SASL Tag der Leber

Medikamentöse Hepatopathie

22. Oktober 2009

MEDIKAMENTÖSE HEPATOPATHIE Handout-Download (pdf) auf Website www.magendarm-zentrum.ch

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Wie häufig ist das Problem ? Welches sind die Mechanismen ? Gibt es eine typische klinische Präsentation ? Wieviel Abklärung ist nötig ? Gibt es eine Therapie ? Spezialfall: vorbestehende Hepatopathie

Dominique Criblez Gastroenterologie

Gastroenterologie

Akute Hepatopathie durch Medikamente

Akute Hepatopathie durch Medikamente

I N Z I D E N Z:

I N Z I D E N Z:

14 x105 pro Jahr

14 x105 pro Jahr

Luzern

• 40% aller akuten Hepatitiden bei >50-Jährigen • 10% aller akuten Hepatitiden bei Erwachsenen • 5% aller Hospitalisationen Hospitalisationen wegen wegen Ikterus Ikterus Sgro C, Hepatology 2002;36:451

Gastroenterologie

Welche Medikamente ?

Sgro C, Hepatology 2002;36:451

Gastroenterologie

„Augmentin-Hepatitis“ Inzidenz • ist höher als für Amoxicillin allein • 1.7 pro 104 Verschreibungen • 1 pro 103 Verschreibungen, sobald Risikosituation

Andrade, 2005

Risiko • wiederholte Behandlungen • höhere Altersklassen

Abajo, 2005

Garcia Rodriguez LA, Arch Intern Med 1996;156:1327-32 Galan, 2005

Chang CY, Aliment Pharmacol Ther 2007;25:1135-51 Gastroenterologie

Gastroenterologie

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Welche Medikamente ?

Medikamentöse Hepatopathie Herbal Medicine! • • • • • •

Dr.Watson

Wie häufig ist das Problem ? Welches sind die Mechanismen ? Gibt es eine typische klinische Präsentation ? Wieviel Abklärung ist nötig ? Gibt es eine Therapie ? Spezialfall: vorbestehende Hepatopathie

Gastroenterologie

Medikamenten-Metabolismus

Gastroenterologie

Medikamentöse Hepatopathie

Xenobiotica Medikamente

MECHANISMEN Phase 1

Metabolismus

Cytochrom P toxische Metaboliten

Phase 2

Glucuronisierung

Neo-Antigen

a) direkte Toxizität

dosisabhängig, immediat

b) Idiosynkrasie

dosisunabhängig, +/- Latenz · genet. Polymorphismus · Neo-Antigen-Präsentation

– metabolisch – immun-vermittelt („Hypersensitivität“)

Wasserlösliche Produkte Exkretion Æ Galle Æ Urin

Lee WM, New Engl J Med 2003;349:474-85

Lee WM, New Engl J Med 2003;349:474-85

Gastroenterologie

Gastroenterologie

Paracetamol in pharmakol. Dosierung (4 gr tgl.):

Paracetamol-Intoxikation:

Pharmakologische Grundlagen

Hohe Inzidenz an Transaminasenerhöhung Watkins PB, JAMA 2006:296:87-93

Medikamente Alkohol

Cytochrom P 450 Glutathion

hepatotoxische Metaboliten

N-acetyl-Cystein (Fluimucil®)

Paracetamol Medikation & Beobachtung über 14 Tage

Letale Dosis z Normalperson z aktiviertes Cyt.-P 450-System

Plazebo

nicht-toxische Metaboliten ALT >3 xULN

8-10 gr 2-8 gr Gastroenterologie

0%

31 – 44 %

Gastroenterologie

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Medikamentöse Hepatopathie

Medikamentöse Hepatopathie

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Klinisches Spektrum

Wie häufig ist das Problem ? Welches sind die Mechanismen ? Gibt es eine typische klin. Präsentation ? Wieviel Abklärung ist nötig ? Gibt es eine Therapie ? Spezialfall: vorbestehende Hepatopathie

KLINIK • asymptomatische „Transaminitis“ • akute Hepatitis (hepatozellulär) • cholostatische Hepatitis A) – eindeutig unter Medikation aufgetreten • akutes Leberversagen – GPT ≤2(-3)x ULN – im Verlauf stabil • silente Hepatopathie Æ kann toleriert werden Steatose Æ Fibrose Æ Zirrhose Æ engmaschige Monitorisierung • B) granulomatöse Hepatitis – vorbestehend / unklar Æ hepatologische Basisabklärung • autoimmune Hepatitis

BEISPIEL beliebige beliebige Amoxi-Clavulan Halothan Methotrexat Amiodarone Allopurinol Diclofenac

Gastroenterologie

Medikamentöse Hepatopathie

Medikamentöse Hepatopathie

Klinisches Spektrum

KLINIK • asymptomatische „Transaminitis“ • akute Hepatitis (hepatozellulär) • akute Hepatitis (cholostatisch) • akutes Leberversagen • silente Hepatopathie Steatose Æ Fibrose Æ Zirrhose • granulomatöse Hepatitis • autoimmune Hepatitis

Gastroenterologie

Klinisches Spektrum BEISPIEL

Sabaté M, Aliment Pharmacol Ther 2007;25:1401-9

beliebige

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beliebige Amoxi-Clavulan Halothan Methotrexat Amiodarone Allopurinol Diclofenac Gastroenterologie

Medikamentöse Hepatopathie

Gastroenterologie

Klinisches Spektrum

Medikamentöse Hepatopathie

KLINIK BEISPIEL • asymptomatische „Transaminitis“ beliebige tisch • akute Hepatitis (hepatozellulär) prak beliebige n e nn hie • cholostatische Hepatitis te k ö opat Amoxi-Clavulan m en epat a H ik d n vo • akutes Leberversagen Halothan Me g Form uschen ! ärun klMethotrexat jede ä b t r • silente Hepatopathie A o v & D er D Steatose Æ FibrosenÆ Amiodarone g dZirrhose utu e d e • granulomatöse Allopurinol Æ B Hepatitis

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• autoimmune Hepatitis

Wie häufig ist das Problem ? Welches sind die Mechanismen ? Gibt es eine typische klinische Präsentation ? Wieviel Abklärung ist nötig ? Gibt es eine Therapie ? Spezialfall: vorbestehende Hepatopathie

Diclofenac Gastroenterologie

Gastroenterologie

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Medikamentöse Hepatopathie

Medikamentöse Hepatopathie

"Leberwerte" - Basislabor

Ultraschall

IKTERUS PARAMETER

AUSSAGE

Bilirubin

Globalindikator für schwere Affektion

Gamma-GT

„Seismograph“

alk. Phosphatase

Cholostase

GOT (ASAT) GPT (ALAT)

Zytolyse

INR, Albumin

Syntheseleistung

dilatiert biliäre Obstruktion

schlank parenchymatöse Hepatopathie • • • •

Steatose Zirrhose-Zeichen Aszites fokale Läsionen (Adenome!)

Gastroenterologie

Eiweisselektrophorese

Gastroenterologie

Eiweisselektrophorese

bei autoimmuner Hepatitis

bei Zirrhose

Gesamtprotein

6666-87 g/L

85

Gesamtprotein

66-87 g/L

70

Elektrophorese Albumin AlphaAlpha-1 AlphaAlpha-2 Beta Gamma

5050-65 % 1 -4 % 9-15 % 9-16 % 1010-19 %

49,0 (41.7 g/l) 3,8 13,1 11,9 29,8

Elektrophorese Albumin Alpha-1 Alpha-2 Beta Gamma

50-65 % 1-4 % 9-15 % 9-16 % 10-19 %

47,0 (32.9 g/l) 3,8 13,1 11,9 24,2

Gastroenterologie

Medikamentöse Hepatop.

Erweitertes Labor

cave "falsch" hohes Ferritin zufolge hepatischer Zytolyse (bei akuter Hepatitis)

Eiweiss-Elektrophorese

AIH; Zirrhose

ANA, SMA, SLA

AIH

AMAK

Primär-biliäre Zirrhose

Virusserologie

Virushepatitis A-E, CMV, EBV

Eisenparameter

Hämochromatose

Sprue-Serologie

oligosymtomatische Sprue

TSH, fT4

Dysthyreose

fokale Läsion u/o Zirrhose:

α-FP, CA19-9, CEA

Gastroenterologie

Methotrexat und Leber:

„Silente Hepatopathie“ Æ Zirrhose • Leberwerte sind zur Erfassung von MTXinduzierter Pathologie unzuverlässig1)

Neoplasie-Charakterisierung

• Fibrose/Zirrhose mit normalen Leberwerten möglich2) • erhöhte Leberwerte ungenügend prädiktiv für histologische Pathologie3) Æ Leberbiopsie = Gold Standard 1) Van 2) Te

Dooren-Greebe RJ, Br J Dermatol 1994;130:204-10 HS, Am J Gastroenterol 2000;95:3150-6 JM, J Rheumatol 1996:23:459-61

3) Kremer Gastroenterologie

Gastroenterologie

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Methotrexat und Leber

Methotrexat und Leber

Histologie

Histologie: Stadien nach Roenigk

Steatose

Sternzell-Hypertrophie

I.

Geringe Steatose, Anisozytose, entzündliche Portalfeldinfiltration

II.

Deutliche Steatose, Anisozytose, periportale Nekroinflammation

III. A B IV.

leichte Fibrose deutliche (Brücken-)Fibrose

Zirrhose

Roenigk, J Am Acad Derm 1988;19:145-57

Anisonukleose

Fibrose - Zirrhose Gastroenterologie

Methotrexat und Leberschädigung

Gastroenterologie

Methotrexat und Leberschädigung

Risiko abhängig vom Grundmorbus

Risiko abhängig von…

• Folat-Depletion der Leberzellen

- Folat-Substitution verringert die Rate an Transaminasen- Erhöhungen1)

• höhere Prävalenz in dermatologischen i. Vgl. zu rheumatologischen Patienten1,2) – Psoriasis > rheumatoide Arthritis

• geringe Prävalenz in gastroenterologischen Patienten3) – Morbus Crohn

• Ko-Morbidität

- Alkohol, Adipositas, Diabetes mellitus - chron. Virushepatitis; etc.

• kumulative Dosis

- Zunahme der Fibrose-Inzidenz bei >1500 mg2,3)

1) Salach

RH, Clin Ther 1994;16:912-22 QE, Am J MEd 1991;90:711-6 HS, Am J Gastroenterol 2000;95:3150-6

1) van

2) Whiting-O‘Keefe 3) Te

Ede AE, Arthritis Rheum 2001; 44:1515-24 H, Br J Dermatol 1980;102:407-12 A, Acta Pathol Microbiol Scand 1977;85:511-8

2) Zachariae 3) Nyfors Gastroenterologie

Methotrexat und Leber

Gastroenterologie

Medikamentöse Hepatopathie

Guideline ACR - Update 2002 Blutbild, Creatinin, Leberwerte 1x/Mt für 6 Mte dann alle 1–2 Mte

• ALAT erhöht • ALAT erhöht

3x

Æ Kontrolle in 2–4 Wo Æ Monitorisierung alle 2–4 Wo Æ Dosisreduktion Æ MTX-Stopp und Leberbiopsie

ACR, Arthritis & Rheumatism 2002;46:328–346

…ABER: die Debatte geht weiter ! Yazici, Y, J Rheumatol 2002;29:1586-9 Kremer JM, J Rheumatol 2002;29:1590-2 ACR, Arthritis & Rheumatism 2008;59:762-84 (Guideline)

Individualisierte Individualisierte Biopsie-Indikation Biopsie-Indikation ••Risikoprofil Risikoprofil ••Leberwerte Leberwerte ••kumul. kumul.Dosis Dosis ••Pat.-Wunsch Pat.-Wunsch Gastroenterologie

• • • • • •

Wie häufig ist das Problem ? Welches sind die Mechanismen ? Gibt es eine typische klinische Präsentation ? Wieviel Abklärung ist nötig ? Gibt es eine Therapie ? Spezialfall: vorbestehende Hepatopathie

Gastroenterologie

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Medikamentöse Hepatitis

Medikamentöse Hepatitis

1. Auslösendes Medikament absetzen !

1. Auslösendes Medikament absetzen !

Therapie

Therapie

- Gretchenfrage: WELCHES ?

- Gretchenfrage: WELCHES ? - wie zwingend ist die Indikation ? Dr. med. X. Muster Allgemeine Medizin FMH Schönaustr. 3

8999 Hintersee Rp.

Müller-Huber Rosa, 23.06.1944

Voltaren Tbl … Nexium Tbl … Nebilet Tbl … Marcoumar n. V.

••St. St.n. n.rezidiv. rezidiv.TVT TVTund und Lungenembolien Lungenembolien ••OAK seit 2 Jahren OAK seit 2 Jahren ••Hüftarthrose Hüftarthrose ••art. art.Hypertonie Hypertonie ••schmerzloser schmerzloserIkterus Ikterus seit seit22Wochen Wochen ••Abklärung unergiebig Abklärung unergiebig

Gastroenterologie

Phenprocoumon-assoziierte Hepatitis

Gastroenterologie

Medikamentöse Hepatitis

Therapie

• „relativ selten“ (keine genauen Daten) • Latenz von mehreren Monaten nach Beginn der Medikation • bisweilen schwere Verläufe

1. Auslösendes Medikament absetzen ! - Gretchenfrage: WELCHES ? - wie steht es mit der Indikation ?

Æ akutes Leberversagen Æ OLT oder Tod

• Eosinophilie peripher und in der Leberhistologie

2. Spezialfälle

• „cave Re-Exposition Æ Exazerbation !

- medikamentös getriggerte autoimmune Hepatitis

• Lymphozyten-Stimulationstest • z.T. Kreuzreaktion mit anderen OAK, z.T. Toleranz Æ Versuch eines Wechsels Marcoumar ÅÆ Sintrom unter engmaschiger Monitorisierung statthaft Æ Alternative: niedermolekulares Heparin Cordes A, Dtsch Med Wochenschr 2003;128:1884-6 Gastroenterologie

Gastroenterologie

Frau A.B., geb. 28.07.50

Frau A.B., geb. 28.07.50

10/07 Hosp. Chirurgie LUKS

10/07 Hosp. Chirurgie LUKS

• symptomatische Cholelithiasis • stark pathologische Leberwerte (gemischtes Muster) • übrige hepatologische Basisabklärung unergiebig

• • • • •

58j. pensionierte Wirtin

58j. pensionierte Wirtin

symptomatische Cholelithiasis stark pathologische Leberwerte (gemischtes Muster) übrige hepatologische Basisabklärung unergiebig sonographisch keine AP für biliäre Obstruktion „unübersichtliche Medi-Einnahme“, u.a. multiple Naturheilmittel

Æ Vd. auf medikamentöse Hepatopathie Æ Cholezystektomie aufgeschoben bis zur Klärung

Gastroenterologie

Gastroenterologie

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Frau A.B., geb. 28.07.50

Frau A.B., geb. 28.07.50

02/08 Hosp. Spezialmedizin 1 LUKS

02/08 Hosp. Spezialmedizin 1 LUKS

• Ikterus • anti-glatte-Muskelzellen-AK 1:2560

• Ikterus • anti-glatte-Muskelzellen-AK 1:2560 • Hypergammaglobulinämie

58j. pensionierte Wirtin

58j. pensionierte Wirtin

02/2008

10/2007

• Leberbiopsie – – – –

„subakute Leberdystrophie“ sichere ätiologische Rückschlüsse nicht möglich nicht das typische Bild der AIH medikamentöser Schaden wahrscheinlicher

Gastroenterologie

Gastroenterologie

Frau A.B., geb. 28.07.50

Frau A.B., geb. 28.07.50

• • •

schwere, ikterische Hepatitis anti-glatte-Muskelzellen-AK 1:2560 Hypergammaglobulinämie

500

•

Leberbiopsie: medikamentöser Schaden whs.

58j. pensionierte Wirtin

medikamentöse Hepatitis

medikamentös getriggerte autoimmune Hepatitis

58j. pensionierte Wirtin GPT / ALAT

Prednisolon Prednisolon 50-40-30-25 50-40-30-25 mg mg tgl. tgl.

400

Diagnose whs. medikamentös induzierte (DD: genuine?) autoimmune Hepatitis

300

idiopathische autoimmune Hepatitis

200 100 0

Steroid -Response

1

9 5 .0

.0 7

7 7 7 .0 7 0.0 0..010 .0 .1 1 .1 5 14 11 2

5 .1

4. 1

2 .0

7 24

.1 2

8 0.808 2 .0 8 .0 7 .0 8 .0 8 3.0 4 .0 8 2.1 .0 .0 1 .0 3 29.0.0 22 .0 13 13 0.0 2

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Gastroenterologie

Medikamentöse Leberschädigung

Medikamentöse Hepatopathie

Risikoerhöhung bei vorbestehender Hepatopathie ? 1.

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2

Wie häufig ist das Problem ? Welches sind die Mechanismen ? Gibt es eine typische klinische Präsentation ? Wieviel Abklärung ist nötig ? Gibt es eine Therapie ? Spezialfall: vorbestehende Hepatopathie

Gastroenterologie

Idiosynkratische Reaktionen – keine Risikoerhöhung klar dokumentiert – aber: verringerte Reserven im Falle eines Ereignisses!

2.

Toxischer Mechanismus • Immunsuppressiva

• Immunsuppressiva – Risikoerhöhung durch CYP-Induktion möglich • TNF-α-Blocker

3.

Spezielle Situationen

• TNF-α-Blocker •• Chemotherapie Chemotherapie •• Steroide Steroide

– Reaktivierung / Exazerbation einer chronischen Virushepatitis durch immunsuppressive Substanzen – HIV: ein Thema für sich •• speziell speziellHBV HBV •• inkl. inkl.inaktive inaktive – u.a.m. Carrier Carrier •• auch auchbei bei"St.n." "St.n." Gastroenterologie

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