Maria Litwiniuk

Leczenie raka piersi Poradnik dla pacjentek leczonych hormonalnie

Leczenie raka piersi Poradnik dla pacjentek leczonych hormonalnie

Leczenie raka piersi Poradnik dla pacjentek leczonych hormonalnie

Maria Litwiniuk

Elsevier Urban & Partner Wrocław

Wszelkie prawa zastrzeżone, szczególnie prawo do przedruku i tłumaczenia na inne języki. Żadna z części tej publikacji nie może być w jakiejkolwiek formie wykorzystywana bez uprzedniej pisemnej zgody EGIS Polska Sp. z o.o. Dotyczy to również sporządzania fotokopii i mikrofilmów oraz przenoszenia danych do systemów komputerowych.

© Copyright by EGIS Polska Sp. z o.o., Wrocław 2010

ISBN: 978-83-7609-174-7

Wydano dzięki grantowi edukacyjnemu firmy EGIS Polska Sp. z o.o.

Dystrybucja: EGIS Polska Sp. z o.o. ul. Powązkowska 44 c, 01-797 Warszawa tel.: (022) 326-04-00, faks: (022) 326-04-03 [email protected]

Wydawca: Elsevier Urban & Partner www.elsevier.pl

Opracowanie graficzne, typograficzne i skład: Beata Poźniak Ilustracje: Joanna Bruch Druk i oprawa:

5

Spis treści 1. Metody leczenia raka piersi

7

2. Leczenie hormonalne u młodych kobiet 14 Wyłączenie funkcji jajników 14 Leki blokujące receptory estrogenowe 16 3. Leczenie hormonalne u kobiet po menopauzie Tamoksyfen 19 Inhibitory aromatazy 19 Fulwestrant 21

19

4. Inne metody hormonoterapii w leczeniu raka piersi 5. Chemoprewencja

23

24

6. Hormonalna terapia zastępcza u pacjentek leczonych wcześniej z powodu raka piersi 25 7. Słowniczek

26

8. Piśmiennictwo

27

7

1. Metody leczenia raka piersi

W leczeniu raka piersi stosuje się następujące metody: 1. Leczenie chirurgiczne. 2. Leczenie cytostatykami (chemioterapia). 3. Leczenie hormonalne. 4. Leczenie immunologiczne.

By lepiej je zrozumieć, wyobraźmy sobie raka w postaci rybki. Rysunki pomogą to wyjaśnić. 1 Leczenie chirurgiczne polega na wycięciu chorych tkanek. Na naszych rysunkach chirurg przedstawiony jest w postaci kotka. Ma on jedno zadanie – radykalnie rozprawić się z niechcianą rybką (rys. 1). Wiadomo jednak, że leczenie chirurgiczne nie zawsze zapewnia całkowite wyleczenie, i to niezależnie od zakresu operacji. Dlaczego tak się dzieje? Spróbujmy ponownie odwołać się do porównania z rybką. Można sobie wyobrazić, że obok dużej rybki była druga – malutka, której nie zauważył nasz kotek. Po pewnym czasie ta rybka urośnie

Leczenie raka piersi. Poradnik dla pacjentek leczonych hormonalnie

Rak piersi to najczęściej występujący nowotwór złośliwy u kobiet w Polsce. Rocznie stwierdza się ponad 12 tysięcy nowych zachorowań. Mamy więc w kraju bardzo wiele pań, które muszą się zmagać z poważnym problemem, jakim jest rak piersi. Rozpoznanie tej choroby to wezwanie do walki – walki, którą trzeba będzie stoczyć i wygrać. Nieważne, czy mamy do czynienia z mało zaawansowaną chorobą, czy sytuacja jest poważniejsza. Do boju zawsze trzeba się dobrze przygotować, poznając wroga i opracowując strategię postępowania. Na szczęście od pewnego czasu obserwuje się poprawę wyników leczenia. Wiąże się to w dużej mierze z wcześniejszym wykrywaniem choroby. Ważną rolę odgrywa także wprowadzenie leczenia uzupełniającego zabieg operacyjny oraz zastosowanie nowych leków [1]. By ułatwić pacjentkom poruszanie się w gąszczu często nie do końca zrozumiałych informacji, zapraszamy do lektury tej broszurki.

Leczenie raka piersi. Poradnik dla pacjentek leczonych hormonalnie

8

Rys. 1 Leczenie chirurgiczne

Dlaczego leczenie chirurgiczne nie było skuteczne?

Rys. 2 Zabieg chirurgiczny nie zawsze jest radykalny

i będzie widoczna w akwarium. Problem więc nie został rozwiązany (rys. 2). 2 Posługując się tym samym modelem, możemy przedstawić działanie chemioterapii. To tak, jakby naszą rybkę potraktować trucizną. Również i ta metoda może jednak okazać się nieskuteczna. Niektóre „rybki” nie są wrażliwe na trucizny, inne uczą się sobie z nimi radzić (rys. 3 i 4).

9

Dlaczego chemioterapia nie zawsze działa?

Rys. 4 Nie wszystkie komórki nowotworowe są wrażliwe na działanie cytostatyków

3 Leczenie hormonalne ma inny mechanizm. Zmianę środowiska hormonalnego można porównać z wypuszczeniem wody z akwarium. To nie powoduje natychmiastowej śmierci, ale jak długo można żyć bez wody? Niestety, okazuje się, że sprytne rybki potrafią czasem poradzić sobie i z tym problemem (rys. 5 i 6).

Leczenie raka piersi. Poradnik dla pacjentek leczonych hormonalnie

Rys. 3 Leczenie cytostatykami (chemioterapia)

Leczenie raka piersi. Poradnik dla pacjentek leczonych hormonalnie

10

Rys. 5 Leczenie hormonalne

Dlaczego leczenie hormonalne nie zawsze działa?

Rys. 6 Komórki nowotworowe uruchamiają mechanizmy, które umożliwiają przetrwanie w zmienionym środowisku hormonalnym

4 Leczenie immunologiczne to jeszcze inny sposób radzenia sobie z niechcianą rybką. Tak jak poprzednie metody, nie zawsze jest skuteczne (rys. 7).

W tej książeczce chcemy Paniom przybliżyć leczenie hormonalne. I chociaż nadal będziemy używali żartobliwych porównań, to jednak przekazujemy poważne wiadomości, tak jak poważna jest choroba, o której leczeniu mówimy.

11

Leczenie hormonalne stosowane jest w leczeniu raka piersi od ponad 100 lat. Bardzo ważną rolę w rozwoju tego rodzaju terapii odegrał urodzony w 1848 roku angielski chirurg, doktor George Beatson. Warto opowiedzieć historię pierwszej pacjentki, bo pozwala lepiej zrozumieć mechanizm działania leczenia hormonalnego. W 1895 roku zgłosiła się do doktora Beatsona młoda pacjentka z masywnym, miejscowym nawrotem raka piersi. Chora była kilka miesięcy wcześniej operowana, jednak choroba powróciła w formie nacieku w okolicy blizny pooperacyjnej. Chirurdzy nie widzieli możliwości ponownego leczenia operacyjnego. W tamtych czasach nie istniała jeszcze radioterapia ani inne formy stosowanego dziś leczenia, jak chemioterapia i hormonoterapia. Doktor Beatson bardzo chciał pomóc pacjentce i długo rozmyślał nad tym, co można zrobić w sytuacji, gdy konwencjonalna medycyna nie zna żadnych sposobów. Wcześniej doktor Beatson pisał pracę doktorską na temat laktacji. Jeden z wniosków z jego pracy mówił, że musi być jakieś połączenie pomiędzy jajnikami i piersiami (pod koniec XIX wieku nie znano jeszcze hormonów). Opierając się na tych przesłankach, zaproponował pacjentce eksperymentalne leczenie, które miało polegać na wycięciu jajników. Dr Beatson miał nadzieję, że może to doprowadzić do zmian inwolucyjnych w piersi i jednocześnie w nowotworze. Pacjentka była poinformowana o tym, że proponowana metoda jest postępowaniem całkowicie eksperymentalnym. Wyraziła zgodę na leczenie, po czym bez komplikacji wykonano zabieg usunięcia jajników.

Leczenie raka piersi. Poradnik dla pacjentek leczonych hormonalnie

Rys. 7 Leczenie immunologiczne to tak zwane leczenie celowane wymierzone bezpośrednio w komórki nowotworowe. Takie leczenie jest możliwe tylko w niektórych typach raka

Leczenie raka piersi. Poradnik dla pacjentek leczonych hormonalnie

12

komórka – receptory estrogenowe – estrogeny

Rys. 8 Receptory estrogenowe łączą się z estrogenami, powstały kompleks inicjuje szereg procesów, m.in. podział komórki Wielka była radość pacjentki i doktora Beatsona, gdy po kilku miesiącach naciek na ścianie klatki piersiowej całkowicie się cofnął. To leczenie nie doprowadziło do pełnego wyleczenia, ale wywołało remisję, czyli czasowe cofnięcie się zmian nowotworowych. Doktor Beatson opisał ten sposób postępowania w znanym czasopiśmie angielskim „The Lancet” i później inni lekarze również zaczęli stosować tę metodę leczenia [2]. Okazało się, że nie u wszystkich pacjentek jest ona skuteczna. Dzisiaj już rozumiemy mechanizmy działania takiego leczenia i wiemy, dlaczego nie zawsze jest skuteczne. Doktor Beatson miał rację, stwierdzając, że istnieje połączenie pomiędzy piersiami i jajnikami. Wskazują na to codzienne obserwacje. Gdy dziewczynka zaczyna dojrzewać, piersi „wiedzą”, że trzeba rosnąć, „wiedzą” również, że kobieta jest w ciąży i trzeba przygotować się do nowej roli. Dzieje się tak za sprawą specjalnych receptorów. Między innymi są to receptory dla estrogenów i progesteronu (ER i PgR). Receptory te znajdują się w komórkach piersi i reagują na estrogeny znajdujące się we krwi. W okresie dojrzewania jajniki zaczynają produkować hormony, które krążąc z krwią, docierają do komórek piersi i tam za pośrednictwem receptorów estrogenowych wywierają swoje działanie. Schematycznie przedstawiono to na rys. 8. Komórki raka piersi również mogą zawierać receptory dla estrogenów i progesteronu i wtedy mówimy o tak zwanych rakach hormonozależnych, bo są to raki odpowiadające na różne manipulacje hormonalne. Z całą pewnością taki typ raka miała wspomniana pacjentka doktora Beatsona, bo po usunięciu jajników, gdy nie było głównego źródła estrogenów, nowotwór uległ regresji.

13

B

– receptory estrogenowe

Rys. 9 Komórki raka mogą zawierać receptory dla estrogenów (A). Takie typy raka mogą być leczone hormonalnie. Komórka raka bez receptorów estrogenowych (B)

Niektóre guzy nie zawierają receptorów dla estrogenów i progesteronu i wtedy leczenie hormonalne nie przynosi poprawy, bo nie ma jak działać (rys. 9). Może zaistnieć też taka sytuacja, że w jednym guzie są różne rodzaje komórek: niektóre z receptorami, inne bez. Różna jest także ilość receptorów, niektóre typy nowotworów mają ich bardzo dużo, inne mniej. Są dwie podstawowe metody oznaczania zawartości receptorów estrogenowych: enzymatyczna i immunohistochemiczna. Do wykonania badania metodą enzymatyczną potrzebna jest świeża tkanka nowotworowa, a więc oznaczenie to może być wykonane po operacji. Ostatnio, dzięki temu, że profilaktycznie wykonuje się mammografię, wykrywa się coraz mniejsze guzy i wtedy metoda ta jest mniej przydatna. W Polsce najczęściej wykonuje się oznaczenie metodą immunohistochemiczną, która pozwala na oznaczenie ekspresji receptorów również w materiale z punkcji cienkoigłowej. Możliwe jest też określenie ekspresji receptorów w materiale archiwalnym, nawet po wielu latach od operacji. Fragment wyciętych tkanek jest zawsze zatapiany w małej kostce parafinowej i przechowywany przez długi czas. W dużym uproszczeniu można powiedzieć, że leczenie hormonalne polega na zmianie środowiska, w którym rozwija się nowotwór. W naszym początkowym przykładzie działanie to przedstawiliśmy jako wypuszczenie wody z akwarium. Inaczej wygląda jednak naturalne środowisko hormonalne u kobiety młodej i inaczej u pań po menopauzie. Dlatego też metody leczenia hormonalnego nie są takie same w tych dwóch grupach pacjentek.

Leczenie raka piersi. Poradnik dla pacjentek leczonych hormonalnie

A

14

Leczenie raka piersi. Poradnik dla pacjentek leczonych hormonalnie

2. Leczenie hormonalne u młodych kobiet U młodych pacjentek główne źródło estrogenów to jajniki. W tej grupie chorych możemy zastosować dwa rodzaje leczenia: – wyłączenie funkcji jajników, – zastosowanie leków blokujących działanie receptorów estrogenowych.

Wyłączenie funkcji jajników Wyłączenie funkcji jajników (czyli brutalnie mówiąc, ale oddając sedno sprawy – kastrację) można osiągnąć przez: • Chirurgiczne usunięcie jajników Tę właśnie metodę zastosował doktor Beatson. Zaletą leczenia chirurgicznego jest natychmiastowy efekt – bardzo szybko poziomy hormonów są takie jak u pań w okresie menopauzy. Wadą tego postępowania jest nieodwracalność i w związku z tym wszystkie następstwa przedwczesnej menopauzy, w tym ryzyko osteoporozy. Oczywiście taki zabieg może być wykonany tylko w znieczuleniu ogólnym i chociaż ryzyko powikłań jest małe, zwłaszcza przy metodzie laparoskopowej, to jednak zawsze istnieje, jak przy każdej interwencji chirurgicznej. Ostatnio częściej korzysta się z metody farmakologicznej. Mimo to chirurgiczne usunięcie jajników jest nadal uważane za wartościową opcję terapeutyczną, co znajduje odzwierciedlenie w rekomendacjach międzynarodowych [3]. • Napromienianie jajników Wyłączenie funkcji jajników można również uzyskać przez zastosowanie radioterapii. Zaletą tej metody jest mała inwazyjność. Wadą natomiast jest powolny spadek poziomów hormonów, a także wysoki procent niepowodzeń (gdy funkcja jajników pozostaje zachowana, zwłaszcza u kobiet bardzo młodych). W związku z tym napromienianie jajników jest obecnie rzadko wykonywane. • Kastrację farmakologiczną Wyłączenie funkcji jajników można też osiągnąć przez zastosowanie leków z grupy tak zwanych agonistów LHRH. W Polsce zarejestro-

15

Leczenie raka piersi. Poradnik dla pacjentek leczonych hormonalnie

wane są dwa preparaty z tej grupy: goserelina i leuproleina. W warunkach fizjologicznych wytwarzanie estrogenów przez jajniki jest regulowane przez centralny układ nerwowy. Gdy spada poziom hormonów, uwalniane są gonadotropiny – substancje, które pobudzają jajniki do produkcji estrogenów. Analogi LHRH działają w ten sposób, że zaburzają subtelny system kontroli, co w konsekwencji doprowadza do zahamowania produkcji gonadotropin, a przez to wstrzymania czynności jajników. Warto starać się zrozumieć ten nieco skomplikowany mechanizm działania, bo tłumaczy, dlaczego po pierwszym podaniu leku może jeszcze wystąpić miesiączka. Dzieje się tak dlatego, że na początku leczenia poziom gonadotropin i estrogenów wzrasta, a dopiero po pewnym czasie spada do poziomów charakterystycznych dla okresu po menopauzie. Tłumaczy również odwracalny charakter tego leczenia. Po odstawieniu leku przysadka rozpoczyna produkcję gonadotropin, które zaczynają pobudzać jajniki do pracy. Warto podkreślić, że chociaż zajście w ciążę w trakcie stosowania tego leku jest mało prawdopodobne, to jednak nie jest to lek antykoncepcyjny i w żadnym wypadku nie może być tak traktowany. Leki z grupy agonistów LHRH są podawane w postaci zastrzyków podskórnych lub domięśniowych. Goserelinę podaje się w powłoki brzucha. Czasami w miejscu podania dochodzi do podrażnienia tkanek. Inne efekty uboczne związane są z mechanizmem działania leku – to objawy przedwczesnej menopauzy. Mogą wystąpić uderzenia gorąca, suchość pochwy, zaburzenia snu, obniżone libido, bóle mięśniowe i przyrost wagi ciała. Na szczęście większość pacjentek toleruje to leczenie bardzo dobrze. Leki z tej grupy stosowane są w leczeniu uzupełniającym, po zabiegu operacyjnym i w leczeniu choroby zaawansowanej. W leczeniu uzupełniającym lek jest najczęściej stosowany przez dwa lata, zwykle po chemioterapii. Niektóre pacjentki otrzymują jednocześnie dwa leki hormonalne: goserelinę i tamoksyfen. Czasami w leczeniu uzupełniającym możliwa jest tylko terapia hormonalna (bez chemioterapii). O tym, jak ma wyglądać leczenie uzupełniające, musi zdecydować lekarz po wnikliwym przeanalizowaniu sytuacji każdej pacjentki. Mamy różne typy raka i – odwołując się do naszego pierwszego rysunku – różne „akwaria”, więc leczenie musi być bardzo indywidualizowane. Na rys. 10 przedstawiono różne „sytuacje kliniczne”, które obrazują konieczność indywidualizacji leczenia. Liczne badania kliniczne wskazują, że zahamowanie czynności jajników u pacjentek po operacji raka piersi zmniejsza ryzyko nawrotu choroby. W jednym z takich badań przeanalizowano wyniki leczenia chorych, których guzy zawierały receptory dla estrogenów. U pacjentek,

16

Leczenie raka piersi. Poradnik dla pacjentek leczonych hormonalnie

Konieczność indywidualizacji leczenia

Rys. 10 Różne rodzaje nowotworów wymagają różnych metod leczenia

którym chirurgicznie usunięto jajniki lub zastosowano radioterapię albo analogi LHRH, ryzyko nawrotu było o 25% mniejsze. Nie stwierdzono różnic w skuteczności chirurgicznego usunięcia jajników i leczenia agonistami LHRH [4]. Ostatnio pojawiły się doniesienia o stosowaniu leków z tej grupy u pacjentek leczonych cytostatykami w celu ochrony funkcji jajników. Wiadomo, że chemioterapia powoduje uszkodzenie jajników. Większość pacjentek w trakcie tego leczenia przestaje miesiączkować. U młodych chorych działanie to bywa odwracalne, u większości starszych, po 40. roku życia, ma charakter stały. Nie ma jednoznacznych dowodów wskazujących na skuteczność analogów LHRH jako leków chroniących płodność.

Leki blokujące receptory estrogenowe Estrogeny wywierają działanie w tkankach docelowych (w tym w piersi) przez aktywację receptorów estrogenowych. Leczenie hormonalne ma na celu przerwanie tej aktywacji. Jednym ze sposobów jest obniżenie poziomu krążących estrogenów. U kobiet przed menopauzą można to osiągnąć przez wyłączenie funkcji jajników. Tego rodzaju działanie zostało już przedstawione. Drugi sposób to zablokowanie receptorów – tak działa do niedawna najczęściej stosowany lek hormonalny: tamoksyfen. Tamoksyfen jest stosowany od ponad 30 lat zarówno u pa-

17

– estrogeny – tamoksyfen

Rys. 11 Mechanizm działania tamoksyfenu – receptory zostały zablokowane przez lek

cjentek młodszych, w wieku przedmenopauzalnym, jak i u starszych chorych. Mechanizm działania tamoksyfenu polega na jego wiązaniu się z receptorem estrogenowym, co zmienia działanie tego receptora. W zależności od rodzaju tkanki może działać jak antyestrogen – tak działa na pierś i na hormonozależne raki piersi, lub jak estrogen – tak działa na macicę i kości. Leki o takim mechanizmie działania zaliczamy do grupy tak zwanych selektywnych modyfikatorów receptora estrogenowego (ang. selective estrogen receptors modulators – SERM). Jeżeli wyobrazimy sobie receptory estrogenowe tak jak na wcześniejszych rysunkach – jako łapki, które koniecznie chcą „złapać” estrogeny, to wprowadzenie tamoksyfenu, który zajmie miejsce estrogenów, zapobieganie aktywacji receptorów estrogenowych. Aktywacja receptorów estrogenowych w komórkach raka piersi powoduje syntezę białek związanych z nadmierną proliferacją (dzieleniem się komórek), przerzutowaniem i brakiem apoptozy (naturalnej śmierci komórki). Wiąże się również z promocją angiogenezy, czyli z wytwarzaniem nowych naczyń krwionośnych. Wszystkie te procesy są niekorzystne w chorobie nowotworowej i dlatego dąży się do blokady receptorów estrogenowych. Zastosowanie tamoksyfenu zmienia działanie receptorów estrogenowych. Przedstawiono to na rys. 11. W rzeczywistości proces ten jest bardziej złożony. Kompleks estrogen-receptor estrogenowy lub tamoksyfen-receptor estrogenowy, by

Leczenie raka piersi. Poradnik dla pacjentek leczonych hormonalnie

– receptory estrogenowe

Leczenie raka piersi. Poradnik dla pacjentek leczonych hormonalnie

18 zadziałać, musi przyłączyć dodatkowe czynniki, tak zwane koaktywatory i korepresory [5]. Dlatego efekt działania tamoksyfenu jest różny w różnych tkankach. W niektórych sytuacjach jest to korzystne – na przykład w kościach tamoksyfen wywiera działanie estrogenopodobne, czyli działa jak estrogen i zwiększa mineralizację kości. W przypadku kości to działanie jest oczywiście pożądane, bo zmniejsza ryzyko osteoporozy. Podobnie działa tamoksyfen na macicę i tu już nie jest to efekt pożądany, bo długoletnia stymulacja błony śluzowej macicy może doprowadzić do przerostu i w skrajnej sytuacji do rozwoju raka trzonu macicy. Zdarza się to rzadko, od jednej do dwóch spośród dwóch tysięcy pacjentek długo przyjmujących lek, ale jest możliwe i dlatego w trakcie stosowania tamoksyfenu konieczna jest stała kontrola ginekologiczna! Inny niekorzystny wpływ tamoksyfenu związany z estrogenopodobnym działaniem leku to możliwość wystąpienia zapalenia żył i zatorów. Jednak najczęstsze występujące objawy uboczne to uderzenia gorąca, zmęczenie i nudności. Relatywnie rzadko występuje krwawienie z dróg rodnych, suchość pochwy albo upławy, utrata libido i powikłania oczne (zaćma). To niepożądane działanie nie występuje na szczęście często, na ogół leczenie jest bardzo dobrze tolerowane. Tylko mniej niż 3% pacjentek przerywa terapię z powodu efektów ubocznych. Dobra tolerancja leczenia to jedna z wielu zalet tamoksyfenu, inna to szerokie wskazania do stosowania. Lek jest używany w leczeniu uzupełniającym, po zabiegu operacyjnym, czasami przed operacją, w zaawansowanej chorobie, u kobiet młodych i starszych. Był również testowany (i okazał się przydatny) w chemoprewencji, czyli w profilaktyce raka piersi.

19

3. Leczenie hormonalne u kobiet po menopauzie

Lek ten znajduje zastosowanie we wszystkich grupach wiekowych. Wskazania do stosowania tamoksyfenu są takie same, jak u młodszych pacjentek. Lek może być użyty w leczeniu zaawansowanej choroby i w leczeniu uzupełniającym zabieg operacyjny.

Inhibitory aromatazy U kobiet młodych synteza estrogenów odbywa się głównie w jajnikach, natomiast u kobiet po menopauzie zachodzi w tkance tłuszczowej i mięśniowej, w wątrobie i w piersi. Aromataza to enzym, który jest odpowiedzialny za ostatni etap syntezy estrogenów „na obwodzie”, czyli poza jajnikami. Hamowanie tego enzymu powoduje obniżenie poziomu estrogenów. Jest to bardzo ważne w przypadku estrogenozależnego raka piersi, gdyż wykazano, że u kobiet w wieku pomenopauzalnym stężenie estrogenów w guzie nowotworowym może być 10–20 razy większe niż w surowicy i odpowiada wartościom stwierdzanym u kobiet przed menopauzą [6]. Zastosowanie leku, który hamuje aromatazę, powoduje obniżenie poziomów estrogenów nie tylko we krwi, ale także w tkankach, a więc oczywiście również w piersi. Mechanizm działania tych leków przedstawiono na rys. 12. Substancją hamującą aktywność enzymu nazywamy inhibitorem i dlatego tę grupę leków nazywamy inhibitorami aromatazy (IA). Mamy do dyspozycji trzy leki z tej grupy: – anastrozol, – letrozol, – egzemestan. Ten ostatni nie jest w Polsce refundowany, tym samym jest rzadko stosowany. Mechanizm działania inhibitorów aromatazy przedstawiono na rys. 12. W pierwszych badaniach klinicznych oceniano skuteczność inhibitorów aromatazy u pacjentek z zaawansowaną chorobą, po wcześniejszym leczeniu tamoksyfenem. Skuteczność nowych leków – inhibitorów aromatazy – porównywano z dawniej stosowanymi: octanem megestrolu i aminoglutetymidem (przestarzały lek z grupy inhibitorów, dzia-

Leczenie raka piersi. Poradnik dla pacjentek leczonych hormonalnie

Tamoksyfen

Leczenie raka piersi. Poradnik dla pacjentek leczonych hormonalnie

20

– receptory estrogenowe – estrogeny – inhibitor aromatazy

Rys. 12 Mechanizm działania inhibitorów aromatazy. Leki obniżają poziom estrogenów

łający mniej wybiórczo i bardziej toksyczny). Okazało się, że nowe leki są skuteczniejsze. W związku z tym powstało pytanie, czy wyniki terapii nie będą lepsze, gdy inhibitory aromatazy zostaną zastosowane w pierwszej linii leczenia. Porównywano więc skuteczność inhibitorów aromatazy i tamoksyfenu. Odpowiedź na leczenie częściej uzyskiwano u pacjentek leczonych inhibitorami aromatazy, nie stwierdzono jednak statystycznie istotnych różnic w czasie przeżycia obu grup pacjentek [7]. Kolejnym etapem badań było określenie roli inhibitorów aromatazy w leczeniu uzupełniającym. Taka jest zwykle kolejność badania przydatności nowych leków. Najpierw sprawdza się skuteczność leku w zaawansowanej chorobie i gdy okaże się skuteczny, powstaje pytanie, czy jego zastosowanie w leczeniu uzupełniającym może poprawić wyniki terapii. Bardzo interesujące jest badanie ATAC, w którym u chorych po operacji stosowano albo anastrozol, albo tamoksyfen, lub oba leki jednocześnie. Okazało się, że w grupie pacjentek stosujących anastrozol ryzyko nawrotu lub raka drugiej piersi było niższe niż w grupie przyjmującej tamoksyfen. Nie wykazano, by łączne stosowanie dwóch leków (anastrozolu i tamoksyfenu) było skuteczniejsze niż sam tamoksyfen i dlatego leczenie w grupie, w której stosowano dwa leki, zakończono wcześniej [8].

21

Ciągle jednak nie znamy jednoznacznej odpowiedzi na wiele pytań dotyczących roli inhibitorów aromatazy w leczeniu uzupełniającym: – nie wiadomo, czy lepsze jest leczenie sekwencyjne (najpierw tamoksyfen przez 2–3 lata, potem IA), czy zastosowanie tylko IA, – jak długo powinno trwać leczenie uzupełniające, – czy u kobiet młodych można łącznie stosować IA i goserelinę, – który z leków jest najlepszy? Należy podkreślić, że chociaż wyniki badań są bardzo obiecujące, to jednak obowiązującym w Polsce standardem leczenia uzupełniającego pozostaje leczenie tamoksyfenem. Leczenie inhibitorami aromatazy może być rozważane u chorych z przeciwwskazaniami do stosowania tamoksyfenu. Obecnie prowadzone są liczne badania kliniczne mające na celu definitywne określenie roli inhibitorów aromatazy w leczeniu raka piersi. Należy się spodziewać, że obowiązujące dotychczas standardy zostaną zmienione.

Fulwestrant Fulwestrant należy do grupy tak zwanych czystych antyestrogenów, co oznacza, że nie wywiera efektu estrogenopodobnego, jak dzieje się to w przypadku tamoksyfenu. Lek ma unikatowy mechanizm działania,

Leczenie raka piersi. Poradnik dla pacjentek leczonych hormonalnie

Przeprowadzono wiele badań, w których inhibitory aromatazy stosowano zamiast tamoksyfenu, po 2–3 latach leczenia tamoksyfenem lub po 5 latach stosowania tamoksyfenu. W większości badań stwierdzano mniejsze ryzyko nawrotu i raka drugiej piersi u pacjentek, u których w leczeniu uzupełniającym stosowano inhibitory aromatazy. Nie ma jednak pewnych danych, które potwierdzałyby, że zastosowanie tych leków wpływa w sposób istotny na czas przeżycia [9, 10]. Bardzo ważne było wykazanie, że leki z tej grupy są dobrze tolerowane. Najczęściej występujące działania uboczne to: bóle stawów, zaburzenia naczynioruchowe (uderzenia gorąca) i inne objawy wypadowe (znużenie, zaburzenia snu, depresja) [11, 12]. Poważnym problemem mogą być również konsekwencje zmniejszenia gęstości mineralnej kości i osteoporoza. Wskazane jest, by każda pacjentka rozpoczynająca terapię lekiem z grupy inhibitorów aromatazy miała przed i w trakcie leczenia wykonywane badania densytometryczne (badanie gęstości kości) i by przyjmowała preparaty wapnia i witaminę D.

Leczenie raka piersi. Poradnik dla pacjentek leczonych hormonalnie

22

– receptory estrogenowe – estrogeny – fulwestrant

Rys. 13 Mechanizm działania fulwestrantu. Lek blokuje aktywność i zmniejsza ilość receptorów estrogenowych

tworzy trwały kompleks z receptorami estrogenowymi, blokuje ich aktywność i zmniejsza ilość (rys. 13). Jego skuteczność jest podobna do skuteczności tamoksyfenu i inhibitorów aromatazy. Znalazł zastosowanie jako lek kolejnego rzutu, może być zastosowany u pacjentów uprzednio leczonych innym lekiem hormonalnym. I to właśnie ta cecha decyduje o jego przydatności. Lek podawany jest domięśniowo co 28 dni. Jest wskazany jako lek kolejnego rzutu u chorych po menopauzie z guzami zawierającymi receptory estrogenowe [13]. Leki hormonalne mogą być również stosowane w leczeniu przedoperacyjnym (neoadjuwantowym). Pierwotne leczenie systemowe, nazywane także leczeniem neoadjuwantowym, to leczenie, które ma doprowadzić do zmniejszenia guza nowotworowego i umożliwić przeprowadzenie leczenia operacyjnego. Najczęściej stosuje się w tym celu cytostatyki. U części chorych, u których są przeciwwskazania do stosowania chemioterapii, lub u pacjentek w starszym wieku w leczeniu przedoperacyjnym może być zastosowana terapia hormonalna [14]. Najczęściej podaje się tamoksyfen i inhibitory aromatazy.

23

4. Inne metody hormonoterapii w leczeniu raka piersi Leczenie raka piersi. Poradnik dla pacjentek leczonych hormonalnie

Dawniej, gdy nie dysponowano wprowadzonymi ostatnio lekami, takimi jak inhibitory aromatazy i analogi LHRH, w hormonoterapii raka piersi stosowano testosteron i wysokie dawki estrogenów. Ze względu na znaczne objawy uboczne estrogeny i testosteron są obecnie bardzo rzadko używane. W kolejnych rzutach leczenia zastosowanie znajdują pochodne progesteronu: medroksyprogesteron i octan megestrolu.

24

Leczenie raka piersi. Poradnik dla pacjentek leczonych hormonalnie

5. Chemoprewencja Termin „chemoprewencja” oznacza stosowanie farmakologicznych lub naturalnych czynników w celu zahamowania albo odwrócenia procesu powstawania nowotworu. Analizując wyniki uzupełniającego leczenia hormonalnego, zauważono, że u pacjentek, u których zastosowano leczenie hormonalne, rzadziej występują raki drugiej piersi. To zrodziło pytanie o możliwość profilaktycznego zastosowania leczenia hormonalnego. Przeprowadzono badania, które wykazały, że profilaktyczne przyjmowanie tamoksyfenu obniża ryzyko wystąpienia raka piersi [15]. Tamoksyfen wywiera pewne działania uboczne, z których najpoważniejsze to możliwość indukowania raka trzonu macicy. Dlatego też nie można tego leku stosować powszechnie w chemoprewencji. Trwają badania, które mają na celu określenie roli innych leków (w tym inhibitorów aromatazy) w prewencji raka piersi.

25

6. Hormonalna terapia zastępcza u pacjentek leczonych wcześniej z powodu raka piersi Leczenie raka piersi. Poradnik dla pacjentek leczonych hormonalnie

Leczenie onkologiczne często powoduje przedwczesną menopauzę. Jakość życia pacjentek leczonych cytostatykami zaburzają nieprzyjemne objawy, takie jak uderzenia gorąca, zaburzenia snu, suchość pochwy czy powtarzające się zakażenia dróg moczowych. Stąd częste pytania o bezpieczeństwo hormonalnej terapii zastępczej (HTZ). Niestety, nie ma dowodów potwierdzających bezpieczeństwo takiego leczenia, szczególnie u kobiet po leczeniu raka piersi, którego komórki zawierały receptory dla estrogenów. Jedno z badań klinicznych, które przeprowadzano w celu udowodnienia bezpieczeństwa hormonalnej terapii zastępczej, zostało przedwcześnie przerwane, gdyż w grupie kobiet stosujących HTZ stwierdzono więcej nawrotów choroby [16]. Należy więc przyjąć, że przebyte leczenie z powodu raka piersi stanowi przeciwwskazanie do stosowania hormonalnej terapii zastępczej. Każdy przypadek powinien być jednak rozpatrywany indywidualnie. W sytuacji gdy objawy przedwczesnej menopauzy w znacznym stopniu zaburzają jakość życia i gdy stwierdza się nasiloną osteoporozę, po przedyskutowaniu z pacjentką ryzyka i ewentualnych zysków można rozważyć stosowanie HTZ. Leczenie powinno być wówczas prowadzone najniższymi, efektywnymi dawkami estrogenów i powinno trwać możliwie jak najkrócej.

26

7. Słowniczek

Leczenie raka piersi. Poradnik dla pacjentek leczonych hormonalnie

agonista – czynnik współdziałający, o podobnym działaniu do czegoś. Łącząc się z receptorem, wywołuje reakcję w komórce

aromataza – enzym odpowiedzialny za końcowy etap syntezy estrogenów chemioterapia – metoda systemowego leczenia nowotworów złośliwych za pomocą leków chemoprewencja – stosowanie farmakologicznych lub naturalnych czynników w celu zahamowania lub odwrócenia procesu powstawania nowotworu estrogeny – hormony żeńskie produkowane głównie przez jajniki gonadotropiny – hormony produkowane przez przysadkę, pobudzają gonady (jajniki i jądra) do produkcji hormonów hormonoterapia – metoda leczenia nowotworów, która opiera się na zmianie środowiska hormonalnego hormony – wytwarzane przez organizm substancje, które regulują różne ważne procesy zachodzące w organizmie LHRH (ang. luteinizing hormone – releasing hormone) – substancje, które regulują wytwarzanie gonadotropin menopauza – ustanie czynności hormonalnej jajników receptory dla estrogenów – znajdujące się głównie w jądrze receptory, poprzez które estrogeny wywierają wpływ na komórki zmiany inwolucyjne – zmiany zanikowe

27

8. Piśmiennictwo

Leczenie raka piersi. Poradnik dla pacjentek leczonych hormonalnie

1. Peto R., Boreham J., Clarke M. et al., UK and USA breast cancer deaths down 25% in year 2000 at ages 20–69 years, „Lancet” 2000; 355: 1822. 2. Beatson G.W., On the treatment of inoperable cases of carcinoma of the mamma: suggestions for a new method of treatment with illustrative cases, „Lancet” 1896; 2: 104–107. 3. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) v. 2.2006. Breast cancer, www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/breast.pdf 4. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative, Group: Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-years survival: an overview of randomized trials, „Lancet” 2005; 365: 1657–1717. 5. Kalita K., Lewandowski S., Skrzypczak M. i inni, Receptory estrogenowe, [w:] Receptory i mechanizmy przekazywania sygnału, Nowak J.Z., Zawilska J.B. (red.), PWN, Warszawa 2004. 6. Senkus-Konefka E., Jassem J., Rola letrozolu w leczeniu raka piersi, „Ordynator Leków” 2004; 4 (31): 48–55. 7. Mouridsen H., Gershanovich M., Sun Y. et al., Phase III study of letrozole versus tamoxifen as first-line therapy of advanced breast cancer in postmenopausal women: analysis of survival and update of efficacy from the International Letrozole Breast Cancer Group, „Journal of Clinical Oncology” 2003; 21: 2101–2109. 8. Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination (ATAC) Trialists’ Group, Forbes J.F., Cuzick J., Buzdar A. et al., Effect of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for early-stage breast cancer: 100month analysis of the ATAC trial, „Lancet Oncology” 2008; 9: 45– 53. 9. Coates A.S., Keshaviah A., Thürlimann B. et al., Five years of letrozole compared with tamoxifen as initial adjuvant therapy for postmenopausal women with endocrine-responsive early breast cancer: update of study BIG 1-98, „Journal of Clinical Oncology” 2007; 25: 486–492. 10. Iwase H., Current topics and perspectives on the use of aromatase inhibitors in the treatment of breast cancer, „Brest Cancer” 2008; 15: 278–290. 11. Buijs C., de Vries E.G.E., Maurits M.J.E., Willemse P.H.B., The influence of endocrine treatments for breast cancer on health-related quality of life, „Cancer Treatment Reviews” 2008; 640–655.

Leczenie raka piersi. Poradnik dla pacjentek leczonych hormonalnie

28 12. Khanduri S., Dodwell D.J., Aromatase inhibitors and musculoskeletal symptoms, „Breast” 2008; 17: 76–79. 13. Buzdar A.U., Robertson J.F.R., Fulvestrant: pharmacologic profile versus existing endocrine agents for the treatment of breast cancer, „The Annals of Pharmacotherapy” 2006; 40: 1572–1582. 14. Bauer-Kosińska B., Współczesne przedoperacyjne leczenie systemowe raka piersi – hormonoterapia, „Onkologia w Praktyce Klinicznej” 2008; 4: 57–61. 15. Fisher B., Costantino J., Wickerham D. et al., Tamoxifen for prevention of breast cancer: report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study, „Journal of the National Cancer Institute” 1998; 90: 1371–1388. 16. Holmberg L., Anderson H., HABITS (hormonal replacement therapy after breast cancer–is it safe?), a randomized comparison: trial stopped, „Lancet” 2004; 363: 453–455.

[email protected]

www.elsevier.pl