de 0,5 g/L1-3. El metanol es rápidamente absorbido desde el tubo digestivo, dando picos plasmáticos a los 30-90 minutos. La vida media sérica oscila entre 14 y 30 horas; se distribuye libremente y su volumen de distribución es de 0,6-0,7 L/Kg. Una pequeña cantidad de metanol se encuentra en el aire espirado de sujetos normales por producción metabólica endógena. El riñón, en pacientes no tratados, elimina menos del 5% y el resto se elimina por biotransformación hepática a través del alcohol deshidrogenasa (ADH), formándose formaldehído que, posteriormente, a través de la aldehído deshidrogenasa se transforma en ácido fórmico2,6,7. En estadios avanzados de la intoxicación puede formarse lactato como consecuencia de la

inhibición mitocondrial por el formato y por hipoxia hística, exacerbando la acidosis metabólica2,6. El metanol por sí mismo no es tóxico; la acción tóxica depende de la cantidad de metabolitos tóxicos que se formen, el más importante de los cuales es el ácido fórmico2,5,6. Por tanto, las estrategias terapéuticas se basan en la prevención de la formación de éstos o en su extracción. La clínica depende de la dosis de metanol, de la velocidad de incorporación y de la vía de entrada. Los síntomas no se manifiestan hasta las 12-18 horas, que es el tiempo necesario para la biotransformación del metanol. Los más frecuentes son: cefalea, vértigo, náuseas, dolor abdominal, visión borrosa y disminución del nivel de conciencia1,4,8. Los síntomas más característicos son los oculares; es posible observar disminución de la agudeza visual, fotofobia, visión borrosa, diplopia, déficit campimétrico y escotomas. Puede aparecer midriasis con pérdida del reflejo fotomotor y edema de papila. Las manifestaciones neurológicas varían desde un estado de embriaguez hasta el coma, pasando por cuadros de agitación psicomotriz, cefalea, parestesias, convulsiones, etc9,10. La TAC y la resonancia magnética revelan, en ocasiones, necrosis de los ganglios basales (fundamentalmente en el putamen); esta zona es particularmente sensible a la hipoxia por su alta demanda metabólica10-13. La neurotoxicidad selectiva es el resultado de la hipoxia que produce el ácido fórmico tras la inhibición de la citocromo oxidasa. Estudios clínicos han demostrado mejoría de la visión tras corrección de la acidosis, debido al movimiento del ácido fórmico fuera de la célula1,6,14. El metanol es un potente irritante de la mucosa y provoca dolor abdominal, náuseas, vómitos y en ocasiones pancreatitis y hemorragia digestiva2,4,5. No produce toxicidad pulmonar, excepto en caso de inhalación. La disnea y taquipnea presentes en estos enfermos suelen traducir un trastorno metabólico o neurológico, o aspiración secundaria al bajo nivel de conciencia. En los datos de laboratorio es característica una acidosis metabólica, debida al ácido fórmico y láctico, que estará en relación con la cantidad de metanol ingerida, y cursa con hiatos aniónico y osmolar elevados6,15,16. La intoxicación por metanol puede acarrear consecuencias mortales y, superando el episodio agudo, dar lugar a secuelas oculares y neurológicas irreversibles2,6. La evolución se correlaciona mejor con la gravedad de la acidosis que con la concentración sérica de metanol. El pronóstico mejora si simultaneamente se ha ingerido etanol y si el tiempo transcurrido entre el diagnóstico y el tratamiento es lo menor posible4,5,7. Las determinaciones de metanol sérico no se realizan en muchos hospitales, lo que retrasa la comprobación del diagnóstico; ésto no debe posponer el inicio del tratamiento en base a la presentación clínica y los hallazgos de laboratorio. El diag-

317

emergencias 1999;11:315-319

nóstico diferencial debe incluir situaciones que cursen con acidosis metabólica e incremento del AGAP, fundamentalmente intoxicaciones por etilenglicol, salicilatos, tolueno, paraaldehído, acidosis láctica y asociada con fallo renal, cetoacidosis y rabdomiólisis1,2,7. Las medidas terapéuticas incluyen el tratamiento sintomático de las complicaciones, la corrección de la acidosis, la administración de etanol para disminuir la transformación del metanol en sus metabolitos tóxicos y la extracción de los mismos con diálisis1,2,4,7. Si el paciente acude en las dos primeras horas después de la ingestión, debe realizarse lavado gástrico; no está indicado el carbón activado, ya que no se une bien al metanol7. Se realizará un soporte respiratorio adecuado, con intubación y ventilación mecánica si son necesarios. Se administrarán fluidos intravenosos para mantener un balance hidroelectrolítico y diuresis adecuados. El tratamiento con bicarbonato debe ser agresivo para mantener un pH cercano al normal6,7,15,17,18. El etanol inhibe de forma competitiva el metabolismo de metanol por la ADH. La afinidad del etanol por la enzima es 10 a 20 veces mayor que la del metanol, evitando así la formación de metabolitos tóxicos. En la pauta de administración de etanol el objetivo es el mantenimiento de los niveles séricos entre 1-1,5 g/L 1,7. Debe administrarse una dosis de carga en bolo de 0,6 g/kg seguida de una dosis de mantenimiento de 66-154 mg/Kg/h, que será mayor en alcohólicos1. Hay que determinar con frecuencia los niveles de etanol y ajustar la dosis para mantenerlos en el rango deseado. El etanol debería administrarse hasta que no se detecten niveles plasmáticos de metanol y la acidosis se haya corregido1,7. La administración intravenosa de etanol es más segura que la oral, aunque es irritante venoso y puede producir tromboflebitis superficial. La solución óptima debe contener etanol al 10% y dextrosa al 5%. Puede administrarse etanol oral al 20-30%; aunque se han utilizado dosis superiores, éstas pueden producir gastritis. El etanol es dializable, por lo que se deben tener en cuenta las pérdidas por esta vía con el fin de mantener los niveles1,7,19. Las indicaciones para la administración de metanol son: niveles plasmáticos de metanol por encima de 0,2 g/L, ingesta superior a 0,4 mL/kg de peso, o cualquier paciente sintomático y con acidosis metabólica con AGAP aumentado, hasta que se confirme la intoxicación1,6,14. Una propuesta terapéutica de interés es la administración de dosis bajas de etanol; teóricamente, niveles séricos entre 0,30,6 g/L de etanol deberían ser efectivos, reduciendo la producción de metabolitos tóxicos sin bloquear completamente la ADH7. El 4-metilpirazol (4-MP) (fomepizole) es un antídoto que actúa de forma similar al etanol, inhibiendo de forma compe-

318

titiva la ADH19-21. Las ventajas con respecto al etanol son varias; su afinidad por la enzima es superior, posee una vida media larga (lo cual significa larga duración de acción y comodidad en la dosificación), no requiere una monitorización continua de niveles y tiene menos efectos adversos7,21. Se han realizado estudios experimentales en primates que demuestran su efectividad, y actualmente están en curso ensayos clínicos en seres humanos; la experiencia en este momento se limita a casos aislados21. Existen otros derivados pirazólicos que han demostrado ser inhibidores más potentes de la ADH; sin embargo, no existe aún experiencia en humanos7. Tanto el tratamiento combinado (etanol y 4-MP), como la utilización de cantidades menores de etanol, son puertas abiertas a una futura investigación que puede perfeccionar el tratamiento de la intoxicación por metanol, reduciendo los efectos adversos del tratamiento con antídotos7,20. El folato es un cofactor del catabolismo del ácido fórmico y, por lo tanto, es de especial importancia proporcionar suplementos de folato, sobre todo a pacientes alcohólicos, en los que puede existir un déficit previo1,2,7. Se ha demostrado que es efectivo si se administra hasta 10 horas después de la ingestión de metanol. Se recomienda su administración en todos los pacientes, a razón de 50 mg por vía intravenosa, cada 4 horas1,6,7. La hemodiálisis moviliza el metanol y el formato de la circulación, reduciendo su vida media. La hemodiálisis es preferible a la diálisis peritoneal porque produce un aclaramiento más rápido. Los criterios del tratamiento con hemodiálisis han cambiado a lo largo del tiempo; hoy se considera de utilidad cuando los niveles de metanol exceden de 0,5 g/L, en ingestas superiores a 30 mL, evidencia de acidosis metabólica con AGAP elevado y existencia de alteraciones visuales y del SNC1,6,19. Un reto pendiente es la instauración del tratamiento en fases precoces de la intoxicación. La mayor parte de los pacientes, como los presentados en este trabajo, reciben atención médica en fases avanzadas de la intoxicación. El retraso en el diagnóstico y el tratamiento influyen decisivamente en la evolución1,3,5-7,22. Los antídotos utilizados pierden gran parte de su eficacia cuando la mayor parte del metanol ha sido metabolizado a sus productos tóxicos, que son los causantes del daño hístico irreparable. La sospecha de intoxicación por metanol debe estar presente en todo paciente con acidosis metabólica de origen incierto, con AGAP e hiato osmolar elevado, que presente sintomatología inespecífica, así como alteraciones visuales o del SNC. El diagnóstico precoz y el rápido inicio del tratamiento pueden ser fundamentales en la evolución de estos pacientes.

M. Varona Peinador, et al. INTOXICACIÓN MORTAL POR METANOL

BIBLIOGRAFÍA 1- Kruse JA. Methanol poisoning. Intensive Care Med 1992;18:391-7. 2- Agency for Toxic Substances and Disease Registry. Methanol toxicity. Am Fam Physician 1993;47:163-71. 3- Pamies RJ, Sugar D, Rives LA, Herold AH. Methanol intoxication. How to help patients who have been exposed to toxic solvents. Postgrad Med 1993; 93:183-94. 4- Nolla-Salas J, NoguŽ Xarau S, Marruecos Sant L, Palomar Mart’nez M, Mart’nez PŽrez J. Intoxicaci—n por metanol y etilenglicol. Estudio de 18 observaciones. Med Clin (Barc) 1995;104: 121-5. 5- PŽrez Quintero A, NoguŽ Xarau S. Intoxicaci—n por metanol. Med Clin (Barc) 1983;81:488-91. 6- Liesivuori J, Savolainen H. Methanol and formic acid toxicity: biochemical m e c h a n i s m s . P h a r m a c o l To x i c o l 1991;69:157-63. 7- Jacobsen D, McMartin KE. Antidotes for methanol and ethylene glycol poisoning. Clin Toxicol 1997;35:127-43. 8- Trummel J, Ford M, Austin P. Ingestion of an unknown alcohol. Ann Emerg Med 1996;27:368-74. 9- Hsu HH, Chen CY, Chen FH, Lee CC, Chou TY, Zimmerman RA. Optic

atrophy and cerebral infarcts caused by methanol intoxication: MRI. Neuroradiology 1997;39:192-4.

mol gap in the diagnosis of methanol and ethylene glycol ingestion. Ann Emerg Med 1996;27:343-6.

10- Hantson P, Duprez P, Mahieu P. Neurotoxicity to the basal ganglia shown by magnetic resonance imaging (MRI) following poisoning with methanol and other substances. Clin Toxicol 1997;35:151-61.

17- Levraut J, Bounatirou T, Ichai C, Ciais J.F, Jambou P, Hechema R, et al. Reliability of anion gap as an indicator of blood lactate in critically ill patients. Intensive Care Med 1997; 23:417-22.

11- Yu FC, Lin SH, Lin YF, Lu KC, Shyu WC, Tsao WL. Double gaps metabolic acidosis and bilateral basal ganglion lesions in methanol intoxication. Am J Emerg Med 1995;13:369-71.

18- Mizock BA, Falk JL. Lactic acidosis in critical illness. Crit Care Med 1992; 20:80-93.

12- Kamei S, Takasu T, Mori N, Yoshihashi K, Shikata E. Serial imaging of bilateral striatal necrosis associated with acidemia in adults. Neuroradiology 1996;38:437-40. 13- Anderson CA, Rubinstein D, Filley CM, Stears JC. MR enhancing brain lesions in methanol intoxication. J Comput Assist Tomogr 1997;21:834-6. 14- Church AS, Witting MD. Laboratory testing in ethanol, methanol, ethylene glycol and isopropanol toxicities. J Emerg Med 1997;15:687-92. 15- Adrogue HJ, Madias ME. Management of life-threatening acid-base disorders (first of two parts). N Engl J Med 1998;338:26-34. 16- Glaser DS. Utility of the serum os-

19- Chow MT, Di Silvestro VA, Yung CY, Nawab ZM, Leehey DJ, Ing TS. Treatment of acute methanol intoxication with hemodialysis using an ethanol-enriched, bicarbonate-based dialysate. Am J Kidney Dis 1997;30: 568-70. 20- Burkhart K. Methanol and ethylene glycol toxicity. Clin Toxicol 1997;35:14950. 21- Burns MJ, Graundis A, Aaron CK, McMartin K, Brent J. Treatment of methanol poisoning with intravenous 4methylpyrazole. Ann Emerg Med 1997; 30:829-32. 22- Prabhakaran V, Ettler H, Mills A. Methanol poisoning: two cases with similar plasma methanol concentrations but different outcomes. CMAJ 1993; 148:981-4.

319