Langenbecks Arch Chir (1997) 382: 349–358

© Springer-Verlag 1997

ORIGINALARBEIT

U. Meyer-Pannwitt · K. Kummerfeldt · P. Boubaris J. Caselitz

Merkel-Zell-Tumor oder neuroendokrines Hautkarzinom

Eingegangen: 1. Juli 1997

Merkel cell carcinoma Abstract Merkel cell carcinoma is a rare malignant tumor of the skin with predominance in older patients; 78.6% of patients are older than 59 years. Female and male patients are equally involved in the age group below 60 years. After 60 years, Merkel cell carcinomas are more often observed in female patients. The tumor is most often located in the head and neck region (50.8%) or the extremities (33.7%). The average size is 29 mm at presentation. Clinically, only a presumptive diagnosis of Merkel cell carcinoma can be established. The definite diagnosis is made by histological, especially immunohistological methods (detection of intermediate filaments and neuroendocrine markers). The therapy of choice is local excision. Secondary therapy may be a combination of operation and radiation or chemotherapy. Since this combination may reduce the risk of recurrences it should be applied for patients with poor prognostic features. Especially in young patients, additional lymphadenectomy should be discussed. Clinical control is necessary. Distant metastases should be treated by chemotherapy. Bad prognostic features are: lymph node metastasis, size larger than 2 cm, male sex. Key words Merkel cell carcinoma · Surgery · Radiotherapy · Chemotherapy · Pathology · Prognosis · Therapeutic outcome · Recurrence Zusammenfassung Der Merkel-Zell-Tumor ist ein maligner Hauttumor von neuroendokriner Differenzierung. Er em. Prof. Dr. G. Seifert in Dankbarkeit gewidmet U. Meyer-Pannwitt (½) Chirurgische Klinik, Universitäts-Krankenhaus Eppendorf, Hamburg K. Kummerfeldt Frauenklinik, Universitäts-Krankenhaus Eppendorf, Hamburg P. Boubaris Innere Abteilung, Kreiskrankenhaus Stade, Stade, Germany J. Caselitz Abteilung für Pathologie, Allgemeines Krankenhaus Altona, Hamburg

befällt vorwiegend ältere Menschen. 78,6% der Patienten sind älter als 59 Jahre. Bis zum 60. Lebensjahr sind beide Geschlechter gleichermaßen betroffen. Ab dem 60. Lebensjahr überwiegt das weibliche Geschlecht. Der Tumor ist am häufigsten im Kopf-Hals-Bereich (50,8%) und an den Extremitäten (33,7%) lokalisiert und hat zum Zeitpunkt der Diagnosestellung eine durchschnittliche Größe von 29 mm. Bei 30% der Patienten liegen bereits bei der Erstvorstellung klinisch positive regionale Lymphknoten vor. Klinisch ist eine definitive Diagnosestellung nicht möglich. Eine lichtmikroskopisch geäußerte Verdachtsdiagnose muß durch immunzytochemische Untersuchungen bestätigt werden. Immunhistologisch werden die Differenzierungsmarker (Intermediärfilamente, speziell Neurofilamente und neuroendokrine Marker) zur Abgrenzung gegen andere Hauttumoren und undifferenzierte Karzinome eingesetzt. Als Primärtherapie wird vorwiegend eine Tumorexzision im Gesunden durchgeführt. Dabei scheint die Kombinationsbehandlung von Tumorexzision und konsekutiver Radiatio auch bei Patienten ohne Befall der regionalen Lymphknoten das Risiko eines Rezidivs oder einer Metastasierung zu senken. Bei Patienten mit ungünstigen prognostischen Indikatoren sollte immer auch eine Strahlenbehandlung durchgeführt werden. Die Ergänzung der chirurgische Primärtherapie (Exzision im Gesunden) durch eine radikale Lymphadenektomie sollte zumindest bei jüngeren Patienten erwogen werden. Eine regelmäßige, engmaschige, langjährige Tumornachsorge ist erforderlich. Treten Fernmetastasen auf, können durch eine Polychemotherapie nur kurzfristige Remissionen erreicht werden. Eine bereits eingetretene Lymphknotenmetastasierung, eine Tumorgröße über 2 cm sowie männliche Geschlechtszugehörigkeit stellen prognostisch ungünstige Indikatoren dar, welche bei der Therapieplanung berücksichtigt werden sollten. Schlüsselwörter Merkel-Zell-Karzinom · Chirurgie · Strahlentherapie · Chemotherapie · Pathologie · Prognose · Therapieergebnis · Rezidiv

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Der Merkel-Zell-Tumor ist ein seltener, maligner, neuroendokriner Hauttumor mit Merkmalen einer epithelialen Differenzierung. Früher war eine eindeutige Klassifikation aufgrund fehlender technischer Möglichkeiten nicht immer durchführbar, somit wurde er wahrscheinlich als undifferenziertes Karzinom klassifiziert. Er wurde 1972 erstmals als eigenständiger Tumor unter der Bezeichnung „trabekuläres Hautkarzinom“ von Toker [55] beschrieben. Dieser Autor nahm zunächst an, daß der Tumor aus primitiven Schweißdrüsenzellen abstamme. Durch den elektronenmikroskopischen Nachweis der zytoplasmatischen neurosekretorischen Granula durch Tang u. Toker 1978 [54] wurde die Abstammung des trabekulären Karzinoms aus den Merkel-Zellen postuliert (bzw. eine Differenzierung in diesem Sinn). Prognostisch ist die äußerst frühzeitige Diagnosestellung für den Therapieerfolg bei dieser weithin kaum bekannten Tumorentität nahezu alleinentscheidend. Anhand einer statistischen Auswertung von insgesamt 915 in der Literatur gefundenen Fällen gibt diese Arbeit einen Überblick über die klinische und pathologische Diagnostik, Differentialdiagnosen sowie über den klinischen Verlauf, die Therapie und Prognoseparameter. Ergänzend erfolgen eine Synopsis zur wissenschaftlich noch nicht abschließend definierten Histogenese und eine Beschreibung der Struktur der normalen Merkel-Zelle.

Als (epidemiologische) Beobachtungsgrößen wurden folgende Meßwerte erfaßt: – – – – –

Alter [Jahre] Rezidivzeit [Monate] Fernmetastasierungszeit [Monate] Zeit bis zum Tod bei Fernmetastasierung [Monate] Tumorgröße [mm]

Bewertung der histologischen Befunde Die histologischen Befunde wurden unterschieden in: – Typische Befunde, wenn sie dem histologischen Befund eines Merkel-Zell-Tumors entsprachen und die Epidermis typischerweise tumorfrei war; – Atypische Befunde mit Epidermisbeteiligung, Epidermisdysplasien und Koexistenz mit anderen Tumoren. Soweit angegeben, wurden die histologischen Befunde zusätzlich nach der von Gould et al. [16] vorgeschlagenen Klassifikation eingeteilt.

Ergebnisse

Alters- und Geschlechtsverteilung Von 869 Patienten, bei denen das Geschlecht angegeben wurde, waren 465 (54,7%) weiblichen und 404 (45,3%) männlichen Geschlechts. 90% der Patienten waren älter als 49 Jahre mit einem Altersdurchschnitt von 68,3 Jahren (Abb. 1).

Material und Methode Es wurden die Fallbeschreibungen über den Merkel-Zell-Tumor in der einschlägigen internationalen Literatur der Jahre von 1972–1993 bearbeitet. Die vorliegende Arbeit analysiert die Informationen über den Merkel-Zell-Tumor auf der Basis des Einzelfalls ohne Rücksicht auf Vollständigkeit der bearbeiteten Fallbeschreibungen. Wenn die Anzahl der Patienten (n) bei der Beschreibung einzelner Parameter mit weniger als 915 angegeben ist, soll immer impliziert sein, daß in den übrigen Fällen (= 915 – n) keine Beschreibung dieser Parameter in der betreffenden Literatur zu finden war. Folgende Parameter wurden ausgewertet: – Patient; Alter; Geschlecht; Tumorlokalisation; – Tumorgröße; Lymphknotenmetastasierung zum Zeitpunkt der Diagnosestellung; – Fernmetastasierung zum Zeitpunkt der Diagnosestellung; – Primärtherapie nach der Diagnosestellung; – Sekundärtherapie zum Zeitpunkt des Auftretens von Lokalrezidiven oder Fernmetastasen; – Dauer bis zum Auftreten von Lokalrezidiven oder Fernmetastasen nach der primären Therapie; – bei Fernmetastasierung: Dauer bis zum Tod vom Zeitpunkt der Diagnosestellung an. Folgende Parameter, die zur Sicherung der Diagnose führten, wurden überprüft: – lichtmikroskopischer Befund; – elektronenmikroskopischer Nachweis von neurosekretorischen Granula; – mmunhistochemischer Nachweis von neuronspezifischer Enolase (NSE), niedermolekularem Zytokeratin (CK), Neurofilamentpolypeptiden (NF), epithelialem Membranantigen (EMA), Chromogranin A (CGA), Protein S-100 (S-100), Leukozyten-commonAntigen (LCA).

Makroskopische und mikroskopische Befunde Die Tumorlokalisation bei weiblichen und männlichen Patienten ist in Abb. 2 dargestellt. Geschlechtsspezifische Unterschiede imponieren im Bereich des Rumpfs und der unteren Extremitäten. In 407 Fällen war die Tumorgröße (Abb. 3) angegeben. Die Größe des Tumors schwankte zwischen 1 und 200 mm.

n 300

Altersstruktur (n = 836)

250 200 150 100 50 0 0 -19 20 - 29 30 - 39 40 - 49 50 - 59 60 - 69 70 - 79 80 - 89 90 - 99

Jahre

Abb. 1 Altersstruktur von 836 der Patienten

351 Tumorlokalisation (n = 832)

Therapie und Verlauf Frauen

Hals

Männer

Rumpf Obere Extremitäten Untere Extremitäten Kopfbereich 10

0

20

30

40

50

Abb. 2 Tumorlokalisation bei weiblichen und männlichen Patienten

n 250 200 150 100 50 0 1-19

20 - 29

30 - 39

40 - 49

50 - 59

> 59

Tumorgröße (mm)

Abb. 3 Tumorgröße

Diagnostik Als Methode zur Diagnosesicherung wurden genannt: – – – –

Histologie allein in 23,7%, Histologie und Immunchemie in 28,0%, Histologie und Elektronenmikroskopie in 23,9%, alle 3 Methoden in 24,4% der Fälle.

In 882 Präparaten fand sich eine typische Histologie ohne Epidermisbeteiligung, atypische histologische Befunde wurden 33mal beschrieben, davon in 16 Fällen die Koexistenz eines Plattenepithelkarzinoms. In 65,7% der Fälle wurde der intermediäre Typ beschrieben. In der Klassifikation nach Gould et al. [16] fand sich der trabekuläre Typ in 20,0% und der kleinzellige Typ in 12,3% der Präparate. In 99,6% der elektronenmikroskopisch untersuchten Präparate wurde neurosekretorische Granula nachgewiesen. Mit immunhistochemischen Methoden gelang der Nachweis von neuronspezifischer Enolase (NSE) in 90,0%, von Zytokeratin (CK) in 92,7%, von Neurofilamenten in 67,7%, von Chromogranin A (CGA) ebenfalls in 67,7% und von epithelialem Membranantigen (EMA) in 91,5% der Fälle. Leukozyten-common-Antigen (LCA) und Protein S-100 (S-100) waren in nur 4,4 bzw. 10,1% positiv.

Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung wurde bei 184 von 613 (30,0%) Patienten eine Lymphknotenmetastasierung beschrieben, bei 36 von 832 (4,4%) Patienten lag bereits eine Fernmetastasierung vor. Als Primärtherapie wurde bei 445 von 628 (70,9%) Patienten die alleinige Tumorexzision im Gesunden bevorzugt. Ausschließlich konservatives Vorgehen wurde in 1,2% der Fälle beschrieben. Bei 27,9% der Patienten fanden zusätzlich zum chirurgischen Vorgehen typischerweise Radiatio (34,0%), Chemotherapie (25,4%) und kombinierte Chemoradiotherapie (24,7%) Anwendung. Einige Patienten wurden mit alternativen Therapienansätzen weiterbehandelt. Bei alleiniger Exzision wurde eine Rezidivbildung in 60,3% und eine Fernmetastasierung in 31,1% der Fälle beobachtet. Eine konsekutive Radiatio verminderte die Rezidivhäufigkeit auf 52,9% und das Auftreten von Fernmetastasen auf 25,5%. Über alle beschriebenen Therapiekombinationen liegt die Rezidivrate bei 364 von 661 (55,0%) Fällen zum Zeitpunkt der Beschreibung, wobei das Rezidiv in 64,8% der Fälle innerhalb der ersten 6 Monate auftrat. Nach 9 Monaten erhöhte sich diese Rate auf 76,7% und nach 12 Monaten auf 87,3%. In lediglich 3,2% der Fälle wurde nach mehr als 24 Monaten ein Tumorrezidiv manifest. Eine zum Zeitpunkt der Erstdiagnostik noch nicht vorliegende Fernmetastasierung wurde innerhalb der ersten 6 Monate nach der Primärtherapie in 56,5%, nach 9 Monaten in 69,5% und nach 12 Monaten in 84,2% der Fälle nachgewiesen. Bei 127 Patienten mit Fernmetastasen war der Zeitraum zwischen Diagnosestellung und Tod angegeben. Danach waren 50,4% der Patienten bis zum 23. Monat nach Diagnosestellung verstorben. Diese Zahl erhöhte sich auf 69,3% nach weiteren 12 Monaten. Die 4-Jahres-Überlebensrate betrug 22,1%. Prognostische Faktoren 141 Patienten mit Beteiligung der regionalen Lymphknoten und 364 Patienten ohne Beteiligung der regionalen Lymphknoten wurden zu unterschiedlichen Zeitpunkten nachuntersucht. Von den Patienten mit Lymphknotenmetastasierung hatten 46,9 % Fernmetastasen gebildet (vs. 29,9%). Die Lymphknotenmetastasierungshäufigkeit betrug bei den männlichen Patienten 31,7% und bei den weiblichen Patienten 27,9%. Die Fernmetastasierungshäufigkeit betrug bei den männlichen Patienten 43,4% und bei den weiblichen Patienten 27,7%. Die Fernmetastasierungshäufigkeit der Patienten ohne Lymphknotenbeteiligung betrug bei den Männern 41,0% und bei den Frauen 22,4%. In der Gruppe der nachuntersuchten Patienten ohne Lymphknotenmetastasierung zum Zeitpunkt der Diagnosestellung hatten 10,4% von den 191 Patienten mit einem bis 1,9 cm großen Tumor Fernmetastasen gebildet und 19,1% von den 73 Patienten mit einem 2– 3,9 cm großen Tumor. Von den übrigen 43 Patienten mit einem mehr als

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3,9 cm durchmessenden Tumor hatten 41,8% Fernmetastasen gebildet.

Diskussion

Im Jahr 1875 beschrieb der Anatom Friedrich S. Merkel die später nach ihm benannten Zellen der menschlichen Epidermis, die er selbst „Tastzellen“ nannte, weil er sie aufgrund ihrer engen Beziehung zu Nervenfasern und ihrer Lokalisation als anatomisches Substrat des Tastsinns ansah [33]. Knapp ein Jahrhundert später, im Jahr 1972, wurden von Toker 5 außergewöhnliche Hauttumoren beschrieben, die er aufgrund ihrer Morphologie als „trabekuläres Karzinom der Haut“ bezeichnete und die zunächst als Hautmetastasen eines Karzinoms fehlgedeutet wurden. Die Tatsache, daß sich kein Primärtumor nachweisen ließ und der Verlauf sich relativ günstig gestaltete, ließ an der Richtigkeit der ursprünglichen Diagnose Zweifel aufkommen [55]. Toker nahm zunächst an, daß das trabekuläre Karzinom der Haut von den Schweißdrüsen ausgehe [55]. Ein Jahr später äußerten Winkelmann u. Breathnach die Vermutung, daß es Tumoren gebe, die von den Merkel-Zellen abstammten [59]. Tang u. Toker konnten 1978 in den Zellen des trabekulären Karzinoms membrangebundene sekretorische Granula, wie sie in den gesunden Merkel-Zellen vorkommen, elektronenmikroskopisch nachweisen und schlußfolgerten, daß es sich bei der Merkel-Zelle um die Ursprungszelle des trabekulären Karzinoms der Haut handeln könnte [54]. Außer dem elekronenmikroskopischen Nachweis der neurosekretorischen Granula stellte der histochemische Nachweis der neuronspezifischen Enolase (NSE) in den Tumorzellen (1982 durch Gloor et al. [13]) einen wichtigen Hinweis für die Abstammung des trabekulären Hautkarzinoms von der Merkel-Zelle und für den neuroendokrinen Charakter des Merkel-Zell-Tumors dar [13]. Die Bezeichnung „Merkel-Zell-Tumor“ wurde 1980 von De Wolf-Peeters et al. geprägt [8]. Der elektronenmikroskopische Nachweis von neurosekretorischen Granula im Zytoplasma der gesunden Merkel-Zelle bzw. in der Merkel-Zell-Tumor-Zelle und besonders der immunzytochemische Nachweis der neuronspezifischen Enolase, eines Markers der APUD-Zellen, in der Merkel-Zelle bzw. in der Merkel-Zell-Tumor-Zelle, führten zu der Hypothese, daß die Merkel-Zelle Bestandteil des von Pearse [40a] beschriebenen APUD-Zellen-Systems ist bzw. daß es sich beim Merkel-Zell-Tumor um ein Apudom handelt [13, 58]. Der neuroendokrine Charakter des Tumors konnte in der nachfolgenden Zeit durch weitere immunchemische Untersuchungen herausgearbeitet werden. Histogenese der Merkel-Zelle Aufgrund ultrastruktureller und histochemischer Eigenschaften wird die Merkel-Zelle von verschiedenen Auto-

ren dem APUD-Zell-System zugeordnet [17, 58], wofür, neben dem Nachweis der neurosekretorischen Granula und der NSE, der Nachweis von neuroendokrinen Substanzen wie Metenkephalin und VIP (vasoaktives intestinales Peptid) sprechen. Andere Autoren diskutieren, ob die Merkel-Zellen dem APUD-System angehören [58] oder ob es sich um sekundäre Sinneszellen handelt [18], z. B. um umgewandelte Keratinozyten mit neuroendokriner Differenzierung [18]. So ist nicht bewiesen, ob die Merkel-Zellen am Monoaminstoffwechsel beteiligt sind [20]; andererseits bleibt fraglich, ob alle gemeinsamen Eigenschaften der APUDZellen auch in ihrem gemeinsamen embryologischen Ursprung aus der Neuralleiste begründet sind [56]. Heute ist man der Ansicht, daß nicht alle Bestandteile des APUD-Systems einen gemeinsamen embryonalen Ursprung haben [37]. So sollen nur die entsprechenden Zellen der Nebenniere, die Kalzitonin-produzierenden C-Zellen der Schilddrüse und die Typ-I-Zellen des Glomus caroticum, aus der Neuralleiste abstammen [37], während für die Merkel-Zellen ein epidermaler Ursprung angenommen wird [16]. Dafür sprechen v. a. die Untersuchungen des Zytoskeletts durch Moll et al. [34]. Bei Untersuchungen embryonaler Haut aus verschiedenen zeitlichen Phasen, die mittels Zytokeratin-18-selektiven Antikörpern durchgeführt wurden – die Merkel-Zellen sind Zytokeratin-18positive Zellen –, wurde gezeigt, daß die Merkel-Zellen zwischen der 8. und 12. SSW intraepidermal aus den fetalen Basalzellen entstehen [34]. Inzwischen wird jedoch auch die histogenetische Abstammung des Merkel-Zell-Tumors von der Merkel-Zelle, die erstmalig von Tang u. Toker [54] postuliert wurde, kontrovers diskutiert und kann nicht als bewiesen gelten [11]. Als Hauptkriterien für die histogenetische Ableitung des Merkel-Zell-Karzinoms von der Merkel-Zelle gelten der elektronenmikroskopische Nachweis von neurosekretorischen Granula sowie auch der immunzytochemische Nachweis der neuronspezifischen Enolase in der Tumorzelle. Sie führten zur histogenetischen Zuordnung des MerkelZell-Tumors zu den sog. Apudomen [8, 56]. Gegen die Abstammung des Merkel-Zell-Tumors von den Merkel-Zellen sprechen folgende Tatsachen: – Während die Merkel-Zellen normalerweise in der Epidermis liegen, wird bei den Merkel-Zell-Tumor-Zellen bis auf wenige Fälle die Epidermis ausgespart; sie liegen im Corium. – Die neurosekretorischen Granula in den Zellen des Merkel-Zell-Karzinoms besitzen eine stärkere Größenvariabilität als die normalen Merkel-Zellen und sind in geringerer Menge vorhanden [27, 54]. – Es ist möglich, daß die Merkel-Zell-Karzinome nicht aus differenzierten Merkel-Zellen, sondern aus multipotenten Vorläuferzellen des Epithels entstehen, die sich zum endokrinen Typ ausdifferenziert haben [31]. Diskutiert werden außerdem die Abstammung der MerkelZell-Karzinome aus der Haarscheide [27] oder die Entstehung des Merkel-Zell-Tumors aus Merkel-Zellen, die aus der Epidermis in die Dermis wandern. Eine einwandfreie

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immunhistochemische Sicherung der Beziehung zwischen dem Merkel-Zell-Tumor und der Merkel-Zelle existiert nicht, denn da bisher keine typischen Neurotransmitter der Merkel-Zelle bekannt sind, ist auch der Einsatz spezifischer Markerantikörper nicht möglich [21]. Da über die Histogenese des Tumors keine Übereinstimmung herrscht, kann es auch keine Einigkeit bei seiner Bezeichnung geben. Die Bezeichnungen trabekuläres Karzinom der Haut [1], primäres neuroendokrines Karzinom der Haut [2], primäres kleinzelliges Karzinom der Haut [5], Merkel-Zell-Tumor [8], Merkel-Zell-Karzinom [9], neuroendokrines Merkel-Zell-Karzinom der Haut [13], maligner Merkel-Zell-Tumor [24], maligner neuroendokriner Tumor der Haut [28], Merkel-Zell-Neoplasma [42], endokrines Hautkarzinom [50], primäres Karzinom der Haut mit neuroendokriner Differenzierung [44] wurden synonym verwendet. Manche Autoren haben offensichtlich versucht, die Bezeichnung „Merkel-Zell-Karzinom“ zu vermeiden, solange seine Verwandtschaft mit der Merkel-Zelle nicht eindeutig nachgewiesen ist. Inzwischen hat man sich auf die Bezeichnung Merkel-Zell-Tumor oder Merkel-Zell-Karzinom geeinigt, obwohl keine sichere Abstammung des Tumors aus der Merkel-Zelle nachgewiesen wurde.

deutlich zu. Dies ist nicht verwunderlich, denn in diesem Lebensabschnitt überwiegt in der Bevölkerung statistisch das weibliche Geschlecht. In 16 Fällen kam es zum gemeinsamen Auftreten mit einem Plattenepithelkarzinom als Kollusionstumor [29, 53]. Wegen der offenbar positiven Korrelation von Merkel-Zell-Tumoren mit einem Plattenepithelkarzinom wird ein gemeinsamer karzinogener Faktor vermutet. Lokalisation Die häufigsten Tumorlokalisationen sind Kopf- und Halsbereich (50,8%), die unteren (19,9%) und die oberen Extremitäten (13,8%), seltener das Gesäß (7,3%). Das gehäufte Autreten des Tumors an sonnenexponierten Körperregionen wird auf die Wirkung von UV-Strahlung zurückgeführt [40]. Während es bezüglich der Tumorlokalisation im Bereich des Kopfs und der oberen Extremitäten keinen wesentlichen Unterschied zwischen männlichem und weiblichem Geschlecht gibt, sind beim weiblichen Geschlecht die unteren Extremitäten häufiger betroffen (24,3% vs. 16,0%), beim männlichen Geschlecht der Rumpf (18,6% vs. 11,2%).

Klinische Untersuchung und pathologische Diagnostik Pathologisch-anatomischer Befund Klinischer Befund Makroskopisch handelt es sich beim Merkel-Zell-Tumor um einen gut verschieblichen, rötlichen, bräunlichen oder rot-bräunlichen schmerzlosen Knoten mit scharfer Randbegrenzung und von derber Konsistenz, der aus einem exophytischen und einem endophytischen Anteil besteht. Der exophytische Anteil zeigt gelegentlich vereinzelte Teleangiektasien. Nur in Ausnahmefällen treten bei sehr ausgedehnten Tumoren oberflächliche Ulzerationen auf. Manchmal werden Satellitentumoren beobachtet [8, 23]. Es werden Tumoren mit einem Durchmesser zwischen 1 und 200 mm beschrieben. 40% der Tumoren sind bis 20 mm groß.

Makroskopisch zeigt sich auf der Schnittfläche ein knotig aufgebautes, teils rotes, teils grau- oder gelbweißes Gewebe ohne regelrechte Struktur. Lichtmikroskopisch wird in der Regel nur eine Verdachtsdiagnose gestellt werden (Abgrenzung gegen ein undifferenziertes Karzinom) [13]. Diagnostisch beweisend ist nach dem heutigen Stand die feingewebliche Untersuchung des Tumors mit elektronenoptischen und immunchemischen (immunhistochemischen und immunzytochemischen) Verfahren. In der vorliegenden Literatur wurde die Diagnose des Tumors in 23,6% der Fälle, besonders älteren Datums, hauptsächlich histologisch gestellt.

Disposition, Alter und Geschlecht

Lichtmikroskopie

Der Tumor kommt häufig bei Kaukasiern vor [15], wird aber auch bei Dunkelhäutigen [6], Japanern [38] und bei Jugendlichen mit einem kongenitalen Ektodermaldysplasiesyndrom beschrieben [36]. 90% der Patienten waren älter als 49 Jahre. Aus unserer Literaturzusammenstellung ermittelten wir ein mittleres Manifestationsalter von 68,3 Jahren, wobei die weiblichen Patienten insgesamt etwas älter und häufiger betroffen sind als die männlichen Patienten mit einem Geschlechtsquotienten Frauen : Männer = 1,2 : 1. Während bis zum 7. Dezennium das Auftreten des Tumors in beiden Geschlechtern gleich ist, nimmt nach Erreichen des 8. Dezenniums die Tumorhäufigkeit im weiblichen Geschlecht

Nach der histologischen Klassifizierung, die von Gould et al. [16] vorgeschlagen wurde, werden 3 histologische Typen des Merkel-Zell-Tumors unterschieden: der trabekuläre, der intermediäre und der kleinzellige Typ. Der trabekuläre oder klassische Zelltyp ist der am meisten differenzierte Typ und besteht aus untereinander verbundenen Trabekeln, die das Gewebe durchkreuzen. Es kommen Pseudorosetten oder pseudoglanduläre Formationen vor. Die meisten Merkel-Zell-Tumoren gehören dem intermediären Zelltyp an und bestehen aus großen soliden Zellnestern, aus mittelgroßen Zellen sowie aus peripher gelegenen Trabekeln.

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Die am seltensten vorkommende Form gehört dem kleinzelligen Typ an und besteht aus einer diffusen Infiltration von kleinen neoplastischen Zellen, manchmal gemischt mit mittelgroßen Zellpopulationen. Die eosinophilen, meist runden oder ovalen, manchmal auch spindeligen Zellen liegen in soliden Arealen oder kompakten Nestern dicht nebeneinander im Corium und infiltrieren stellenweise das subkutane Gewebe. Der Tumor bricht in Lymph- und Blutgefäße ein [41, 49]. Das Tumorgewebe ist mitosenreich. Die Zellkerne sind rundlich bis oval, beinhalten ein feingranuläres Chromatingerüst und enthalten mehrere kleine, oft exzentrisch gelegene Nukleolen. Die Kernmembran ist deutlich sichtbar. Die Epidermis ist in der Regel intakt und durch einen Saum aus tumorfreiem Bindegewebe abgegrenzt. Die intakte Epidermis liefert wahrscheinlich den Grund, weshalb Ulzerationen sehr spät auftreten. Nur in einzelnen Fällen wurden Plattenepithelmetaplasien [52] sowie eine Tumorinfiltration der Epidermis beschrieben. Elektronenmikroskopie Die elektronenmikroskopische Untersuchung des Tumors ist erforderlich, wenn nach Anwendung immunhistochemischer Methoden die Diagnose nicht eindeutig gestellt werden kann [29]. Aus der Literatur ergibt sich, daß in 47,5% der Fälle bei der Diagnosestellung eine elektronenmikroskopische Untersuchung des Tumors durchgeführt wurde. In 23,9% der Fälle, besonders älteren Datums, wurde die Diagnose hauptsächlich auf den elekronenmikroskopischen Befund gestützt. In den übrigen Fällen (23,6%) hat die elektronenmikroskopische Untersuchung die vorher immunchemisch erhobene Verdachtsdiagnose bestätigt. Diagnostisch bedeutsam ist der Nachweis von neurosekretorischen Granula in den Tumorzellen, die in unterschiedlicher Anzahl vorkommen. Die neurosekretorischen Granula sind vorwiegend am Rand des schmalen Zytoplasmas in der Zellperipherie lokalisiert und zeigen ein dichtes Zentrum und eine Grenzmembran. Zwischen diesen ist ein schmaler elektronendurchlässiger Hof vorhanden [30]. Die Granula zeigen eine größere Variabilität bezüglich ihrer Größe als in der normalen Merkel-Zelle [27, 54]. Ihr Durchmesser liegt zwischen 80 und 220 nm [27, 30]. Sie lassen sich nach einer Fixierung mit Formalin nicht gut erhalten, aber nach einer Fixierung mit Glutaraldehyd [19]. Eine weitere für den Merkel-Zell-Tumor typische Struktur stellen die Intermediärfilamente dar, die z. T. als kernnahes Bündel auftreten [13, 54]. Sie werden bei anderen neuroendokrinen Tumoren nur selten gefunden. Immunzytochemie Zur Klärung der Differentialdiagnose eignen sich immunzytochemische Methoden, mit deren Hilfe die neuroendokrinen und epithelialen Eigenschaften des Tumors nachgewiesen werden.

Im Merkel-Zell-Tumor läßt sich in den meisten Fällen das zytoplasmatische Enzym neuronspezifische Enolase (NSE) nachweisen. Unsere Durchsicht der Literatur ergab, daß NSE bei 411 Tumoren geprüft wurde und in 90,9% der Tumoren positiv war. Die NSE ist ein γ -Isoenzym der Enolase und katalisiert beim Glykolysestoffwechsel die Umwandlung von Phosphoglyzerat in Phosphoenolpyruvat. Sie gehört zur zellularen Struktur von Neuronen und neurosekretorischen Zellen und kommt nicht nur in der Haut vor, sondern auch im ZNS, im Bronchialsystem und im Magen-Darm-Trakt. So läßt sich die NSE in den Merkel-Zell-Tumoren, in Karzinoiden, Inselzelltumoren des Pankreas, beim medullären Schilddrüsenkarzinom, Phäochromozytom und u. a. auch in Melanomen und Neuroblastomen nachweisen, aber auch gelegentlich bei nichtneuroendokrinen Tumoren wie Mamma- und Ovarialkarzinom [47]. Beim malignen Melanom sowie auch beim Bronchialkarzinom kommt die NSE in 30–60% der Fälle vor [17]. Die Differentialdiagnostik zum Melanom gelingt derzeit mit Protein-S-100-Antikörpern: Während Melanomzellen Protein-S-100-positiv sind, zeigen die Merkel-ZellTumor-Zellen in nahezu allen Fällen eine negative ProteinS-100-Reaktion. Von den 187 Tumoren, die mit S-100-Antikörpern untersucht wurden, zeigten 89,9% der Tumoren eine eindeutige negative Reaktion. Ein malignes Lymphom, das eine klinische und histologische Ähnlichkeit mit dem Merkel-Zell-Tumor besitzen kann, läßt sich durch die positive Reaktion auf das Leukozyten-common-Antigen (LCA) einfach vom MerkelZell-Karzinom abgrenzen [4]. In unserer Literaturübersicht zeigten von den 137 untersuchten Tumoren 95,6% eine negative Reaktion auf das LCA. Wie in anderen neuroendokrinen Zellen und neuroendokrinen Tumoren läßt sich beim Merkel-Zell-Tumor immunzytochemisch Chromogranin A, ein Polypeptid, das 40–50% des gesamten löslichen Proteins der Granula ausmacht [47], nachweisen [4]. Chromogranin A (CGA) ist ebenfalls kein spezifischer Merkel-Zell-Tumor-Marker und kann im medullären Schilddrüsenkarzinom, im Mammakarzinom, im kleinzelligen Bronchialkarzinom sowie im lymphoretikulären Gewebe nachgewiesen werden [4, 47]. 67,7% von 109 mit CGA-Antikörpern untersuchten Tumoren zeigten eine positive Reaktion. Immunhistochemisch bedeutsam zur differentialdiagnostischen Abklärung ist der Nachweis der Zytoskelettproteine Neurofilamentprotein (NF) und Zytokeratin (CK). Das Neurofilamentprotein ist ein wichtiger Marker neuronaler Tumoren des zentralen und peripheren Nervensystems und läßt sich im Merkel-Zell-Tumor, im Phäochromozytom, Paragangliom, glioneuralen Hamartomen, Ganglioneuronen, Gangliogliomen, Ganglioneuroblastomen und Medulloblastomen nachweisen [47]. Die Expression von Zytokeratin ist eine Eigenschaft von mehreren Hauttumoren und Hautmetastasen wie des Basalioms, des Plattenepithelkarzinoms der Haut, des extramammalen Morbus Paget, des kleinzelligen Bronchialkarzinoms und des Schweißdrüsenkarzinoms [35]. Die Expression von Zytokeratin des Drüsenepitheltyps [3] ist

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wahrscheinlich eine konstante Eigenschaft der MerkelZell-Tumoren und wird außerdem bei den kleinzelligen Bronchialkarzinomen und dem extramammalen Morbus Paget beobachtet [35]. Sehr charakteristisch für Merkel-Zell-Tumoren ist die Koexpression von niedermolekularen Zytokeratinen und Neurofilamenten, wobei die Intermediärfilamente nicht in Fibrillen, sondern in globulären Aggregaten angeordnet sind [21, 35]. So lassen sich die Merkel-Zell-Tumoren differentialdiagnostisch von Hautmetastasen eines Karzinoids, eines kleinzelligen Bronchialkarzinoms, eines undifferenzierten Karzinoms, eines Lymphoms oder von einem Melanom abgrenzen [4]. Diese Koexpression wird jedoch nicht in allen Merkel-Zell-Tumoren gefunden [4]. Der Literatur entnahmen wir, daß Zytokeratin in 92,7% der Fälle und das Neurofilament in 67,7% der Fälle nachgewiesen werden konnten. Eine Koexpression von CK und NF bestand bei 66,6% von 213 überprüften Tumoren. Der Nachweis einer Koexpression von niedermolekularen Zytokeratinen und Neurofilamenten stellt eine wichtige differentialdiagnostische Möglichkeit dar, den Merkel-Zell-Tumor immunhistochemisch von anderen Hautmalignomen und Hautmetastasen abzugrenzen. Wenn eine gleichzeitige Expression von CK und NF nicht nachgewiesen wird, ist die Untersuchung von NSE, CK und EMA erforderlich, also der Einsatz immunzytochemischer Verfahren von hoher Sensitivität. Zum Ausschluß eines malignen Lymphoms oder eines malignen Melanoms ist die Untersuchung von Protein S-100 bzw. LCA wichtig. Differentialdiagnose (Licht- und Elektronenmikroskopie, Immunzytochemie) Für die Differentialdiagnose kommen insbesondere andere gering differenzierte, maligne Hauttumoren in Betracht, deren Abgrenzung jedoch oft nicht einfach ist: Wegen des gleichförmigen Zellbilds und der zahlreichen Mitosen kommt zunächst ein malignes Lymphom der Haut in Betracht, am ehesten ein lymphoblastisches Lymphom [8, 13, 27]. Deshalb sind die von Tang u. Toker beschriebenen Fälle anfangs als Lymphome interpretiert worden [54]. Beim malignen Lymphom läßt sich jedoch die Blastennatur durch Kern- und zytoplasmatische Merkmale bereits lichtmikroskopisch erkennen [27]. Immunhistochemisch lassen sich Immunglobuline nachweisen [13]. Diagnostisch wichtig ist der Nachweis einer positiven Reaktion auf das Leukozyten-common-Antigen [4]. Elektronenmikroskopisch fehlen neurosekretorische Granula und eine Basallamina [13, 27]. Eine weitere Differentialdiagnose stellt das maligne Melanom dar [13, 25]. Hier finden sich atypische Melanozyten mit großen hyperchromatischen Kernen und prominenten Nukleolen. Dabei lassen sich mit Spezialfärbungen Pigmente nachweisen. Bei der immunhistochemischen Untersuchung ist die neuronspezifische Enolase zwar gelegentlich nachweisbar, allerdings ist im Gegensatz zum Merkel-Zell-Tumor das Protein S-100 fast immer positiv [4]. Zytokeratin ist nicht nachweisbar, und es wird Vimen-

tin exprimiert [35]. Elektronenmikroskopisch lassen sich Prämelanosomen und Melanosomen erkennen, während neurosekretorische Granula fehlen [8, 25]. Beim Schweißdrüsenkarzinom, das ebenfalls differentialdiagnostisch in Betracht gezogen werden muß [45], sind die Zellen groß und haben ovale Kerne mit feinkörnigem Chromatingerüst und kleinen Nukleolen. Das Zytoplasma ist breit und färbt sich blaß-eosinophil an. Die neuronspezifische Enolase läßt sich nicht nachweisen. Beim extraskeletalen Ewing-Sarkom finden sich kleine Zellen mit chromatindichten, runden Kernen, die von einem schmalen Zytoplasma umgeben sind. Immunhistochemisch läßt sich eine Expression vom drüsenepitheltypischem Zytokeratin 18 (CK18) nachweisen [35]. Zur differentialdiagnostischen Abgrenzung vom Merkel-ZellKarzinom dienen der Nachweis von intrazellularem Glykogen und die fehlende Koexpression von Zytokeratin und Neurofilamenten. Bei der Histiozytosis X [27] finden sich bei der immunhistochemischen Untersuchung ein positives Protein S-100 [47] und bei der elektronenmikroskopischen Untersuchung typische Langhans-Zell-Granula [25]. Bei allen bisher aufgeführten Tumoren stellt das Fehlen der neurosekretorischen Granula das wichtigste differentialdiagnostische Merkmal bezüglich ihrer Abgrenzung vom Merkel-Zell-Tumor dar. Beim Nachweis von neurosekretorischen Granula muß differentialdiagnostisch an erster Stelle an eine Hautmetastasierung eines kleinzelligen Bronchialkarzinoms gedacht werden [11], ferner an eine Fernmetastasierung eines Inselzellkarzinoms des Pankreas [25, 27] und an die Hautmetastasierung eines anderen neuroendokrinen Tumors, z. B. eines Karzinoids [25, 27, 30] oder eines Neuroblastoms [27, 30]. Beim kleinzelligen Bronchialkarzinom sind die Zellen kleiner, in der Regel 7–9 Å, die Zellkerne homogener und hyperchromatischer als beim Merkel-Zell-Karzinom [25]. Das Zytoplasma ist gut strukturiert [13], und es zeigen sich häufig typisch konfigurierte Nekrosen [27]. Immunhistochemisch sind beim kleinzelligen Bronchialkarzinom nur Zytokeratinfilamente nachweisbar und keine Neurofilamente. Die Expression von Zytokeratin des Drüsenepitheltyps ist eine konstante Eigenschaft des kleinzelligen Bronchialkarzinoms [35]. Die Unterscheidung vom kleinzelligen Bronchialkarzinom kann wegen seiner neuroendokrinen Eigenschaften auch elektronenmikroskopisch schwierig sein. Die bei ihm nachweisbaren neurosekretorischen Granula sind jedoch in geringer Anzahl vorhanden [27, 30]. Bei der Hautmetastase eines endokrinen Tumors, z. B. eines Karzinoids oder eines Inselzellkarzinoms des Pankreas, zeigen die dort vorhandenen Granula eine charakteristische Morphologie, so daß sie sich von den in den Merkel-Zell-Tumor-Zellen vorhandenen Granula leicht unterscheiden lassen [25]. Die Hautmetastasen des beim Erwachsenen seltenen Neuroblastoms lassen sich kaum von Merkel-Zell-Tumoren unterscheiden. Bei der lichtmikroskopischen Untersuchung zeigen die Zellen des Neuroblastoms typische neu-

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ritenartige Zellfortsätze und eine gelegentlich vorkommende Rosettenbildung als erste Hinweise für die Art des Tumors. Die neurosekretorischen Granula sind nicht im Zelleib, sondern in den dort vorhandenen Neuriten lokalisiert [27]. Während die oben geschilderten malignen Tumoren und besonders die Hautmetastase eines kleinzelligen Bronchialkarzinoms sowie auch eines malignen Lymphoms bei der engeren Differentialdiagnostik in Erwägung gezogen werden müssen, werden in der weiteren Differentialdiagnostik v. a. das Angiom, das Basaliom und das primäre Hautlymphom angeführt. Therapie des Merkel-Zell-Tumors Die Therapie der Wahl bei Tumoren ohne Metastasierung in die regionalen Lymphknoten und ohne Fernmetastasierung ist die Exzision im Gesunden. 80,8% der beschriebenen Patienten wurden auf diese Weise behandelt. Raaf et al. [43] wiesen darauf hin, daß die operative Entfernung des Merkel-Zell-Tumors genauso radikal sein muß wie die eines Melanoms. Eine weiträumige Tumorexzision im Kopf-Hals-Bereich kann daher auch plastische Rekonstruktionen notwendig machen. Die häufigste Kombinationsbehandlung bei der primären Therapie des Tumors ist die Behandlung mit Tumorexzision und Bestrahlung. 14,2% der Patienten ohne regionale Lymphknotenmetastasierung und ohne Fernmetastasierung wurden konsekutiv bestrahlt. Die Dosisangaben der postoperativen Bestrahlung schwanken zwischen 40 und 80 Gy [39]. Ein allgemeingültiges Bestrahlungskonzept fehlt. Manche Autoren plädieren für eine postoperative Bestrahlung auch nach vollständiger operativer Entfernung in voller Tumordosis [7, 50], während andere Autoren eine postoperative Bestrahlung in voller Tumordosis bei nicht sicher im Gesunden operierten Tumoren und in einer niedrigeren Dosis bei sicher im Gesunden operierten Tumoren empfehlen. Eine postoperative Bestrahlung soll besonders bei solchen Tumoren erforderlich sein, deren Entfernung z. B. aufgrund ihrer Größe oder Lokalisation nicht mit dem für maligne Tumoren üblichen Sicherheitsabstand erfolgt ist oder deren histologische Untersuchung eine Infiltration der Blut- und Lymphgefäße ergeben hat [14, 23, 39, 43]. Das Bestrahlungsfeld sollte die primäre Tumorlokalisation und die drainierenden Lymphknoten einschließen [14]. In der vorliegenden Arbeit wurde ein Vergleich zwischen einer Therapie mit Tumorexzision und einer Therapie mit Tumorexzision und konsekutiver Bestrahlung durchgeführt. Daraus ergibt sich, daß die postoperative Bestrahlung die Prognose tendenziell verbessern kann, da sie zu einer Begrenzung der lokalen Rezidive auf 52,9% gegenüber 60,3% und der Fernmetastasen auf 25,5% gegenüber 31,1% führt. Cotler et al. [7] diskutierten daher auch den präoperativen Einsatz einer Radiatio. Eine prophylaktische Lymphknotenexstirpation wurde selten durchgeführt. Viele Autoren empfehlen, zuminde-

stens bei verdächtigen Lymphknoten, die Ausräumung der Lymphabflußregion [30, 32, 42, 43]. Goepfert et al. [14] propagierten sogar die bilaterale Lymphknotenentfernung für alle Tumoren, die im Kopf- oder Halsbereich lokalisiert sind. Diese Behandlungsmethode wird jedoch kontrovers diskutiert. Manche Autoren empfehlen eine prophylaktische Lymphknotenexstirpation bei Patienten mit ungünstigen prognostischen Faktoren, wie Tumorgröße mehr als 2 cm, mehr als 10 Mitosen/Lichtfeld, Infiltration der Lymphgefäße oder mikrozellularem histologischem Bild [14, 23]. Bei der geringen Zahl der bisher veröffentlichten Fälle einer prophylaktischen Lymphknotendissektion kann die vorliegende Arbeit keine sicheren Angaben über die Wertigkeit dieses Vorgehens machen. Die geringe Anzahl der bisher veröffentlichten Fälle mit einer prophylaktischen Lymphadenektomie sowie der Verzicht auf eine Lymphadenektomie bei klinisch positivem Befund in 43,3% der Fälle lassen sich mit einem hohen Patientenalter erklären. Während die Bedeutung der Chemotherapie als Adjuvans unklar ist, kommt sie vorwiegend bei Patienten mit Fernmetastasen zum Einsatz, meist in Form einer Polychemotherapie. Ein verbindliches Chemotherapiekonzept liegt noch nicht vor. Die erfolgreichste Chemotherapie scheint diejenige zu sein, die auch bei kleinzelligen Bronchialkarzinomen durchgeführt wird. Dies wird damit begründet, daß sowohl der Merkel-Zell-Tumor als auch das kleinzellige Bronchialkarzinom neuroendokrine Eigenschaften besitzen. Zum Einsatz kommen u. a. Cisplatin/ Adriamyzin, Adriamyzin/Cyclophosphamid/Imidazol/ Karboxamid, Steptozocin/5-Fluorourazil. Unter chemotherapeutischer Behandlung konnten vorübergehende Remissionen zwischen 3,5 und 12 Monaten erreicht werden [12]. Allerdings berichteten Feun et al. [10] über 1 Remission von mehr als 4 und über 1 von mehr als 10 Jahren. Nach einer Kombinationsbehandlung mit operativer, Strahlen- und Polychemotherapie trat eine Vollremission auf [22]. Auch eine Kombinationsbehandlung mit chirurgischer Intervention sowie Radiatio und Chemotherapie bei Patienten mit Fernmetastasen wird empfohlen [48, 60]. Nachsorge Wichtig ist die regelmäßige Kontrolle der Patienten nach einer durchgeführten Primärbehandlung [21]. Diese Kontrolle sollte im 1. Halbjahr monatlich und in der darauffolgenden Zeit bis zu 2 Jahren in vierteljährlichen Abständen stattfinden [32]. Die Auswertung der Literatur ergab, daß bei 56,5% der Patienten, bei denen es zu einer Fernmetastasierung kam, diese sich in den ersten 6 Monaten nach der Therapie manifestierte, bei 9,5% der Patienten trat sie erst nach 2 Jahren auf. Ein Rezidiv bildete sich bei 64,8% der Patienten innerhalb der ersten 6 Monate und bei 3,2% erst nach 2 Jahren. Somit ergibt sich die Notwendigkeit, daß die onkologische Nachsorge auch über die 2-Jahres-Grenze hinaus fortgesetzt werden muß.

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Bei der onkologischen Nachsorgeuntersuchung sollten durch eine gründliche physikalische Untersuchung einschließlich Lymphknotenpalpation und Inspektion der gesamten Haut eine regionäre oder Fernmetastasierung ausgeschlossen werden. Prognose des Merkel-Zell-Tumors Das Merkel-Zell-Karzinom ist ein maligner Tumor mit einer hohen Inzidenz für Lokalrezidive sowie Regionalund Fernmetastasen. Zur Zeit der Diagnosestellung bestand bei 30% der Patienten eine Metastasierung in die regionalen Lymphknoten und bei 4,4% der Patienten eine lymphogene oder hämatogene Fernmetastasierung. Ein Lokalrezidiv oder eine Metastasierung der regionalen Lymphknoten nach durchgeführter Therapie sind bei 55% der Patienten eingetreten, eine Fernmetastasierung bei 33,4% der Patienten. Die mittlere Rezidivzeit betrug 7,6 und die mittlere Fernmetastasierungszeit 14,3 Monate. Die Merkel-Zell-Tumoren bilden Metastasen in Leber, Knochen, Gehirn und Lungen, aber auch in anderen Organen [12, 14, 21, 43]. 50,3% der Patienten mit Fernmetastasen sind in den ersten 23 Monaten nach der Diagnose eines Merkel-Zell-Tumors verstorben, während 17,7% länger als 47 Monate gelebt haben. Ungünstige prognostische Indikatoren stellen das Geschlecht des Patienten, die Tumorgröße und die Metastasierung in die regionalen Lymphknoten zum Zeitpunkt der Diagnosestellung dar: Bei männlichen Patienten, Tumoren mit einem Durchmesser größer als 2 cm und einer Metastasierung in die regionalen Lymphknoten erhöhen sich das Risiko der Fernmetastasierung und damit der infausten Prognose.

Literatur 1. Abaci IF, Zak FG (1979) Multicentric amyloid containing cutaneous trabecular carcinoma. Case report with ultrastructural study. J Cutan Pathol 6:292–303 2. Al-Kaisi NK (1991) Fine-needle aspiration cytology of a metastatic Merkel-cell carcinoma. Diagn Cytopathol 7:184–188 3. Arnulf C, Ettore F, Barety M, Abbes M, Duplay H (1983) Les apudomes cutanes. A propros d’un cas et revue de la literature. Sem Op Paris 59:1453–1457 4. Battifora A, Silva EG (1986) The use of antikeratin in the immunohistochemical distinction between neuroendocrine (Merkel Cell) carcinoma of the skin, lymphoma, and oat cell carcinoma. Cancer 58:1040–1046 5. Cachaza JA, Del Moral RG, Cavallero JL, Ruiz MC, Morales TC (1986) Primary small cell carcinoma of the skin. Histogenetical study. Acta Pathol Jpn 36:905–912 6. Chao CC, Park JM, Rhee H, Greager J (1990) Case report. Merkel cell tumor of the back. Detected during pregnancy. Plast Reconstr Surg 86:347–351 7. Cotler AM, Gates JO, Gibbs FA (1986) Merkel cell carcinoma: combined surgery and radiation therapy. Am Surg 52:159–164 8. De Wolf-Peeters C, Marien K, Mebis J, Desmet V (1980) A cutaneous APUDoma or Merkel cell tumor? A morphologically recognizable tumor with a biological and histological malignant aspect in contrast with its clinical behavior. Cancer 46:1810– 1816

9. Deinlein E, Gassenmaier A, Haneke E, Grassl-Pietrusky (1985) Clonal heterogeneity in a case of Merkel cell carcinoma demonstrated by flow cytometrie. Dermatology 170:1–5 10. Feun L, Savarraj N, Legha SS, Silva EG, Benjamin RS, Burgess M (1988) Chemotherapy for metastatic Merkel cell carcinoma. Cancer 62:683–685 11. Frigerio B, Capella C, Eusebi V, Tenti P, Azzopardis JG (1983) Merkel cell carcinoma of the skin: the structure and origin of normal Merkel cells. Histopathology 7:229–249 12. George TK, Sant‘Agnese AD, Bennet JM (1985) Chemotherapy for metastatic Merkel cell carcinoma. Cancer 56:1034–1038 13. Gloor F, Heitz PU, Hofmann E, Hoefler H, Maurer R (1982) Das neuroendokrine Merkelzellkarzinom der Haut. Schweiz Med Wochenschr 112:141–148 14. Goepfert H, Remmler D, Silva E, Wheeler B (1984) Merkel cell carcinoma (endocrine carcinoma of the skin) of the head and neck. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 110:107–712 15. Gould VE, Dardi LE, Memoli VA, Johannessen JV (1980) Neuroendocrine carcinomas of the skin. Light microscopic, ultrastructural and immunhistochemical analysis. Ultrastruct Pathol 1:499–509 16. Gould VE, Moll R, Moll I, Lee I, Franke WW (1985) Biology of disease: neuroendocrine (Merkel) cells of the skin: hyperplasies, dysplasias, and neoplasms. Lab Invest 52:334–353 17. Gu J, Polak JM, Van Noorden S, Pearse AGE, Marangos PJ, Azzopardi JG (1983) Immunostaining of neuron-specific enolase as a diagnostic tool for Merkel cell tumors. Cancer 52: 1039–1043 18. Halata Z (1977) Die Merkelsche Zelle in der Dermis der behaarten menschlichen Haut. Wiener Symposium: Struktur und Pathologie des Hautnervensystems. Wissenschaftliche Gesellschaft Wien XIX:1–9 19. Haneke E (1985) Electron microscopy of Merkel cell carcinoma from formalin-fixed tissue. J Am Acad Dermatol 12: 487–492 20. Hartschu W, Grube D (1979) The Merkel cell – member of the APUD cell system? Fluorescence and electron microscopic contribution to the neurotransmitter function of the Merkel cell granules. Arch Dermatol Res 265:115–122 21. Hellner D, Meyer-Pannwitt U, Rose R, Gundlach K, Schreiber HW (1988) Klinik und Therapie des Merkelzelltumors. Bericht über 4 eigene Fälle sowie Literaturübersicht. Langenbecks Arch Chir 373:173–181 22. Hennig C, Bahr R (1972) Der Merkelzelltumor, ein seltenes Carcinom der Haut. Chirurg 57:761–763 23. Hitchock CL, Bland KI, Laney III RG, Franzini D, Harris B, Copeland III EM (1988) Neuroendocrine (Merkel cell) carcinoma of the skin. Its natural history, diagnosis, and treatment. Ann Surg 207:201–207 24. Hou-Jensen K, Henschel A, Johansen HF (1983) Malign Merkel-celltumor. En nylig erkendt primaer, malign hudtumor. Ugeskr Laeger 143:3528–3533 25. Hübner G, Remberger K, Pielsticker K (1983) Neuroendokrines Karzinom (Merkelzelltumor) der Haut. Pathologe 4:212–218 26. Iwafuchi M, Watanawe H, Ishihara N, Takahashi Y, Yoshimura M (1986) A neuroendocrine (Merkel) cell carcinoma with coexisting intraepidermal squamous cell carcinoma of the skin. Acta Pathol Jpn 36:1099–1108 27. Katenkamp D, Wützig V (1984) Das neuroendokrine Karzinom der Haut. Morphologie und Differentialdiagnose anhand zweier eigener Beobachtungen. Zentralbl Pathol 129:383–392 28. Kirkham N, Colf MD (1983) Merkel cell carcinoma: a malignant neuroendocrine tumour of the eyelid. Br J Ophthalmol 67: 600–603 29. Leff EL, Brooks JSJ, Trojanowski JQ (1985) Expression of neurofilaments and neuron-specific enolase in small cell tumors of skin using immunhistochemistry. Cancer 56:625–631 30. Lentrodt J, Plewig G, Hellner D, Gundlach K (1989) Zur Klinik, Morphologie und Therapie des Merkelzelltumors. Fortschr Kiefer Gesichtschir 33:46–48 31. Mahrle G, Orfanos CE (1974) Merkel cells as human cutaneous neuroreceptor cells. Arch Dermatol Forsch 251:19–26

358 32. Meland NB, Jackson IT (1985) Merkel cell tumor: diagnosis, prognosis and management. Plast Reconstr Surg 77:632–638 33. Merkel F (1875) Tastzellen und Tastkörperchen bei den Hausthieren und beim Menschen. Arch Mikr Anat 11:636–652 34. Moll I, Moll R, Franke WW (1986) Formation of epidermal and dermal Merkel cells during human fetal skin development. J Invest Dermatol 87:779–787 35. Moll R, Moll I, Franke WW (1986) Intermediärfilamente als Kriterium bei der Diagnostik von Hauttumoren. Pathologe 7: 164–174 36. Moya CE, Guarda LA, Dyer GA, Silva EG, Shah S (1982) Neuroendocrine carcinoma of the skin in a young adult. Am J Clin Pathol 78:783–785 37. Müller M, Niederle N (1990) Gastrointestinale hormonaktive Tumoren. Pathophysiologie und Klinik. Med Klin 10:598–601 38. Nakashima N, Goto K, Takeuchi J, Maeda H (1983) Case report of neuroendocrine carcinoma of the skin, histochemical and electron microscopic study. Virchows Arch 401:261–273 39. Pacella J, Ashby M, Ainslie J, Minty C (1988) The role of radiotherapy in the management of primary cutaneous neuroendocrine tumors (Merkel cell or trabecular carcinoma): experience at the Peter Maccallum cancer institute (Melbourne, Australia). Int J Radiat Oncol Biol Phys 14:1077–1084 40. Pajor L, Balezs M, Balogh J, Brittig F, Joos L, Linse R, Scolz M, Suba Z, Toth P (1986) Ultrastructural, lectin, histochemical and immunhistological observations on Merkel cell tumors. Pathol Res Pract 181:45–49 41. Pilotti S, Rilke F, Lombardi L (1982) Neuroendocrine (Merkel cell) carcinoma of the skin. Am J Surg Pathol 6:243–254 42. Pollack SV, Goslen JB (1982) Small-cell neuroepithelial tumor of skin: a Merkel cell neoplasm? J Dermatol Surg Oncol 8: 116–122 43. Raaf JH, Urmacher C, Knapper WK, Shiu MH, Cheng EWK (1986) Trabecular (Merkel cell) carcinoma of the skin. Treatment of primary, recurrent, and metastatic disease. Cancer 57: 178–182 44. Rosai J (1982) On the nature and nomenclature of a primary small carcinoma of the skin exhibiting endocrine (?Merkel cell) differentiation. Am J Dermatopathol 4:501 45. Rywlin AM (1982) Malignant Merkel-cell tumor is a more accurate description than trabecular carcinoma. Am J Dermatopathol 4:513–515

46. Schenk P, Konrad K Merkel cell carcinoma of the head and neck associated with Bowen’s disease. Eur Arch Otorhinolaryngol 248:436 47. Schwechheimer K (1986) Nervale Tumormarker. Verh Dtsch Ges Pathol 70:82–103 48. Sharma D, Flora G, Grundberg SM (1991) Chemotherapy of metastatic Merkel cell carcinoma: case report and review of the literatur. Am J Clin Oncol 14:166–169 49. Sibley RK, Dehner LP, Rosai J (1985) Primary neuroendocrine (Merkel cell?) carcinoma of the skin: a clinicopathologic and ultrastructural study of 43 cases. Am J Surg Pathol 9:95–108 50. Silva EG, Ordonez NG, Lechago J (1984) Immunhistochemical studies in endocrine carcinoma of the skin. Am J Pathol 81: 558–562 51. Sun CCJ, Toker C, Potok LW (1983) Sweat gland tumor with glandular and spindle cell features. Arch Dermatol 119:330–333 52. Szadowska S, Wozniak L, Lasota JL Giryn I, Mirecka B, Wolka H (1989) Neuroendocrine (Merkel cell) carcinoma of the skin: a clinico-morphological study of 13 cases. Histopathology 15:483–493 53. Tang CK, Nedwich A, Toker C, Zaman ANF (1982) Unusual cutanes with features of small cell (oat cell-like) and squamus cell carcinomas. Am J Dermatopathol 4:537–548 54. Tang C-K, Toker C (1978) Trabecular carcinoma of the skin. An ultrastructural study. Cancer 42:2311–2321 55. Toker C (1972) Trabecular carcinoma of the skin. Arch Dermatol 105:107–110 56. Warner TFCS, Uno H, Hafez GR, Burgess J, Bolles C, Lloyd VR, Oka M (1983) Merkel cells and Merkel cell tumors. Ultrastructure, immunocytochemistry and review of the literature. Cancer 52:238- 245 57. Wick MR, Goellner JR, Scheithauer BW, Thomas III JR, Sanchez NP, Schroeter AL (1983) Primary neuroendocrine carcinomas of the skin (Merkel cell tumors). A clinical, histologic, and ultrastructural study of thirteen cases. Am J Clin Pathol 79:6–13 58. Winkelmann RK (1977) The Merkel cell system and comparison between it and the neurosecretory or APUD cell system. J Invest Dermatol 69:41–46 59. Winkelmann RK, Breathnach AS (1973) The Merkel cell. J Invest Dermatol 60:2–15 60. Wynne CJ, Kearsley JH (1988) Merkel cell tumor. A chemosensitive skin cancer. Cancer 62:28–31