METABOLISMO FOSFOCALCICO Y TIROIDES

Dr. Juan Manuel Roganovich Medico endocrinólogo. Hospital Dr. Ramón Madariaga. Endocrinología. Hospital de Clínicas José de San Martin. Carrera de Medico especialista en endocrinología. Universidad de Buenos Aires.

TEJIDO OSEO • Hueso: Tejido conectivo especializado Funciones:  Mecánica (Locomoción)  Protectora (Organos vitales, M.O)  Metabólica (Reserva de iones)

15-25 % calcificado

80-90 % calcificado

TEJIDO OSEO Durante la vida, el hueso experimenta un proceso de remodelación continua, formando tejido óseo nuevo y reabsorbiendo el ya formado, para mantener niveles adecuados de calcio. En la niñez predomina la formación del hueso, en el adulto joven éstos procesos se equilibran, y a partir de la cuarta década de la vida se pierde más hueso porque el proceso de resorción es mayor que el de formación.

TEJIDO OSEO

CELULAS

OSTEOCLASTOS

OSTEOBLASTOS

OSTEOCITOS

MATRIZ EXTRACELULAR

Fibras de COLAGENO tipo 1

Proteínas NO Colágeno

REMODELADO OSEO

RESORCION

REVERSION

REMODELADO OSEO

FORMACION

FINALIZACION

HORMONAS REGULADORAS DE CALCIO PTH VITAMINA D CALCITONINA HNA DE CRECIMIENTO GLUCOCORTICOIDES INSULINA HORMONAS GONADALES HORMONAS TIROIDEAS

REGULADORES LOCALES CITOQUINAS PROSTAGLANDINAS IGF1

R E M O D E L A D O O S E O

REMODELADO OSEO

TEJIDO OSEO

MINERALIZACION

CALCIO Y FOSFORO FUNCIONES: Contracción muscular

Coagulación Transmisión del impulso nervioso Forma parte de los ácidos nucleicos y fosfolípidos de membrana. Principal buffer IC Almacenamiento de energía (en forma de ATP).

Este proceso de CALCIFICACION y MINERALIZACION ósea está regulado por HORMONAS

PARATHORMONA (PTH) CALCITONINA VITAMINA D

PICO DE MASA OSEA DENSIDAD MINERAL OSEA MAXIMA

DENSIDAD MINERAL OSEA

RANGO DE RIESGO DE FRACTURA

GANANCIA DE HUESO

10

20

PERDIDA DE HUESO

30

40

50 EDAD

60

70

80

90

PICO DE MASA OSEA

7 AÑOS

70% talla adulta 35% masa ósea

80% talla adulta 40% masa ósea

Mas del 90% de la masa ósea es adquirida en la infancia y adolescencia

PICO DE MASA OSEA

FACTORES INTRINSECOS • HORMONALES • GENETICOS

FACTORES EXTRINSECOS • NUTRICIONALES • ACTIVIDAD FISICA

HUESO Y TIROIDES  El eje hipotálamo hipofisario tiroideo ejerce un rol importante en el desarrollo del esqueleto, la adquisición del pico de masa ósea y la regulación del remodelamiento óseo en el adulto. 1891 Von Recklinghausen describió la afectación en los huesos largos de una mujer joven con hipertiroidismo. 1928 Plummer describió pacientes hipertiroideos con múltiples fracturas.

Von Recklinghausen

1940 Con el uso de las drogas antitiroideas y el radioyodo las manifestaciones óseas severas del hipertiroidismo se tornaron más raras.

RECEPTOR DE HORMONAS TIROIDEAS

T4

T4 deiodinasa

T3

Complejo HT-receptor TRE ADN

T3 ARN

Proteínas

Ribosomas

Núcleo

citoplasma

RECEPTOR DE HORMONAS TIROIDEAS

Extremo Amino terminal

A/B

Dominio de unión Dominio al ADN bisagra C

D

Dominio de unión al ligando E/F

TRa1

Musculo esquelético, musculo cardiaco.

TRa2

Testículo, cerebro, riñón, grasa parda. No se une a T3 pero si al ADN.

TRΔa1 TRΔa2

Pulmón, intestino. No unen a T3.

TRb1

Cerebro, hígado, riñón

TRb2

Hipotálamo, hipófisis. + importante en el mecanismo de regulación (-)

TRb3

Riñón, pulmón.

EN AUSENCIA DE T3

EN PRESENCIA DE T3

HUESO Y TIROIDES  Las acciones de T3 en hueso son complejas y solo parcialmente comprendidas.  Actúan durante todas las fases del ciclo de remodelado óseo, y estimulan tanto la FORMACIÓN como la RESORCIÓN.  TRα1 y TRβ son expresados en células estromales de medula ósea, condrocitos, osteoblastos y osteoclastos.  TRα1 es el mediador predominante de las acciones óseas de T3.  Los osteoblastos también expresan D2 y D3.  El receptor de TSH se expresa en osteoblastos y osteoclastos (efecto de TSH sobre hueso independientemente de hormonas tiroideas?)

HUESO Y TIROIDES Aumenta producción de IGF1 (efectos anabólicos) FORMACION OSEA

Proliferación osteoblástica y actividad de células osteogénicas Estimula producción de FAL ósea, osteocalcina, colágeno tipo 1

T3

Aumenta IL6 y PGE2 (línea osteoclástica) RESORCION OSEA

Aumenta expresión de RANKL en osteoblastos, con la activación de RANK (osteoclastogénesis)

HUESO Y TIROIDES • La terapia con hormonas tiroideas, para la inhibición del eje tirotropo en el carcinoma tiroideo, bocio o nódulos tiroideos esta asociado con osteoporosis en la mujer posmenopáusica. • En contraste, el reemplazo hormonal para normalizar los niveles de TSH, en el hipotiroidismo, produce muy poco efecto en el metabolismo óseo.

• La disminución del contenido mineral óseo es casi constante en el hipertiroidismo endógeno, y oscila entre el 5 al 17%. • Los pacientes hipertiroideos presentan un riesgo aumentado de desarrollar osteoporosis, así como fracturas osteoporóticas

HUESO Y TIROIDES

De este modo, las hormonas tiroideas cumplen una señal anabólica para el crecimiento y el desarrollo del hueso durante el crecimiento del ser humano.

 Tanto la actividad osteoclástica y la osteoblástica están aumentadas por los niveles elevados de hormona tiroidea. Sin embargo, la actividad osteoclástica predomina, dando como resultado perdida de la masa ósea.  Otras citokinas (TNFα, interleukina 6) también mediarían el efecto proosteoclástico en el hipertiroidismo.

HUESO Y TIROIDES El hipertiroidismo incrementa la frecuencia de activación, con lo cual aumenta el número de ciclos de remodelado por unidad de tiempo, pero también aumenta la velocidad de resorción

Un ciclo de remodelado normal se realiza en 200 días. En los pacientes hipertiroideos los ciclos se acortan a 60 días, a expensas del periodo de formación, con fracaso en reemplazar el hueso resorbido completamente. Cada acortamiento produce una pérdida de hueso cercana al 10 %, con lo cual se obtiene un balance negativo en cada ciclo. Esto lleva a una reducción de masa ósea.

HUESO Y TIROIDES • El aumento de la resorción ósea puede llevar, ocasionalmente, a hipercalcemia (5-8% de pacientes). • Los niveles de albúmina están más bajos en los sujetos hipertiroideos. El aumento de calcio iónico suprime la secreción de PTH. Esto incrementa la reabsorción tubular renal de P, con aumento de la fosfatemia, lo que reduce la conversión de 25OH vitamina D a 1,25OH vitamina D. • Los niveles de 1,25 OH vitamina D pueden encontrarse bajos en el hipertiroidismo; lo que produciría una disminución de la absorción de calcio y P en intestino. • La excreción renal de calcio está incrementada en el hipertiroidismo, tanto en pacientes normo como hipercalcémicos.

PTH

T4 – T3 OSTEOCALCINA HIDROXIPROLINURIA PIRIDINOLINA DEOXIPIRIDINOLINA PIRIDINOLINA FOSFATASA ALCALINA

P

CA

Absorción de calcio

CAu

1,25 (OH)2 Vitamina D

Excreción de calcio

HUESO Y TIROIDES  Los parámetros bioquímicos del remodelado son elevados, proporcionalmente a la severidad del hipertiroidismo. El aumento de la hidroxiprolina urinaria, como marcador de la resorción ósea, es casi constante, así como la piridinolina y la deoxipridinolina.  La fosfatasa alcalina aumenta un 30 a 50% en estos pacientes. La osteocalcina también se encuentra elevado y correlaciona positivamente con el grado de hiperactividad tiroidea. El cuadro general de las perturbaciones del metabolismo óseo durante el hipertiroidismo, es de un hiper-remodelamiento óseo, acompañado de un balance cálcico negativo, debido a la disminución de la absorción de calcio y un aumento de las pérdidas a través de la orina y heces.

HUESO Y TIROIDES  Estudios densitométricos han puesto en evidencia una reducción significativa de la densidad ósea, a nivel de columna lumbar y femoral, en las pacientes hipertiroideas, entre un 7.4% a 12.7%.  Wartofsky y col. hallaron que pacientes con historia previa de hipertiroidismo se fracturaban mas tempranamente, con respecto a las que no habían padecido patología tiroidea.

 Bauer demostró que el riesgo de fractura se encuentra incrementado en un 22%, en las mujeres menopáusicas con antecedentes de hipertiroidismo o tratadas con hormonas tiroideas. Los pacientes hipertiroideos presentan un riesgo aumentado de desarrollar osteoporosis, así como fracturas osteoporóticas.

Hyperthyroidism influences ultrasound bone measurement on the Os calcis. Gómez Acotto C1, Schott AM, Hans D, Niepomniszcze H, Mautalen CA, Meunier PJ.

HUESO Y TIROIDES El metabolismo intracelular de HT, regulado por D2 (Activante) y D3 (Inactivante) en osteoblastos es crucial para mantener la concentración intracelular de T3.

HUESO Y TIROIDES

CASO CLINICO • Paciente de 48 años en seguimiento por cáncer papilar de tiroides. Realizo tiroidectomía total 2009. Dosis acumulada de yodo: 300 mCi con RCT positivo in situ (21/03/12). En tratamiento con levotiroxina 200 x 5, 175 x 2. • FUM. 46 años. • Examen físico: tiroides: ausente. Se observa cicatriz lineal en base de cuello. No se palpan adenopatías. Refiere palpitaciones, nerviosismo, insomnio. • Ecografía de cuello: tiroides ausente acorde a antecedentes quirúrgicos. No se observan imágenes ganglionares en rango adenomegalico.

Lab: 25/03/14 Creat orina 1120 Creat 0,61 Ca 9,5 Fosf 4,7 Calciuria 237 Fosfaturia 830 TSH 0,057 Vitamina D 36

CASO CLINICO

• Se indica alendronato 70 mg/semana, calcio y vitamina D.

CASO CLINICO • • • •

Paciente de 53 años consulta para evaluación tiroidea. Antecedentes de arritmias de 8 años de evolución. Menarca: 13 años. G2 P2. CM irregulares. Antecedentes familiares. niega tiroideopatias y diabetes.

• Examen físico: tiroides: 25 gr, irregular a expensas del aumento del LD. Refiere palpitaciones, insomnio, temblor distal. FC 116 latidos/ • Eco tiroidea Heterogénea, con nódulos hipoecogenicos que no superan los 6 mm. Istmo: 5 mm.

Lab: 25/07/13 TSH 0,004 T4 22,2 T4L 4,19 T3 > 600 ATG (-) ATPO (-) Comienza tratamiento con MMI 40 mg, propranolol 80 mg

CASO CLINICO • DMO 2013 CF T-2,2 CL T-2,0: OSTEOPENIA

Lab: 01/09/14 TSH 1,7 T4 5,05 T4L 0,63 T3 98 Clínicamente eutiroidea. Ciclos menstruales normales. Se disminuye dosis de MMI a 2,5 mg, suspende propranolol.

• DMO 2014 CF T-1,6 CL T-1,5: OSTEOPENIA

CONCLUSIONES • Ya que más de la mitad de las mujeres después de los 50 años, en menopausia, tienen riesgo de padecer osteoporosis, y fracturas ante traumas mínimos, y al menos un porcentaje de un 10% de ellas recibe remplazo con hormonas tiroideas, se plantea la importancia del estudio del rol de la regulación del eje tiroideo en el metabolismo óseo. • La osteoporosis asociada a la tirotoxicosis, así como a diferentes cuadros de hipertiroidismos subclínicos, pueden atribuirse a niveles bajo de la TSH, como a hormonas tiroideas altas. • Toda mujer, pre o posmenopáusica, que va a recibir hormonoterapia con levotiroxina en dosis supresivas, debe realizar una densitometría ósea previamente, y posteriormente debe ser monitoreada cada 1 o 2 años.

ALTERACIONES DE LA FUNCION TIROIDEA EN EL PACIENTE CRITICO

SINTESIS DE LAS HT La síntesis hormonal involucra 3 etapas secuenciales: 1- BIOSINTESIS 2- ALMACENAMIENTO 3- SECRECION

La biosíntesis hormonal es dependiente de la disponibilidad nutricional de yoduro y es regulada por la TSH

TRANSPORTE SANGUINEO DE HORMONAS TIROIDEAS Las HT una vez sintetizadas y secretadas activamente desde el tirocito se unen en la sangre mayoritariamente a proteínas. Solo el 0,03% del total de T4 y 0,3% del total de T3 circulan libres.

Las proteínas de transporte de HT son: 1- Globulina transportadora de tiroxina (TBG) 2- Albúmina

3- Transtirretina (Prealbúmina)

TRANSPORTE SANGUINEO DE HORMONAS TIROIDEAS TBG

TRANSTIRETINA

ALBUMINA

Peso Molecular (Kd)

54

55

6

Estructura

Monómero

Tetrámero

Monómero

Contenido HC

20 %

NO sitios de unión para T3 y T4

1

2

Varios

Concentración sérica (mg/l)

16

250

40.000

% distribución de T4 en suero

75

15-20

5-10

% distribución de T3 en suero

70