Mathematische Modellierung von Tumor-Angiogenese Handout zum Seminarvortrag

Westf¨ alische Wilhelms-Universit¨at M¨ unster Institut f¨ ur Numerische und Angewandte Mathematik Biomedizinische Modellierung und Modellreduktion

Vortrag:

Sophie Schrader Betreuung:

Prof. Dr. Mario Ohlberger Prof. Dr. Christian Engwer Dipl. Math. Markus Knappitsch M¨ unster, Juni 2013

Inhaltsverzeichnis 1 Einleitung

3

2 Mathematisches Modell 2.1 TAF-Konzentration . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.2 Endothelzell-Dichte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.3 Normalisiertes Modell . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

4 4 5 7

3 Numerische Simulation 3.1 Vollst¨ andiges Modell . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.2 Vereinfachtes Modell . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

8 8 9

4 Mathematische Analyse

11

5 Zusammenfassung

16

1

Abbildungsverzeichnis 1.1 3.1 3.2 3.3 3.4 4.1

Schematische Darstellung der Tumor-Angiogenese . . . . . . . 3 Profil der Endothelzell-Dichte zu unterschiedlichen Zeitpunkten 8 Profil der TAF-Konzentration zu unterschiedlichen Zeitpunkten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 Profil der Endothelzell-Dichte zu unterschiedlichen Zeitpunkten im vereinfachten Model . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 Profil der Endothelzelldichte bei t ≈ 1 im vereinfachten Modell 11 Phasenraumportrait von traveling wave“ - L¨osungen . . . . . 15 ”

2

1

Einleitung

Die Entstehung eines Prim¨ artumors beginnt mit der Mutation ein oder mehrerer Zellen, die in der Regel anomales Zellwachstum aufweisen und dadurch zu Clustern von Tumorzellen werden k¨onnen. Ein derartiger solider Tumor w¨achst nicht kontinuierlich, sondern durchl¨auft zwei unterschiedliche Wachstumsphasen: die avaskul¨ are und die vaskul¨are. In der avaskul¨aren Phase ist der Tumor zun¨ achst ¨ ortlich begrenzt auf einen Radius von 1 bis 2 mm, da Diffusion der einzige Mechanismus ist, der den Tumor mit N¨ahrstoffen versorgt und Abfallstoffe abtransportiert. Um das vaskul¨are Stadium zu erreichen, in dem der Tumor die F¨ahigkeit erlangt, in umliegendes Gewebe einzudringen und Metastasen zu bilden, muss eine Versorgung mit Blutgef¨aßen sichergestellt werden. Die Neubildung von Blutgef¨aßen, auch Angiogenese

Abbildung 1.1: Schematische Darstellung der Tumor-Angiogenese genannt, wird dabei initialisiert durch die Absonderung einer diffusionsf¨ahigen chemischen Substanz, dem Tumor-Angiogenese-Faktor (TAF). Dieser wirkt sich insbesondere auf Endothelzellen aus, die die innerste Wandschicht von Blutgef¨ aßen bilden und in normalem Gewebe sehr dicht angeordnet sind. Die Reaktion der Endothelzellen der benachbarten Blutgef¨aße auf das TAF kann in drei Schritte unterteilt werden, die in einer bestimmten Reihenfolge ablaufen. Zun¨ achst erfolgt eine Degradierung der Basalmembran, welche die Endothelzellschicht vom Bindegewebe abgrenzt. Im zweiten Schritt bewegen sich die Endothelzellen durch die extrazellul¨are Matrix entlang des TAF-Konzentrationsgradienten. Dabei entstehen kleine Kapillarsprosse durch die Ansammlung von Endothelzellen, die immer l¨anger werden. Im dritten Schritt l¨ asst sich eine Vermehrung der Endothelzellen durch Zellteilung und Zellwachstum beobachten. Diese sogenannte Proliferation tritt erst ab einer gewissen Sprossgr¨oße auf und findet insbesondere kurz hinter den vorderen Sprossenden statt. Dabei ist zu beachten, dass die Prozesse der Zellmigration und -proliferation v¨ollig unabh¨angig voneinander sind, da unterschiedliche Stimuli f¨ ur beide Phasen n¨otig sind. Mit der Zeit entwickeln 3

sich Hohlr¨ aume in den Endothelzell-F¨aden und einzelne Sprosse verbinden sich untereinander, sodass ein Netzwerk von Kapillargef¨aßen entsteht. Dieser Prozess f¨ uhrt dazu, dass der Tumor schließlich an die Blutzirkulation angeschlossen wird und dadurch mit Sauerstoff und N¨ahrstoffen versorgt wird. Im Folgenden wird, aufbauend auf einer Arbeit von Chaplain et al. [1], ein mathematisches Modell, das die Reaktion der Endothelzellen auf den TAF-Stimulus beschreibt, vorgestellt und analysiert. Dabei wird zun¨achst ein Gleichungssystem hergeleitet, das zum einen die TAF-Konzentration und zum anderen die Endothelzelldichte beschreibt. Anschließend werden die Ergebnisse der numerischen Simulation vorgestellt, sowohl f¨ ur das urspr¨ ungliche Modell als auch f¨ ur ein vereinfachtes. Dieses vereinfachte Modell wird dann n¨ aher mathematisch analysiert, um R¨ uckschl¨ usse auf das Ursprungsmodell zu ziehen.

2

Mathematisches Modell

Im Folgenden wir ein System von Gleichungen hergeleitet, das zum einen die TAF-Konzentration c(x, t) im Gewebe und zum anderen die Dichte der Endothelzellen n(x, t) beschreibt.

2.1

TAF-Konzentration

Die TAF-Konzentration wird einerseits von der Diffusion der Chemikalie und von einer nat¨ urlichen Zerfallsrate beeinflusst. Dar¨ uber hinaus scheinen die Endothelzellen zu einem Abbau des TAF zu f¨ uhren. Nach der Migration der Endothelzellen in Richtung des Tumors l¨asst sich die Zellproliferation u ¨berwiegend an den Sprossspitzen beobachten, was zu der Hypothese f¨ uhrt, dass die Endothelzellen das TAF aufnehmen. Aufgrund von Erhaltungsprinzipien ergibt sich folgende schematische Form der Gleichung: Zunahme der V erlust durch = Dif f usion − − Zerf all. T AF − Konzentration Endothelzellen Hinsichtlich der Diffusion wird davon ausgegangen, dass es sich um lineare Ficksche Diffusion handelt, mit einem konstanten Diffusionsparameter Dc . Die Aufnahme des TAF durch die Endothelzellen wird mit einem Senkterm f (c) modelliert, der durch das Michaelis-Menten-Modell beschrieben werden kann. Definition 2.1 Michaelis-Menten-Modell Das besonders in der Enzymkintetik verwendete Michaelis-Menten-Modell beschreibt die Reaktion zwischen zwei Stoffen, bei der ein Stoff, dessen Konzentration c bezeichne, mithilfe des anderen gebunden bzw. umgewandelt 4

wird. Die Umsatzgeschwindigkeit v wird mithilfe der Gleichung v=

vmax · c Km + c

(2.1)

beschrieben, wobei vmax die maximale Umsatzgeschwindigkeit und Km die reaktionsabh¨ angige Michaeliskonstante bezeichnet. Damit ergibt sich f¨ ur den Senkterm: f (c) =

Qc Km + c

(2.2)

f¨ ur Konstanten Q und Km . Da die Aufnahme abh¨angt von der Endothelzelldichte, wird der Senkterm mit einer monoton wachsenden Funktion g(c) multipliziert, f¨ ur die im Modell die lineare Funktion g(c) = n/n0 gew¨ahlt wird. Der Zerfall der Chemikalie wird u ¨blicherweise mit einem Zerfallsprozess erster Ordnung beschrieben, sodass sich f¨ ur die TAF-Konzentration ergibt: ∂c Qcn = Dc ∆c − − dc (2.3) ∂t (Km + c)n0 Die Anfangs- und Randbedingungen sind gegeben durch c(x, 0) = c0 (x)

(2.4)

c(0, t) = cb , c(L, t) = 0,

(2.5)

wobei die Funktion c0 (x) die Verteilung des TAF beim Erreichen des Blutgef¨ aßes beschreiben soll. L bezeichnet hingegen den Abstand zwischen dem Tumorrand und der Endothelzellschicht im Blutgef¨aß.

2.2

Endothelzell-Dichte

Die Dichte der Endothelzellen im Gewebe wird maßgeblich von drei Faktoren beeinflusst: der Migration der Zellen in Richtung des Tumors, der Zellproliferation und dem nat¨ urlichen Zellabbau. Eine schematische Darstellung der Gleichung f¨ ur die Endothelzelldichte ist demzufolge: Zunahme der = M igration + P rolif eration − Zerf all Dichte Die Migration der Zellen wird durch den Zellfluss J beschrieben, der zum einen aus einer randomisierten Bewegung und zum anderen aus einer chemotaktischen Bewegung besteht. Damit ergibt sich f¨ ur den Zellfluss: J = −Dn ∇n + nχ0 ∇c,

5

(2.6)

wobei Dn den konstanten Diffusionsparameter und χ0 den konstanten ChemotaxisParameter bezeichnet. Das Zellwachstum im Modell besteht aus zwei Komponenten. Der erste Term F (n) modelliert die Zunahme der Endothelzelldichte, die durch das Modell des logistischen Wachstums beschrieben werden kann. Definition 2.2 Logistisches Wachstum Das Modell des logistischen Wachstums erweitert das Modell des exponentiellen Wachstums um eine sich verbrauchende Ressource, die das Wachstum nach oben beschr¨ ankt. Beschrieben wird das logistische Wachstum durch eine logistische Funktion f (t), die die folgende Differentialgleichung l¨ ost: f 0 (t) = rf (t)(R − f (t)),

(2.7)

wobei r eine Proportionalit¨ atskonstante und R die kleinste obere Schranke f¨ ur f (x) bezeichnet. Da im Modell die Dichte beschr¨ankt ist durch die Endothelzelldichte n0 in der Blugef¨ aßwand bei x = L, ergibt sich f¨ ur F (n): n F (n) = rn(1 − ). (2.8) n0 Durch den zweiten Term G(c) wird ber¨ ucksichtigt, dass Zellproliferation nicht von Anfang an zu beobachten ist. Es wird davon ausgegangen, dass ein Schwellwert c∗ von TAF notwendig ist, damit Zellproliferation u ¨berhaupt stattfindet. Daher nimmt G(c) die folgende Form an: ( 0 c ≤ c∗ G(c) = c−c∗ (2.9) c>c∗. cb Der Zellverfall wird mit einem Verfallsterm H(n) erster Ordnung modelliert mit einer Konstanten kp : H(n) = kp n. (2.10) Insgesamt ergibt sich also f¨ ur die Endothelzelldichte: ∂n ∂t

= −∇J + F (n)G(c) − H(n) = Dn ∆n − χ0 ∇ · (n∇c) + rn(1 −

n )G(c) − kp n, n0

mit den Anfangs und Randbedingungen gegeben durch ( n0 , x = L n(x, 0) = 0, x c∗

Km L2 d Dn L2 Q , γ= ,λ = , D= Dc cb cb Dc Dc 2 2 L kp cb χ0 L r κ= ,µ = ,β = , Dc Dc Dc

(2.18) (2.19) (2.20)

und die Anfangs- und Randwerte sind gegeben durch

c(x, 0) = c0 (x) ( 1, x = 1 n(x, 0) = 0, x < 1

(2.21) (2.22)

c(0, t) = 1, c(1, t) = 0

(2.23)

n(1, t) = 1,

(2.24)

n b · ∇n = 0, f u ¨r x = 0.

(2.25)

7

Abbildung 3.1: Profil der Endothelzell-Dichte zu unterschiedlichen Zeitpunkten

3 3.1

Numerische Simulation Vollst¨ andiges Modell

Die Wahl der Parameter im Modell beruht auf experimentellen Daten, sofern diese vorhanden sind. Als Referenzl¨ange wird 2 mm gew¨ahlt, was einem realistischen Abstand zwischen Tumor und Blutgef¨aß entspricht. Die Referenzzeit betr¨ agt 14 Tage, was der durchschnittlichen Zeitspanne entspricht, die Angiogenese ben¨ otigt. F¨ ur die anderen Parameter sind die folgenden Werte gew¨ ahlt worden: α = 10, γ = 1, λ = 1, D = 0.001, κ = 0.75, µ = 100, β = 4

(3.1)

Nicht f¨ ur alle Parameter standen experimentelle Daten zur Verf¨ ugung, insbesondere nicht f¨ ur jene Parameter, die sich auf die TAF-Konzentration beziehen. F¨ ur die Simulation verwendet wurde c∗ = 0.2

(3.2)

c0 (x) = 1 − x2 ,

(3.3)

und als Anfangswertfunktion

welche am Tumorrand den Wert 1 annimmt und am Blutgef¨aßrand den Wert 0, was qualitativ der initialen Verteilung entspricht. In Abbildung 3.1 und 3.2 sind die TAF-Konzentration und die Endothelzelldichte zu unterschiedlichen Zeitpunkten zu sehen. Die Zeit, die die Endothelzellen brauchen um den Tumor zu erreichen, liegt etwa bei t=0.7, was 8

Abbildung 3.2: Profil der TAF-Konzentration zu unterschiedlichen Zeitpunkten einer realen Zeit von etwa 11 Tagen entspricht und im Rahmen der experimentell beobachteten Zeitspanne liegt. Außerdem ist erkennbar, dass zun¨ achst eine Migration der Zellen stattfindet und erst zu einem sp¨ateren Zeitpunkt Zellwachstum zu beobachten ist, insbesondere am vorderen Ende der Zellsprosse.

3.2

Vereinfachtes Modell

Wie Abbildung 3.2 zeigt, ver¨andert sich das TAF-Konzentrationsprofil nur geringf¨ ugig im Modell. Dies rechtfertigt die Annahme, dass die TAF- Konzentration durch eine zeitunabh¨angige Gleichung angen¨ahert werden kann. Da die experimentell beobachteten Diffusionsparameter nahelegen, dass das TAF sehr viel schneller diffundiert als die Endothelzellen, kann der Senkterm in der TAF-Gleichung vernachl¨assigt werden und die Gleichung f¨ ur die TAF-Konzentration reduziert sich zu ∂2c − λc = 0. ∂x2

(3.4)

c(0) = 1, c(1) = 0.

(3.5)

mit den Randwerten Zum L¨ osen dieser homogenen linearen Differentialgleichung 2. Ordnung wird zun¨ achst das charakteristische Polynom ˜ =λ ˜ 2 − λ, X(λ) 9

(3.6)

Abbildung 3.3: Profil der Endothelzell-Dichte zu unterschiedlichen Zeitpunkten im vereinfachten Model gebildet,welches die Nullstellen √ ˜=± λ λ

(3.7)

besitzt und damit den Ansatz √

c(x) = k1 e

λx

+ k2 e−

√

λx

(3.8)

mit Konstanten k1 und k2 liefert. Durch die gegebenen Randwerte f¨ uhrt das zu der L¨ osung √ sinh[(1 − x) λ] √ c(x) = . (3.9) sinh λ F¨ ur λ = 1 ist c(x) = 1 − x (3.10) eine gute Approximation dieser L¨osung. Setzt man diese Gleichung f¨ ur c(x, t) in die Gleichung f¨ ur die Endothelzelldichte (2.17) ein, reduziert sich das System zu einer einzigen Gleichung ∂n ∂2n ∂n =D 2 +κ + µn(1 − n)(1 − x) − βn, ∂t ∂x ∂x

(3.11)

mit Anfangs- und Randwerten wie zuvor, wobei zur Vereinfachung c∗ = 0 gew¨ ahlt wird. Die numerische Simulation dieses Modells mit den angepassten Parametern

10

Abbildung 3.4: Profil der Endothelzelldichte bei t ≈ 1 im vereinfachten Modell κ = 0.65, µ = 75, und β = 10 in Abbildung 3.3 entpricht qualitativ den urspr¨ unglichen Ergebnissen. In Abbildung 3.4 ist das Profil der Endothelzelldichte bei t ≈ 1 im vereinfachten Modell abgebildet, was eine erste N¨aherung sein soll f¨ ur den Zeitpunkt, wenn die Endothelzellen beginnen mit dem Tumorzellen zu interagieren. Im Folgenden wird daher das vereinfachte Modell n¨ aher analysiert, was R¨ uckschl¨ usse auf das urspr¨ ungliche System zul¨asst.

4

Mathematische Analyse

Im Folgenden wird folgendes allgemeines Problem betrachtet: Definition 4.1 Anfangs- Randwertproblem Sei N ein parabolischer nichlinearer Operator, QT = Ω × (0, T ), ST = Ω × T , Ω beschr¨ ankt. Dann besteht das hier betrachtete Anfangs- Randwertproblem aus: - einer PDGL der Form N u = 0 in Ω × (0, T ] - gegebenen Anfangswerten u(x, 0) = u0 (x) - gegebenen allgemeinen Randwerten Bu = b(x, t). Darauf aufbauend kann man Ober- und Unterl¨osungen definieren: Definition 4.2 Ober- / Unterl¨ osung

11

• Eine regul¨ are Unterl¨ osung des Anfangs- Randwertproblems ist eine in Ω × (0, T ] stetige Funktion u, deren relevante Ableitungen stetig in ∼

Ω × (0, T ] sind und f¨ ur die gilt: - Nu ≤ 0 ∼

- u(x, 0) ≤ u0 (x) ∼ - Bu ≤ b. ∼

• Eine regul¨ are Oberl¨ osung wird analog definiert. ∼

Sei nun n L¨ osung der Gleichung ∼

Nn =

∂n ∂n ∂2n −D 2 −κ − µn(1 − n) + βn = 0 ∂t ∂x ∂x

(4.1) ∼

mit gleichen Anfangs- und Randwerten wie n. Um zu zeigen, dass n eine ∼ Oberl¨ osung von n ist, zeigt man zun¨achst, dass n ≥ 0 gilt. Dass die Null∼ funktion eine Unterl¨ osung von n ist, sieht man leicht durch Einsetzen in die ∼

∼

Definition, denn N 0 = 0 ≤ 0, 0 ≤ n0 und B0 = 0 ≤ b, da die Anfangsund Randwerte ensprechend gr¨oßer als 0 und kleiner als 1 gew¨ahlt wurden. ∼ ∼ Analog kann man zeigen, dass n ≤ 1 gilt. Dann gilt f¨ ur n: ∼

∼

∼

∂2n ∂n ∂n ∼ ∼ ∼ −D 2 −κ − µn(1 − n)(1 − x) + β n Nn = ∂t ∂x ∂x ∼ ∼ ∼ ∼ = µn(1 − n) − µn(1 − n)(1 − x) ∼

∼

∼

= µn(1 − n)x ≥ 0, ∼

(4.2)

∼

denn n ≥ 0 und 1 − n ≥ 0. Dabei beizeichnet N den Operator aus (3.11). ∼ Somit ist n also eine Oberl¨ osung von n. Mithilfe einer Version des Vergleichssatzes f¨ ur parabolische Differentialgleichungen [3] kann man nun zeigen, dass ∼

n≥n

(4.3) ∼

gilt. Es macht also Sinn, das Verhalten von n zu analysieren, um R¨ uck∼ schl¨ usse u ¨ber das Verhalten von n ziehen zu k¨onnen. Skaliert man nun n mit ∼

n = (1 −

β )u, µ

(4.4)

erh¨ alt man ∂u ∂2u ∂u =D 2 +κ + (µ − β)u(1 − u). (4.5) ∂t ∂x ∂x Diese gleicht einer Fishers-Gleichung, wobei hier noch die erste Ableitung nach x auftaucht. 12

Definition 4.3 Fishers-Gleichung (Kolmogorov-Gleichung) Die Fishers-Gleichung ist eine partielle Differentialgleichung der Form ∂u ∂2u = + u(1 − u). ∂t ∂x2

(4.6)

Da die Fishers-Gleichung bei lokalisiert startenden Reaktionen eine Reaktionsfront hat, ist es gerechtfertigt, auch hier nach laufenden Wellen (traveling waves) als L¨ osungen zu suchen. Dabei verwendet man den Ansatz u(x, t) = U (x + ct) = U (z),

(4.7)

wobei c > 0 die Ausbreitungsgeschwindigkeit der Welle angibt. Falls eine solche L¨ osung existiert, repr¨asentiert sie eine Welle, die sich in negativer x-Richtung mit Geschwindigkeit c ausbreitet. Setzt man diesen Ansatz nun in die Gleichung f¨ ur u (4.5) ein, so erh¨alt man cU 0 = DU 00 + κU 0 + (µ − β)U (1 − U ) c−κ 0 µ−β ⇐⇒ U 00 = U − U (1 − U ) D } | D {z

(4.8) (4.9)

=:f (U )

Ziel ist es, Werte f¨ ur c anzugeben, f¨ ur die eine nichtnegative L¨osung U existiert mit lim U (z) = 0, lim U (z) = 1. (4.10) z→∞

z→0

Dazu erzeugt man zun¨ achst ein System 1. Ordnung durch das Einf¨ uhren der 0 Variablen V =: U , welches zum Gleichungssystem U0 = V c−κ V0 = V − f (U ) D

(4.11) (4.12)

f¨ uhrt. Im sogenannten Phasenraum oder Zustandsraum kann dieses System nun untersucht werden, ohne dass eine analytische L¨osung bestimmt werden muss. Dabei werden beim Phasenraumportrait charakteristische Strukturen des Systems, beispielsweise Fixpunkte, bestimmt. Als Fixpunkte werden Ruhezust¨ ande bezeichnet, die konstant bleiben, sofern keine St¨orungen auf das System wirken. Trajektorien beschreiben als kreuzungsfreie Kurven im Phasenraum die zeitliche Entwicklung des Systems. Durch Setzen von U 0 = V 0 = 0 erh¨alt man in diesem Fall (0,0) und (1,0) als Fixpunkte des Systems. Gesucht werden nun Werte f¨ ur c, f¨ ur die eine Trajektorie existiert, die diese beiden Punkte verbindet. Um das Verhalten des 13

Systems nahe der Gleichgewichtspunkte zu untersuchen, kann man eine Stabilit¨ atsanalyse durchf¨ uhren. Man unrterscheidet dabei Fixpunkte aufgrund ihrer Stabilit¨ at. Bei einem stabilen Fixpunkt bewirken geringe St¨orungen nur eine leichte Abweichung, w¨ahrend bei einem instabilen kritischen Punkt sehr große Abweichungen von der Ruhelage resultieren. Allgemein geht man bei der Stabilit¨ atsanalyse wie folgt vor: Man betrachte ein gegebenes System y 0 = g(y).

(4.13)

Ist diese Gleichung linear, betrachtet man im Folgenden die Jacobimatrix, die aus den ersten Ableitungen der Komponenten von g nach yi besteht. Ist das System allerdings nichlinear, kann man es linearisieren“, das heißt ” man betrachtet die Jacobimatrix an der Stelle der Ruhelage. Falls also 0 ein Fixpunkt ist, D eine Nullumgebung und g ∈ C 1 (D), bezeichnet man y 0 = Ay, wobei A die Jacobimatrix f’(0) bezeichnet, als die in 0 linearisierte Gleichung. Um die Stabilit¨ at der Fixpunkte zu bestimmen, kann man nun die Eigenwerte der Jacobimatrix heranziehen. Ist der Realteil von mindestens einem Eigenwert positiv, wird die Ruhelage als instabil bezeichnet. Ist der Realteil aller Eigenwerte negativ, wird die Ruhelage als asymptotisch stabil bezeichnet. Betrachtet man nun in unserem Fall die in (0,0) linearisierte Gleichung, erh¨ alt man die Jacobimatrix   0 1 A= (4.14) −f 0 (0) c−κ D , deren Eigenwerte gegeben sind durch r c−κ c−κ 2 λ1,2 = ± ( ) − f 0 (0). 2D 2D

(4.15)

Analog bestimmt man durch die Linearisierung um (1,0) die Eigenwerte r c−κ c−κ 2 λ3,4 = ± ( ) − f 0 (1). (4.16) 2D 2D Es gilt f (U ) = ⇒ f 0 (U ) =

µ−β U (1 − U ) D µ−β µ−β −2 U D D

(4.17) (4.18)

µ−β µ−β > 0, f 0 (1) = − < 0, (4.19) D D da µ > β und D > 0 gew¨ ahlt wurde. Somit haben λ1 und λ2 die gleichen c−κ Vorzeichen. Falls D > 0 handelt es sich um einen instabilen und f¨ ur ⇒ f 0 (0) =

14

Abbildung 4.1: Phasenraumportrait von traveling wave“ - L¨osungen ” c−κ D

< 0 um einen asymptotisch stabilen Knoten. Da f¨ ur eine traveling ” wave“ - L¨ osung allerdings eine Trajektorie, die (0,0) und (1,0) verbindet, existieren muss, kann (0,0) nur ein instabiler Fixpunkt sein, sodass sich 0 die Trajektorie von ihm wegbewegt. Es folgt also: c−κ D > 0. Da f (1) < 0, haben λ3 und λ4 unterschiedliche Vorzeichen, es handelt sich somit um einen Sattelpunkt. Es gibt also genau zwei Trajektorien, die gegen den Punkt laufen f¨ ur z → ∞, in der positiven und negativen Richtung des Eigenvektors des negativen (stabilen) Eigenwertes λi , der durch k(1, λi ) gegeben ist. Es gibt also eine Trajektorie T, die gegen (1,0) l¨auft wie in der schematischen Darstellung des Phasenportraits in Abbildung 4.1 skizziert. Betrachtet man das Dreieck OPQ, kann man einsehen, dass wenn keine Trajektorie in dieses Gebiet eintritt, T gegen O geht f¨ ur z → 0. Aber U 0 > 0 auf der Strecke PQ, denn U 0 = V , und auf OP gilt V 0 < 0, denn V 0 = −f (U ). Es bleibt also zu zeigen, dass V 0 > mU 0 f¨ ur eine Steigung m > 0, denn dann kreuzen keine Trajektorien OQ. Es gilt f¨ ur V = mU : V 0 − mU 0 = −(m − c)mU − f (U ) ≥ −(m − c)mU − kU, wobei

f (U ) µ−β = = f 0 (0). U D U ∈(0,1)

k := sup

(4.20) (4.21)

Es gilt also V 0 − mU 0 > 0, falls m2 − cm + k < 0, oder wenn die Wurzel im Term der Eigenwerte zwei relle L¨osungen hat, zwischen denen m liegt. Dies ist der Fall, wenn µ−β c−κ 2 ) > f 0 (0) = 2D p D ⇐⇒ c > κ + 2 D(µ − β) (

Eine minimale Ausbreitungsgeschwindigkeit ist also gegeben durch: p cmin = κ + 2 D(µ − β), 15

(4.22) (4.23)

sodass f¨ ur c > cmin eine traveling wave“ - L¨osung f¨ ur die Oberl¨osung von n ” existiert. Daher kann man vermuten, dass auch n eine L¨osung dieser Form besitzt, wobei f¨ ur die minimale Ausbreitungsgeschwindigkeit c∗min ≤ cmin

(4.24)

gelten muss. Biologisch repr¨ asentiert dies eine Welle von Endothelzellen, die sich in Richtung des Tumors durch die extrazellul¨are Matrix bewegt.

5

Zusammenfassung

Angiogenese spielt beim Krebswachstum eine zentrale Rolle, da durch sie die vaskul¨ are Wachstumsphase erreicht wird, in der der Tumor in gesundes Gewebe einf¨ allt und die F¨ ahigkeit erlangt, Metastasen zu bilden. Zusammenfassend l¨ asst sich sagen, dass das hergeleitete Modell gut mit den numerischen Resultaten und den biologischen Beobachtungen korreliert. Durch biologisch rechtfertigte Annahmen kann das Modell vereinfacht werden, was einige mathematische R¨ uckschl¨ usse auf das Ursprungsmodell zul¨asst. Nichtsdestotrotz hat das Modell einige Limitationen, beispielsweise beschr¨ankt es sich auf die Analyse des eindimensionalen Falles.

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Literaturverzeichnis 1. Chaplain, M.A.J., Giles, S.M., Sleeman, B.D., Jarvis, R.J.: A mathematical analysis of a model for tumour angiogenesis. Journal of Mathematical Biology 1995, 744-769 2. Folkman, J.: Tumor Angiogenesis Factor. Journal of Mathematical Biology Cancer Research, 1995, 2109-2113 3. Britton, N.F.: Reaction-Diffusion Equations and Their Application in Biology Academic Press, London 1986 4. Walter,W.: Gew¨ ohnliche Differentialgleichungen Springer Verlag, Berlin 2000

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