LINFOMA RELACIONADO CON EL SIDA

Revisión Bibliografica LINFOMA RELACIONADO CON EL SIDA Dra. Carmen Martha Vázquez Cruz Especialista II Grado en Medicina Interna. Intensivista Profeso...
41 downloads 0 Views 38KB Size
Revisión Bibliografica LINFOMA RELACIONADO CON EL SIDA Dra. Carmen Martha Vázquez Cruz Especialista II Grado en Medicina Interna. Intensivista Profesor Auxiliar Dpto. Clínicas Vicedecana de Postgrado Facultad de Ciencias Médicas “Dr. Miguel Enríquez”. El síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA) se describió por primera vez en 1981, y las primeras definiciones incluían infecciones oportunistas, el sarcoma de Kaposi y linfomas del sistema nervioso central (SNC). En 1984, un estudio que abarcó múltiples centros describió el (1)

espectro clínico de linfomas no Hodgkin (LNH) en las poblaciones con riesgo de SIDA.

En 1985 y

1987, los Centros para la Prevención y el Control de Enfermedades (CDC, por sus siglas en inglés) revisaron la definición del SIDA para incluir a pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que tenían LNH de células B agresivo. La incidencia del LNH ha aumentado en un curso casi paralelo con la epidemia del SIDA y representa entre 2% a 3% de los (2)

casos de SIDA recién diagnosticados.

El linfoma es la segunda neoplasia más frecuente en pacientes con SIDA y se ha considerado una manifestación tardía de la infección por el VIH. Con la aparición de la medicación antirretroviral de alta eficacia (TARGA, HAART) ha disminuido la incidencia de los linfomas, aunque no de forma tan significativa

como

el

sarcoma

de

Kaposi.

Es

más

frecuente

en

hombres.

Tiene tres formas de presentación: sistémico (80%), cerebral primario (20%) y linfoma de cavidades (aproximadamente 2%). En la forma de presentación sistémica más del 70% de los pacientes suelen tener afectación extranodal (médula ósea, hígado, meninges, aparato digestivo...). El comportamiento clínico es agresivo. Morfológicamente puede presentarse más frecuentemente como linfoma de células grandes B difuso, inmunoblástico o tipo Burkitt. El linfoma cerebral primario suele diagnosticarse en pacientes profundamente inmunodeprimidos (niveles de CD4 usualmente menores de 50/ l). Se relaciona con VEB (Virus de Epstein Barr). Es un tumor intraparenquimatoso. La localización más usual es en hemisferios cerebrales, aunque también son frecuentes en ganglios basales, cerebelo, y otras localizaciones. Pueden ser multifocales. Debe hacerse el diagnostico diferencial con la toxoplasmosis. Linfoma de cavidades El linfoma de cavidades representa una entidad diferenciada por sus características clínicas, morfológicas, moleculares e inmunofenotípicas. Se manifiesta como un derrame seroso, en ausencia de masa tumoral adyacente, adenopatías, organomegalia o infiltración medular, en cavidades serosas: pleural, peritoneal o pericárdica. Inmunofenotipo nulo, CD30+. Se relaciona con el herpesvirus-8 asociado al sarcoma de Kaposi (KSHV/HHV-8) Tienen valor pronóstico la cifra de CD4 (menor de 100/ l), el estadio (III-IV), antecedentes de uso intravenoso de drogas, edad mayor de 35 años y LDH elevada.

Clasificación celular Desde el punto de vista patológico, los linfomas relacionadas con el SIDA están compuestos de un estrecho abanico de tipos histológicos que consisten casi exclusivamente en tumores agresivos a base de células B. Estos comprenden: §

El linfoma de células B grandes difuso.

§

El inmunoblástico de células B.

§

El linfoma de células pequeñas no hendidas, de Burkitt o semejante.

Los tres tipos patológicos están distribuidos igualmente y representan la enfermedad agresiva. Los linfomas relacionados con el SIDA, aunque usualmente se originan de células B, como lo demuestran los estudios de transposición de los genes de inmunoglobulinas de cadena pesada, también se ha mostrado que son oligoclonales, policlonales y monoclonales en su origen. El VIH, a pesar de que no parece tener una función etiológica directa, sí conduce a un ambiente inmunológico alterado. El VIH generalmente infecta a los linfocitos T, cuya pérdida de la función reguladora lleva a una hipergamaglobulinemia e hiperplasia policlonal de células B. Las células B no representan el blanco de la infección del VIH. Es el virus conocido como Epstein-Barr (EBV, por sus siglas en inglés), en cambio, el que se piensa que es al menos un cofactor en la etiología de algunos de estos linfomas. El genoma del EBV se ha detectado en diversos números de pacientes con linfomas relacionados con el SIDA; el análisis molecular indica que las células fueron infectadas antes de que empezara la proliferación clonal.(3) El EBV se detecta en 30% de los pacientes que presentan células pequeñas no hendidas y en 80% de los pacientes con linfomas de células grandes difusos. El raro linfoma de efusión primaria constantemente hospeda el virus del herpes humano tipo 8 y frecuentemente contiene EBV.(4) También se ha identificado linfomas de células T relacionados con el VIH y parecen estar relacionados con la infección del EBV.(5) Los linfomas relacionados con el VIH pueden ser categorizados como: §

Linfoma agresivo de células B.

§

Linfoma primario del sistema nervioso central (PCNSL, por sus siglas en inglés) los cuales representan 20% de todos los casos de linfoma no Hodgkin en los pacientes del SIDA.

§

Linfoma de efusión primaria.

§

Enfermedad de Castleman plasmablástica multicéntrica.

§

Linfoma de Hodgkin.

El linfoma de efusión primaria se ha relacionado con el Sarcoma de Kaposis relacionado con el (6,7)

virus del hérpes humano, tipo 8 (KSHV/HHV-8, por sus siglas en inglés)

. El linfoma de efusión

primaria se presenta en una fase líquida que se esparce sobre las membranas serosas en la .(6)

ausencia de nódulos o adenopatía

Además de HHV-8, muchos casos están también

relacionados con el virus Epstein-Barr. Podría presentarse extensión del linfoma desde la efusión hacia el tejido subyacente. La enfermedad de Castleman plasmablástica multicéntrica también está relacionada con una coinfección de KSHV/HHV-8 y HIV

(8,9)

.Típicamente los pacientes presentan

fiebre, sudoración nocturna, pérdida de peso, linfadenopatía y hepatoesplenomegalia. Los

pacientes podrían evolucionar a un linfoma de efusión primaria o a un linfoma de células grandes (8)

plasmablástico o anaplástico. Se ha afirmado anecdóticamente de respuesta ante el rituximab

Una base de datos internacional compuesta de 48,000 individuos VIH seropositivos de los Estados Unidos, Europa y Australia encontró un descenso de 42% en la incidencia de LNH desde 1997 hasta 1999 en comparación con aquellos desde 1992 a 1996, ambos sobre PCNSL y linfoma (10)

sistémico

La introducción del tratamiento con antirretrovirales altamente activos (HAART, por (11)

sus siglas en inglés) ha sido la razón de esta disminución

El diagnóstico del SIDA precede el

inicio del LNH en aproximadamente 57% de los pacientes, pero en un 30%, el diagnóstico del SIDA (12)

se hace en el momento del diagnóstico del LNH y la reacción positiva al VIH

La distribución

geográfica de estos linfomas es también similar a la propagación geográfica del SIDA. A diferencia del sarcoma de Kaposi, que muestra predilección por los hombres homosexuales y parece estar disminuyendo en incidencia, todos los grupos de riesgo parecen tener un número excesivo de LNH; estos grupos de riesgo incluyen a personas que usan drogas intravenosas y a niños de individuos con VIH positivo. En general, el entorno clínico y la respuesta al tratamiento de los pacientes con linfoma relacionado con el SIDA son muy diferentes de los de los pacientes sin VIH con linfoma. El individuo con linfoma agresivo que está infectado por el VIH se presenta generalmente con enfermedad en (13)

estadio avanzado que suele ser extraganglionar

Entre los sitios entranodales más comunes se

encuentra la médula ósea, el hígado, las meninges y el tracto gastrointestinal, mientras que a la vez sitios poco usuales también son característicos como el ano, corazón, canal biliar, encía y los músculos. El curso clínico es más agresivo, y la enfermedad es más extensa y menos sensible a la quimioterapia. La inmunodeficiencia y las citopenias, común en estos pacientes en el momento de la presentación inicial, son exacerbadas con la administración de la quimioterapia. En consecuencia, el tratamiento de la malignidad aumenta el riesgo de infecciones oportunistas que, a su vez, comprometen aún más el uso del tratamiento adecuado. El pronóstico de los pacientes con linfoma relacionado con el SIDA ha estado relacionado con el estadio (grado de la enfermedad, afección extraganglionar y afección de la médula ósea), la gravedad de la inmunodeficiencia subyacente (medida por el conteo de linfocitos CD4 en la sangre periférica), el nivel funcional y el diagnóstico previo del SIDA (historia clínica de infección oportunista o sarcoma de Kaposi). Los pacientes con linfoma primario del SNC (LPSNC) relacionado con el SIDA parecen tener una enfermedad subyacente relacionada con el VIH más grave que los pacientes con linfoma sistémico. En un informe, esta gravedad se manifestó en pacientes con LPSNC que tenían mayor incidencia de diagnóstico previo de SIDA (73% contra 37%), un número mediano de linfocitos CD4 más bajo(30/dL contra 189/dL) y peor supervivencia (14)

mediana (2,5 meses contra 6,0 meses)

Este informe mostró también que los pacientes con

factores precarios de riesgo (definidos como nivel funcional de Karnofsky menor del 70%, historia de diagnóstico previo de SIDA y afección de la médula ósea) tenían una supervivencia mediana de

4,0 meses comparados con un grupo de pronóstico bueno sin ninguno de estos factores de riesgo, que tenían una supervivencia mediana de 11,3 meses. En otro informe, los factores de pronóstico se evaluaron en un grupo de 192 pacientes con linfoma relacionado con el SIDA recién diagnosticado que se dividieron de manera aleatoria para recibir ya fuera bajas dosis de metotrexato, bleomicina, doxorubicina, ciclofosfamida, vincristina y dexametasona (m-BACOD) o dosis estándar de m-BACOD con el factor estimulante de la colonia de granulocitos y macrófagos

(15)

No hubo diferencia entre estos dos tratamientos en términos de su

eficacia en relación con la supervivencia libre de enfermedad, la supervivencia mediana ni la (15)

proporción de riesgo de muerte

En un análisis con múltiples variables, los factores relacionados

con la disminución de la supervivencia fueron edad mayor de 35 años, historia de uso de drogas intravenosas, enfermedad en estadio III o IV y recuentos de CD4 menores de 100 células por mm3. Las tasas de supervivencia mediana fueron de 46 semanas para los pacientes sin factores de riesgo o con uno sólo, 44 semanas para los pacientes con 2 factores riesgosos y 18 semanas para los pacientes con tres o más factores de riesgo. El índice de pronóstico internacional podría ser un ( 6,7,8)

factor pronóstico de la supervivencia

En un estudio de cohorte multicéntrico, con 203

pacientes, en un modelo Cox multivariable, la respuesta a HAART estuvo independientemente relacionada con una supervivencia prolongada (coeficiente de peligro 0,32; 95% intervalo de confianza 0,16-0,62 .

(16)

Linfoma de Hodgkin relacionado con el VIH Desde 1984, se ha revisado varias series de casos de linfoma de Hodgkin que ocurrieron en (17,18)

pacientes con riesgo de SIDA;

sin embargo, el linfoma de Hodgkin todavía no forma parte de

la definición del SIDA del CDC porque no ha habido una clara demostración de que tenga mayor incidencia en combinación con el VIH, como es el caso del LNH agresivo. Los CDC, junto con el Departamento de Salud Pública de San Francisco, informaron sobre un estudio en el cual hombres infectados por el VIH tuvieron un riesgo excesivo, que se atribuyó a la infección del VIH, de 19,3 casos de linfoma de Hodgkin por 100,000 persona- años y 224,9 casos de LNH por 100,000 persona-años. Aunque en este informe se encontró una incidencia excesiva de linfoma de Hodgkin en los hombres homosexuales

infectados

con

VIH,

será

necesario

realizar

estudios

epidemiológicos adicionales antes que los CDC vuelvan a tomar en consideración el linfoma de Hodgkin como malignidad relacionada con el VIH. El linfoma de Hodgkin relacionado con el VIH se presenta en una forma agresiva, a menudo con .( 20,21,22,23)

afección extraganglionar o de médula ósea

Una característica peculiar del linfoma de

Hodgkin relacionado con el VIH es la menor frecuencia de adenopatía mediastinal en comparación con la misma enfermedad no relacionada con el VIH. La mayoría de los pacientes en estas series tenía ya sea celularidad mixta o linfoma de Hodgkin con depleción linfocítica, expresión de proteínas relacionadas con el virus de Epstein-Barr en células de Reed-Stenberg, síntomas de categoría B y un conteo medio de 300/dL o menos de linfocitos CD4.(21) La supervivencia mediana es de 8 a 20 meses, mucho menos que la supervivencia que se espera en los pacientes con el

linfoma de Hodgkin no relaciondo con el VIH. Entre las posibles causas de la disminución en la supervivencia se encuentran la muerte temprana por motivo de otras enfermedades relacionadas con el SIDA, la eficacia disminuida de las terapias de norma y los mayores efectos tóxicos del tratamiento. Información sobre los estadios Aunque el estadio es importante al seleccionar el tratamiento para los pacientes con (LNH) que no tienen el síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA), la mayoría de los pacientes con linfomas relacionados con el SIDA tienen enfermedad bastante avanzada. En general, el sistema de clasificación usado es el sistema de Ann Arbor, el cual es idéntico al que se usa para los LNH que no están relacionados con el SIDA. Sistema de subclasificación por estadios El LNH en estadios I, II, III y IV puede subclasificarse en categorías A y B: B para aquellos con síntomas generalizados bien definidos y A para aquellos sin dichos síntomas. La designación B se da a los pacientes con cualquiera de los siguientes síntomas: §

Pérdida inexplicable de más del 10% del peso corporal en los 6 meses antes del diagnóstico.

§

Fiebre inexplicable con temperaturas mayores de 38° C.

§

Sudores nocturnos que empapan.

La designación "E" se emplea cuando las malignidades linfoides extraganglionares surgen en los tejidos que se encuentran lejos de los agregados linfáticos principales. Si se ha presentado prueba patológica de afección de uno o más sitios extralinfáticos, se indica el símbolo para el sitio de afección, seguido de un signo más (+). Los sitios se identifican con las anotaciones siguientes: N = ganglios

H = hígado

L = pulmón

M = médula ósea

S = bazo

P = pleura

O = hueso

D = piel

Estadio I El LNH en estadio I significa afección de una sola región de ganglios linfáticos (I) o afección localizada de un solo órgano o sitio extralinfático (IE).

(25,26)

Estadio II El LNH en estadio II significa afección de dos o más regiones de ganglios linfáticos del mismo lado del diafragma (II) o afección localizada de un solo órgano o sitio extralinfático relacionado y sus ganglios linfáticos regionales, con complicación de otras regiones de ganglios linfáticos al mismo lado del diafragma o sin ellas (IIE).

(25,26

Estadio III El LNH en estadio III significa afección de las regiones de ganglios linfáticos a ambos lados del diafragma (III) que también puede estar acompañada por afección localizada de un órgano o sitio extralinfático (IIIE), afección del bazo (IIIS) o de ambos (IIIS+E).

(25,26

Estadio IV El LNH en estadio IV significa afección diseminada (multifocal) de uno o más órganos extralinfáticos con afección asociada de ganglios linfáticos o sin ella, o afección aislada de órgano extralinfático con afección ganglionar distante (no regional).

(25,26)

Algunos factores que son importantes para determinar el pronóstico no están incluidos en el sistema de clasificación de los LNH. Todos estos factores deben tomarse en cuenta cuando se seleccione el tratamiento. El pronóstico está relacionado con la gravedad de la deficiencia inmunológica subyacente (conteo de linfocitos CD4), la presencia o historia clínica de infecciones oportunistas (enfermedad previa que define el SIDA), afección de la médula ósea, nivel funcional y la presencia de enfermedad extraganglionar.(27) Típicamente, los linfomas relacionados con el SIDA están diseminados con enfermedad extraganglionar en el momento de su presentación. Los sitios extraganglionares más comunes son la región gastrointestinal (GI), el sistema nervioso central, la médula ósea y el hígado. En una serie, el grupo más grande de pacientes tenía tanto enfermedad extraganglionar como ganglionar (43%), pero un tercio de los pacientes se presentó con enfermedad extraganglionar solamente.(28) En una segunda serie, 87% de los pacientes tenía enfermedad extraganglionar en la presentación.(29) Dos tercios de los pacientes tienen enfermedad en estadio IV al momento del diagnóstico. Además, las presentaciones inusuales son la afección del recto, el corazón, el pericardio, el parénquima pulmonar, los conductos biliares, la boca y los tejidos subcutáneos y blandos. Las características clínicas de los linfomas relacionados con el SIDA se correlacionan con la histopatología. La mayoría de los pacientes con linfomas de células pequeñas no hendidas (de Burkitt) se presenta con enfermedad en estadio IV, principalmente debido a la afección de la médula ósea. Esto se compara con un 40%, aproximadamente, de presentación en estadio IV entre aquellos con linfomas inmunoblásticos y de células grandes. Se ha observado una ocurrencia particular de afección de la región GI en los pacientes que tienen linfomas de tipo inmunoblástico y de células (30)

grandes no hendidas.

Aunque se debe evaluar el comportamiento de alto riesgo en cada

paciente, el análisis del VIH probablemente se deberá hacer para cualquier paciente que tenga linfoma de Burkitt o la presentación atípica del linfoma extraganglionar que afecta sitios raros, es decir, el recto, la región GI, el hueso, o la órbita. En forma similar, el linfoma maligno deberá considerarse en cualquier paciente infectado por el VIH que tiene linfadenopatía progresiva, tumores en cualquier sitio, síntomas en el SNC, o emaciación inexplicable, fiebre o dolor abdominal. Bibliografía 1. Ziegler JL, Beckstead JA, Volberding PA, et al. Non-Hodgkin's lymphoma in 90 homosexual men. Relation to generalized lymphadenopathy and the acquired immunodeficiency syndrome. N Engl J Med 311 (9): 565-70, 1984. 2. Rabkin CS, Yellin F Cancer incidence in a population with a high prevalence of infection with human immunodeficiency virus type 1. J Natl Cancer Inst 86 (22): 1711-6, 1994.

3. Neri A, Barriga F, Inghirami G, et al. Epstein-Barr virus infection precedes clonal expansion in Burkitt's and acquired immunodeficiency syndrome-associated lymphoma. Blood 77 (5): 1092-5, 1991. 4. Simonelli C, Spina M, Cinelli R, et al. Clinical features and outcome of primary effusion lymphoma in HIV-infected patients: a single-institution study. J Clin Oncol 21 (21): 3948-54, 2003. 5. Thomas JA, Cotter F, Hanby AM, et al. Epstein-Barr virus-related oral T-cell lymphoma associated with human immunodeficiency virus immunosuppression. Blood 81 (12): 3350-6, 1993. 6. Simonelli C, Spina M, Cinelli R, et al. Clinical features and outcome of primary effusion lymphoma in HIV-infected patients: a single-institution study. J Clin Oncol 21 (21): 3948-54, 2003. 7. Nador RG, Cesarman E, Chadburn A, et al. Primary effusion lymphoma: a distinct clinicopathologic entity associated with the Kaposi's sarcoma-associated herpes virus. Blood 88 (2): 645-56, 1996. 8. Goedert JJ Multicentric Castleman disease: viral and cellular targets for intervention. Blood 102 (8): 2710-11, 2003. 9. Marcelin AG, Aaron L, Mateus C, et al. Rituximab therapy for HIV-associated Castleman disease. Blood 102 (8): 2786-8, 2003. 10. International Collaboration on HIV and Cancer. Highly active antiretroviral therapy and incidence of cancer in human immunodeficiency virus-infected adults. J Natl Cancer Inst 92 (22): 1823-30, 2000. 11. Stebbing J, Gazzard B, Mandalia S, et al. Antiretroviral treatment regimens and immune parameters in the prevention of systemic AIDS-related non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 22 (11): 2177-83, 2004. 12. Knowles DM, Chamulak GA, Subar M, et al. Lymphoid neoplasia associated with the acquired immunodeficiency syndrome (AIDS). The New York University Medical Center experience with 105 patients (1981-1986). Ann Intern Med 108 (5): 744-53, 1988. 13. Sparano JA. Clinical aspects and management of AIDS-related lymphoma. Eur J Cancer 37 (10): 1296-305, 2001. 14. Levine AM, Sullivan-Halley J, Pike MC, et al. Human immunodeficiency virus-related lymphoma. Prognostic factors predictive of survival. Cancer 68 (11): 2466-72, 1991. 15. Kaplan LD, Straus DJ, Testa MA, et al. Low-dose compared with standard-dose m-BACOD chemotherapy for non-Hodgkin's lymphoma associated with human immunodeficiency virus infection. National Institute of Allergy and Infectious Diseases AIDS Clinical Trials Group. N Engl J Med 336 (23): 1641-8, 1997.

16. Navarro JT, Ribera JM, Oriol A, et al. International prognostic index is the best prognostic factor for survival in patients with AIDS-related non-Hodgkin's lymphoma treated with CHOP. A multivariate study of 46 patients. Haematologica 83 (6): 508-13, 1998 17. Rossi G, Donisi A, Casari S, et al. The International Prognostic Index can be used as a guide to treatment decisions regarding patients with human immunodeficiency virus-related systemic non-Hodgkin lymphoma. Cancer 86 (11): 2391-7, 1999. 18. Straus DJ, Huang J, Testa MA, et al. Prognostic factors in the treatment of human immunodeficiency virus-associated non-Hodgkin's lymphoma: analysis of AIDS Clinical Trials Group protocol 142--low-dose versus standard-dose m-BACOD plus granulocytemacrophage colony-stimulating factor. National Institute of Allergy and Infectious Diseases. J Clin Oncol 16 (11): 3601-6, 1998. 19. Hoffmann C, Wolf E, Fätkenheuer G, et al. Response to highly active antiretroviral therapy strongly predicts outcome in patients with AIDS-related lymphoma. AIDS 17 (10): 1521-9, 2003. 20. Spina M, Vaccher E, Nasti G, et al. Human immunodeficiency virus-associated Hodgkin's disease. Semin Oncol 27 (4): 480-8, 2000. 21. Thompson LD, Fisher SI, Chu WS, et al. HIV-associated Hodgkin lymphoma: a clinicopathologic and immunophenotypic study of 45 cases. Am J Clin Pathol 121 (5): 72738, 2004. 22. Hessol NA, Katz MH, Liu JY, et al. Increased incidence of Hodgkin disease in homosexual men with HIV infection. Ann Intern Med 117 (4): 309-11, 1992. 23. Re A, Casari S, Cattaneo C, et al. Hodgkin disease developing in patients infected by human immunodeficiency virus results in clinical features and a prognosis similar to those in patients with human immunodeficiency virus-related non-Hodgkin lymphoma. Cancer 92 (11): 2739-45, 2001 24. Dolcetti R, Boiocchi M, Gloghini A, et al. Pathogenetic and histogenetic features of HIVassociated Hodgkin's disease. Eur J Cancer 37 (10): 1276-87, 2001. 25. Lymphoid neoplasms. In American Joint Committee on Cancer.: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York, NY: Springer, 2002, pp 393-406. 26. National Cancer Institute sponsored study of classifications of non-Hodgkin's lymphomas summary and description of a working formulation for clinical usage. The Non-Hodgkin's Lymphoma Pathologic Classification Project. Cancer 49 (10): 2112-35, 1982. 27. Levine AM Acquired immunodeficiency syndrome-related lymphoma: clinical aspects. Semin Oncol 27 (4): 442-53, 2000. 28. Kaplan LD, Abrams DI, Feigal E, et al. AIDS-associated non-Hodgkin's lymphoma in San Francisco. JAMA 261 (5): 719-24, 1989.

29. Knowles DM, Chamulak GA, Subar M, et al. Lymphoid neoplasia associated with the acquired immunodeficiency syndrome (AIDS). The New York University Medical Center experience with 105 patients (1981-1986). Ann Intern Med 108 (5): 744-53, 1988. 30. Raphael BG, Knowles DM

Acquired immunodeficiency syndrome-associated non-

Hodgkin's lymphoma. Semin Oncol 17 (3): 361-6, 1990.