2015-03-12

Leki przeciwalergiczne

Histamina – rola w organizmie 

Mediator natychmiastowych reakcji alergicznych i reakcji zapalnych



Regulacja wydzielania soku żołądkowego



Chemotaksja leukocytów



Neurotransmiter / neuromodulator 

Układ neuroendokrynny



Regulacja układu sercowo-naczyniowego



Termoregulacja



Regulacja masy ciała



Regulacja snu i czuwania

1

2015-03-12

Histamina – synteza L-histydyna Dekarboksylaza histydyny

Histamina

Metabolizm

Magazynowanie – komórki tuczne, bazofile (śluzówka dróg oddechowych i przewodu pokarmowego, naczynia krwionośne, skóra)

Histamina – uwalnianie z komórek 



Reakcja immunologiczna 

IgE



Typ I reakcji alergicznych

Uwalnianie nieimmunologiczne (chemiczne, mechaniczne) – tubokuraryna, sukcynylocholina, morfina, kodeina, niektóre antybiotyki (polimyksyna B), środki kontrastowe

2

2015-03-12

Receptory histaminowe – lokalizacja i rola Receptor

Lokalizacja

Rola

H1

Komórki mięśni gładkich dróg oddechowych i naczyń krwionośnych, śródbłonek, OUN

Reakcje alergiczne typu wczesnego (rozkurcz mm. gładkich drobnych naczyń tętniczych, ↑ przepuszczalności naczyń, skurcz mm. gładkich oskrzeli, pobudzenie zakończeń nn. czuciowych)

H2

Śluzówka żołądka, mięsień sercowy, komórki tuczne, OUN

↑ wydzielania kwasu żołądkowego, rozkurcz mm. gładkich naczyń, dodatni efekt chrono- i inotropowy

H3

Neurony histaminergiczne OUN (presynaptyczne autoreceptory hamujące), eozynofile, komórki dendrytyczne, monocyty

Auto- i heteroreceptory (NA) hamujące; regulacja łaknienia, procesów poznawczych, snu i czuwania

H4

Szpik kostny, granulocyty (obojętnochłonne, zasadochłonne, kwasochłonne), komórki tuczne, komórki T, OUN

Regulacja ekspresji cytokin, kontrola chemotaksji komórek tucznych i granulocytów kwasochłonnych

Tkankowe i narządowe efekty histaminy 



Układ nerwowy 

Stymulacja zakończeń nerwowych – ból, swędzenie



Regulacja apetytu



Presynaptyczne receptory H3 – hamowanie uwalniania ACh, amin i neuroprzekaźników peptydowych



Senność (blokowanie H1, pobudzenie H3)

Układ sercowo-naczyniowy 

Rozszerzenie tętniczek, rozkurcz zwieraczy przedwłosowatych  spadek ciśnienia krwi (H1)



Przyspieszenie akcji serca – odruchowa tachykardia + bezpośrednia stymulacja (H2)



Wzrost przepuszczalności naczyń włosowatych

3

2015-03-12

Tkankowe i narządowe efekty histaminy 

Układ oddechowy 



Skurcz oskrzeli (H1)

Przewód pokarmowy 

Skurcz mięśniówki gładkiej (H1)



Stymulacja wydzielania soku żołądkowego i pepsyny (H2)



Stymulacja wydzielania w jelicie cienkim i grubym

Histamina – „odpowiedź potrójna Lewisa” Śródskórne wstrzyknięcie histaminy 

Miejscowe zaczerwienienie  





 kilka mm Pojawia się w ciągu kilku sekund, osiąga maksimum po ok. 1 min

Otaczający rumień 

 ok. 1 cm



Pojawia się wolniej niż centralne zaczerwienienie

Obrzęk 

Rozwija się w ciągu 1-2 minut

4

2015-03-12

Histamina – hamowanie działania 

Antagoniści fizjologiczni – epinefryna



Inhibitory uwalniania histaminy – kromony



Antagoniści receptorów histaminowych

Leki przeciwhistaminowe – blokowanie receptorów Receptory histaminowe H1

Receptory cholinergiczne

Receptory Receptory -adrenergiczne serotoninergiczne

Wszystkie leki przeciwhistaminowe

Głównie difenhydramina i prometazyna

Głównie prometazyna

Głównie cyproheptadyna

Hamowanie reakcji alergicznych Głównie leki I generacji  Hamowanie neurotransmisji w OUN  Upośledzenie sprawności psychomotorycznej  Sedacja  Wzrost apetytu



Suchość w ustach Zatrzymanie moczu  Tachykardia zatokowa



Hipotonia Zawroty głowy  Odruchowa tachykardia









Wzrost apetytu

5

2015-03-12

Leki przeciwhistaminowe I generacji Lek

Działanie Działanie Działanie przeciwwymiotne cholinolityczne sedacyjne (choroba lokomocyjna)

Dimenhydrinat

+++

+++

+

Difenhydramina

+++

+++

+

Prometazyna

+++

+++

+

Hydroksyzyna

+

+++

+

+++

++

Cyklizyna

-

++

+

Mecyklizyna

-

++

+

Bromfeniramina

+

++

Chlorfeniramina

+

++

Cyproheptadyna

+

+

Klemastyna

Leki przeciwhistaminowe II generacji Słaba zdolność powodowania sedacji

Nie powodujące sedacji 

Loratydyna



Akriwastyna



Desloratydyna



Cetyryzyna



Feksofenadyna



Lewocetyryzyna

6

2015-03-12

Leki przeciwhistaminowe II generacji 

Stosowane donosowo – azelastyna, lewokabastyna



Stosowane dospojówkowo – azelastyna, lewokabastyna, emedastyna, epinastyna, olopatadyna



Stosowane na skórę – dimetinden

Leukotrieny Fosfolipidy błon komórkowych Fosfolipaza A2

Zileuton

Kwas arachidonowy COX

Prostaglandyny Prostacyklina Tromboksan

5-lipooksygenaza

Leukotrieny  Receptory cys-LT1 • • • • • •

Montelukast Zafirlukast

Skurcz oskrzeli Migracja eozynofili  przepuszczalności naczyń  produkcji śluzu Obrzęk Obturacja dróg oddechowych

7

2015-03-12

Leki przeciwleukotrienowe w astmie 

Hamowanie skurczu oskrzeli (wczesna i późna faza reakcji alergicznej)



Zapobieganie powysiłkowej obturacji oskrzeli



 częstości występowania objawów w dzień i w nocy



 częstości zaostrzeń



Poprawa parametrów wentylacyjnych ( FEV1)



 zużycia wziewnych GKS i beta2-mimetyków

Fosfodiesterazy

Fosfodiesteraza-4 (PDE-4) • Specyficzna dla cAMP • Główny enzym rozkładający cAMP w makrofagach, eozynofilach i neutrofilach stwierdzanych w płucach chorych z POChP i astmą • Ekspresja w mięśniówce gładkiej dróg oddechowych

8

2015-03-12

Proponowane dobroczynne działanie cAMP w obturacyjnych chorobach dróg oddechowych

Inhibitory fosfodiesterazy Teofilina – niespecyficzny inhibitor fosfodiesteraz (PDE-3, PDE-4 i PDE-5) 

Działanie przeciwzapalne (< 10 mg/l) – zwiększanie (przywracanie) aktywności deacetylazy histonowej (HDAC) – astma, w POChP, mukowiscydoza



Działanie bronchodilatacyjne (10-20 mg/l)

9

2015-03-12

Inhibitory fosfodiesterazy Rolipram, roflumilast, cilomilast – selektywne inhibitory PDE-4 

 cAMP w drogach oddechowych – rozkurcz mięśniówki gładkiej – poprawa przepływu powietrza (astma, POChP)



Działanie przeciwzapalne



Przyspieszenie odbudowy nabłonka



Hamowanie przerostu mięśniówki gładkiej



Hamowanie proliferacji fibloblastów (włóknienia i powstawania blizn w drogach oddechowych)



Zmniejszenie neutrofilii i eozynofilii w płucach

?

Inhibitory fosfodiesterazy Teofilina

Roflumilast

Cilomilast

Mechanizm działania

Nieselektywny ihibitor fosfodiesteraz ↑ aktywności deacetylazy histonowe blokowanie receptorów adenozynowychj

Wskazania

Astma, POChP, stany spastyczne POChP oskrzeli

POChP

Działanie

Przeciwzapalne – niskie dawki Bronchodilatacyjne – wysokie dawki

Bronchodilatacyjne, przeciwzapalne

Bronchodilatacyjne, przeciwzapalne

Droga i Doustnie 3-6 x dziennie (tabl. o częstotliwość dział. przedłuż. 1-2 x dziennie); podania dożylnie

Doustnie, 1 x dziennie

Doustnie; 2 x dziennie (z posiłkiem)

Wydalanie

Nerki, przewód pokarmowy (20%)

Nerki

Nerki

Selektywny inhibitor PDE-4

Bóle brzucha, nudności, wymioty, biegunka, bóle głowy, Nudności, biegunka, Działania bezsenność, niedociśnienie, bóle głowy, ↓masy niepożądane skurcze dodatkowe, ciała, bezsenność częstoskurcz, pobudzenie, drżenie kończyn

Selektywny inhibitor PDE-4

Nudności, biegunka, bóle brzucha, bóle głowy

10

2015-03-12

Leki rozszerzające oskrzela ATP

Rozkurcz oskrzeli AC

 2-mimetyki

+

cAMP

+

PDE

Teofilina Inhibitory PDE-4

-

Napięcie oskrzeli AMP +

Acetylocholina

-

-

Antagoniści receptorów muskarynowych

Adenozyna

+

Teofilina

Skurcz oskrzeli

Wstrząs anafilaktyczny Lek pierwszego rzutu – adrenalina 

Domięśniowo (dawkę można powtarzać co 5-15 minut) Roztwór 0,1% = 1 mg/ml = 1:1000 Wiek

Adrenalina [mg]

(w ampułce) [ml]

Dorośli i dzieci >12 lat

0,5

0,5

Dzieci 6-12 lat

0,3

0,3

Dzieci 6 miesięcy – 6 lat

0,15

0,15

11

2015-03-12

Wstrząs anafilaktyczny Lek pierwszego rzutu – adrenalina 

Dożylnie 

Tylko w wyjątkowych sytuacjach – ciężki obrzęk górnych dróg oddechowych, skurcz oskrzeli, spadek ciśnienia tętniczego, brak reakcji na kilkakrotne podanie domięśniowe



Tylko przez osoby mające doświadczenie kliniczne w stosowaniu leków wazopresyjnych (np. anestezjolog, lekarz ratunkowy, lekarz intensywnej terapii)



0,1-0,3 mg w 10 ml 0,9% roztworu NaCl (roztwór 0,1 mg/ml = 1:10 000) a następnie powtarzane wstrzyknięcia po 50 g, lub we wlewie 1-10 g/min

Wstrząs anafilaktyczny Pozostałe leki 



Leki przeciwhistaminowe – dożylnie, po zastosowaniu leczenia podstawowego 

Klemastyna – 2 mg w 10 ml 0,9% roztworu NaCl lub



Antazolina – 200 mg w 10 ml 0,9% roztworu NaCl

Glikokortykosterydy – dożylnie, po zastosowaniu leczenia podstawowego 

Hydrokortyzon – 200-400 mg a następnie 100 mg co 6 h



Metylprednizolon – 1-2 mg/kg co 6 h

12

2015-03-12

Wstrząs anafilaktyczny Pozostałe leki 

Płyny dożylnie – 1-2 l 0,9% roztworu NaCl



Beta2-mimetyki – w razie skurczu oskrzeli nieustępującego po podaniu adrenaliny – krótko działające w nebulizacji lub inhalacji



Glukagon – u chorych przyjmujących beta-blokery, nieodpowiadających na adrenalinę – dożylnie 1-5 mg w ciągu 5 min a następnie wlew 5-15 g/min

13